Transcript A 2-es típusú diabetes mellitus kezelési stratégiája az új orális

A 2-es típusú diabetes mellitus kezelési stratégiája az új
orális antidiabetikus gyógyszerek megjelenésének
tükrében
dr. Bandur Szilvia, dr. Szépkúti Sándor
Pest Megyei Flór Ferenc Kórház, Diabetológiai Ambulancia,
Kistarcsa
Oralis antidiabetikumok fő csoportjai

Szénhidrát-felszívódást késleltetők/gátlók:


Inzulinrezisztenciát csökkentő szerek



Metformin
Thiazolidindionok (TZD)
Inzulinszekréciót fokozók:



Alfa-glukozidáz-hidroxiláz enzim gátlók
Szulfanilureák
Meglitinidek
Inkretin hatáson alapuló terápia:


DPP-4 gátlók
GLP-1 agonisták
A 2-es típusú diabétesz antidiabetikus kezelésének algoritmusa. ADA-EASD, 2009
I. Lépés
II. Lépés
III. Lépés
Életmód-terápia + metformin
1.szint
+
bázisinzulin
Életmód-terápia + metformin
+
A diagnózis
időpontjában:
szulfonilurea
Életmód-terápia
Életmód + metformin
Életmód + metformin
+
+
+
Pioglitazon
Pioglitazon
+
2.szint
metformin
Életmód + metformin
szulfonilurea
Életmód + metformin
Életmód + metformin
+
+
GLP-I agonista
bázisinzulin
+
Intenzív inzulinkezelés
A 2-es típusú diabétesz pathofiziológiája
számos szervet, szervrendszert érint
Perifériás szövetek
Csökkent
Fokozott
glükózfelvétel
lipolízis
Hasnyámirigy bétasejtek
Csökkent
inzulinszekréció
Máj
Fokozott
glükózleadás
Hasnyálmirigy
Alfa-sejtek
Fokozott
glucagonszekréció
Inzulinrezisztencia
Szigetsejt diszfunkció
Szigetsejt diszfunkció és inzulinrezisztencia kombinációja
Hiperglikémia
A 2-es típusú diabétesz
kialakulása
T2DM gyógyszeres kezelése – stratégia (MDT 2009)

Első választandó kezelésként az akut anyagcserekisiklással nem járó esetekben
intenzív életmódkezelés és ellenjavallat vagy intolerancia hiányában, tápláltsági
állapottól függetlenül metformin alkalmazása javasolt („A”)

Metformin-ellenjavallat, vagy -intolerancia esetén tiazolidindion típusú szer, vagy
szulfanilurea csoportú készítmény lehet a megfelelő első választás.

Ha életmódkezelés és metformin-monoterápia 3 hónap elteltével sem biztosítja a
terápiás célt (HbA1c 7,0%), kombinált antidiabeticus kezelés bevezetése
szükséges.

Metformin mellé kombinációként kellően validált eljárások tekintetében bázis
inzulin tapasztalatok szerint a leghatékonyabb, vagy hagyományos
inzulinszekretagog hatású szer szulfanilurea választása esetén a
legköltséghatékonyabb adása jöhet szóba. Kevésbé validált kezelési eljárásként
tiazolidindion vagy inkretinmimetikus hatású szer kiegészítő adása is választható.
Alternatívaként inkretinhatás-fokozó, DPP-4 gátló csoportú szer választása is
szóbajön.
A Magyar Diabétesz Társaság Szakmai Irányelve 2009.
METFORMIN - BÁZISTERÁPIA





A máj inzulinérzékenységét fokozza
A glukoneogenezist és glukogenolízist
csökkenti
Mérsékli a hepatikus glukózkiáramlást
Fokozza a perifériás szövetek (haráncsíkolt
izom és zsírszövet) glukózfelvételét
Gátolja a bélben a szénhidrátok felszívódását
A 2-es típusú diabétesz antidiabetikus kezelésének algoritmusa. ADA-EASD, 2009
I. Lépés
II. Lépés
III. Lépés
Életmód-terápia + metformin
1.szint
+
bázisinzulin
Életmód-terápia + metformin
+
A diagnózis
időpontjában:
szulfonilurea
Életmód-terápia
Életmód + metformin
Életmód + metformin
+
+
+
Pioglitazon
Pioglitazon
+
2.szint
metformin
Életmód + metformin
szulfonilurea
Életmód + metformin
Életmód + metformin
+
+
GLP-I agonista
bázisinzulin
+
Intenzív inzulinkezelés
A metformin és SU-k befolyása a hypoglykaemiára, a testsúlyra, a
szívelégtelenség és a cardiovascularis szövődmények
kialakulására
Hypoglykaemia Testsúly
Szívelégtelenség CV szövődmény
metformin Nem okoz
Nem növeli Nem okoz
csökkenti
SU-k
Növeli
Igen/nem
Növeli
Nem okoz
A 2-es típusú diabétesz antidiabetikus kezelésének algoritmusa. ADA-EASD, 2009
I. Lépés
II. Lépés
III. Lépés
Életmód-terápia + metformin
1.szint
+
bázisinzulin
Életmód-terápia + metformin
+
A diagnózis
időpontjában:
szulfonilurea
Életmód-terápia
Életmód + metformin
Életmód + metformin
+
+
+
Pioglitazon
Pioglitazon
+
2.szint
metformin
Életmód + metformin
szulfonilurea
Életmód + metformin
Életmód + metformin
+
+
GLP-I agonista
bázisinzulin
+
Intenzív inzulinkezelés
Tiazolidindionok – PPAR gamma
agonisták
Glitazonok
Inzulinrezisztencia
csökkentés
Béta-sejt
protekció
Tartós
glikémiás
kontroll
Tartós glikémiás kontroll:
HbA1c alakulása (ADOPT)
8,0
roziglitazon vs. Metformin
-0,13 (-0,22  -0,05), P=0,002
roziglitazon vs. Glibenclamid
-0,42 (-0,50  -0,33), P<0,001
7,5
Glibenclamid
Metformin
%
roziglitazon
7,0
6,5
6,0
0
0
1
2
Idő (évek)
3
4
5
A HbA1c és az éhomi vércukorszint változása
a 2 éves metformin + pioglitazon vs
metformin + gliclazid vizsgálatban (ITT populáció)
hetek
A HbA1c átlagos változása a
kiindulási értékhez képest (%)
10
20
30
40
50
60
70
80
90 100 110
-0,2
-0,4
-0,6
metformin + gliclazid
-0,8
-1,0
-1,2
metformin + pioglitazon
-1,4
-1,6
A HbA1C csökkenése a 104. héten:
-0,89% (met + pio)
-0,77% (met + glic)
[p=0,2]
Átlagos pioglitazon dózis 39 mg/die
Az éhomi vércukorszint átlagos változása
a kiindulási értékhez képest (mmol/l)
0
0
hetek
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 110
0
-0,5
metformin + gliclazid
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
metformin + pioglitazon
-3,0
Az éhomi vércukorszint csökkenése a 104. héten:
-1,8 mmol/l (met + pio)
-1,1 mmol/l (met + glic) [p<0,001]
A 2-es típusú diabétesz antidiabetikus kezelésének algoritmusa. ADA-EASD, 2009
I. Lépés
II. Lépés
III. Lépés
Életmód-terápia + metformin
1.szint
+
bázisinzulin
Életmód-terápia + metformin
+
A diagnózis
időpontjában:
szulfonilurea
Életmód-terápia
Életmód + metformin
Életmód + metformin
+
+
+
Pioglitazon
Pioglitazon
+
2.szint
metformin
Életmód + metformin
szulfonilurea
Életmód + metformin
Életmód + metformin
+
+
GLP-I agonista
bázisinzulin
+
Intenzív inzulinkezelés
A gliptinek a DPP-4 gátlásával erősítik az inkretinhatást, ezáltal javítja az
fiziológiás vércukorszint-szabályozást diabéteszben
Grafikus ábrázolás
Metforminnal nem kontrollált 2-es típusú cukorbetegek esetén a
sitagliptin® alkalmazásakor súlycsökkenés és kevesebb hipoglikémia
volt, mint a szulfonilurea alkalmazásakor
•Egy randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportú vizsgálat, melyben a metforminhoz kiegészítő terápiaként adott napi 1×100 mg
sitagliptin vagy napi 5-20 mg (vércukor szint alapján titrálva) glipizid hatását vetették össze 1172 2-es típusú diabetesben szenvedő
beteg körében, akik napi ≥1500 mg metforminnal nem voltak megfelelően kontrollálhatók. Az elsődleges elemzés a kiindulástól az
52. hét végéig mért HbA1c-változás noninferioritására irányult a protokoll szerinti populációban (azok a betegek, akik befejezték az
52 hetes terápiát).
A DPP-4 gátló terápia: fő jellemzők és előnyök

A DPP-4 gátló adjuváns terápia klinikai vizsgálatokban
jelentősen javította a vércukorkontrollt





Hatékonyan csökkenti a HbA1c-t értéket, az éhomi (FPG) és étkezés
utáni (PPG) vércukor értékeket új hatásmechanizmusa révén
Általánosságban nem befolyásolja a testsúlyt
24 órás DPP-4 gátlást biztosít
Kicsi a hipoglikémia kockázata
Általánosan jól tolerálható terápia
A négy legfontosabb OAD készítmény (metformin, SU-k, glitazonok és
DPP-4 gátlók) befolyása a hypoglykaemiára, a testsúlyra, a
szívelégtelenség és a cardiovascularis szövődmények kialakulására
Hypoglykaemia Testsúly
Szívelégtelenség CV szövődmény
Metformin
Nem okoz
Nem növeli Nem okoz
Csökkenti
SU-k
Növeli
Növeli
Nem okoz
Igen/nem
Glitazonok
Nem okoz
Növeli
Okoz
Csökkenti (??)
DPP-4 gátlók Nem okoz
Nem növeli Nem okoz
Nincs tapasztalat
Miért fontos tényező az inzulin-rezisztencia?
Obezitás
(centrális)*
Genetikai tényezők
Környezeti hatások
Inzulin-rezisztencia
Hiperinzulinémia
Glukózintolerancia*
Megnövekedett
triglicerid-szint*
Hipertenzió*
Csökkent HDLkoleszterin*
Endoteliális
diszfunkció
Kardiovaszkuláris
megbetegedés
Kis méretű,
denz LDL
Prokoaguláns
állapot
A 2-es típusú cukorbetegség kezelésének fontos
szempontjai (ADA/EASD 2009)

A 2-es típusú diabetes magas cardiovascularis kockázatú állapot,
ezért a cardiovascularis kockázatot csökkentő komplex kezelésre
van szükség (vérnyomáscsökkentés, lipidcsökkentés, thrombocyta
aggregatio gátlás)

Elsődleges cél: megfelelő glykaemiás kontroll elérése és
fenntartása hosszú távon (-sejt védelem)

A hypoglykaemia elkerülése

Az egyes kezelési módok CV rizikótényezőkre és/vagy a
cardiovascularis kockázatra kifejtett speciális hatását is fontos
figyelembe venni
KONKLÚZIÓK
A 2TDM kezelésében szemléletváltozás szükséges:
holisztikus megközelítés
maximális rizikócsökkentés.
A glitazonok közötti különbség a szakmai
ajánlásokban (ADA / EASD 2009; MDT2009) is
megjelent.
A Competact (pioglitazon + metformin) alkalmazási
előírásának részlete (EU/magyar)
Az Avandamet (roziglitazon + metformin)
alkalmazási előírásának részlete (EU/magyar)
„…óh, mondd, te mit
választanál..?”
Melyik szert válasszuk?
Individuális kezelés!
„... the choice of glycemic goals and the medications used to achieve
them must be individualized for each patient, balancing the potential
for lowering A1C and anticipated long-term benefit with specific safety
issues, as well as other characteristics of regimens, including side
effects, tolerability, ease of use, long-term adherence, expense, and
the nonglycemic effects of the medications”
„... a terápiás célértékek és az ezek eléréséhez használt gyógyszerek
kiválasztása egyénre szabottan kell hogy történjen minden beteg
esetében, a HbA1c csökkentő képességet és a remélt hosszú távú
előnyt összevetve a speciális biztonságossági szempontokkal és a
terápia más jellemzőivel, úgy mint a mellékhatásokkal, a
tolerabilitással, az alkalmazás egyszerűségével, a hosszú távú
terápiás
hűséggel,
a
költségekkel
és
a
gyógyszerek
vércukorcsökkentésen túl kifejtett hatásaival”
DiabéteszCare 32:193–203
Köszönöm a
megtisztelő figyelmet!
A 2-es típusú cukorbetegség
pathomechanizmuson alapuló terápiája