Transcript Antidiabetikus cukorszármazékok

Antidiabetikus cukorszármazékok
Bokor Éva
Debreceni Egyetem, Szerves Kémiai Tanszék
Kémiai Glikobiológiai Kutatócsoport
Ezerarcú szénhidrátok
Magyar Tudományos Akadémia
Budapest, 2014. november 5.
Cukorbetegség: statisztikai adatok-2013
2011
2013
Előrejelzés 2035-re
Cukorbetegek száma a világon (20-79 év)
300 millió
382 millió
592 millió
Cukorbetegek száma Magyarországon
568 ezer
573 ezer
Anyagi terhek (USD/év)
378 milliárd
548 milliárd
627 milliárd
IDF DIABETES ATLAS, 6. Ed., 2013; www.idf.org/diabetesatlas; ISBN:2-930229-85-3.
Cukorbetegség: hiperglikémia és ami mögötte van
1. Abnormális inzulinkiválasztás
(hasnyálmirigy β-sejtek)
2. Fokozott glükagon kiválasztás
(hasnyálmirigy α-sejtjek)
3. Fokozott glükóztermelés
(máj)
4. Csökkent inkretin hatás
(vékonybél)
5. Fokozott lipolízis
(zsírszövetek)
6. Fokozott glükóztranszport
(vese)
7. Csökkent glükózfelvétel
(izom)
8. Neurotranszmitter aktivitás
zavar (agy)
A világon 5,1 millió,
Magyarországon 7514 haláleset
2013-ban.
Visszaszorul a glikogén szintézis és
a szövetek glükóz felvétele
Következmény:
megemelkedett vércukorszint
(hiperglikémia, > 7 mM glükóz)
a) I. Típusú diabetes mellitus (5 %)
Teljes inzulinhiány
Kezelés: külső inzulinbevitel
b) II. Típusú diabetes mellitus (95 %)
Elégtelen inzulintermelés és / vagy a
szövetek inzulin érzékenységének
csökkenése
Kezelés: diéta, testmozgás, orális
hipoglikémiás szerek
Szövődmények
• látószervi
• veseműködési
• idegrendszeri
• szív és érrendszeri komplikációk
R. A. DeFronzo, Diabetes, 2009, 58, 773-795.
IDF DIABETES ATLAS, 6. Ed., 2013.
Antidiabetikus szerek fő típusai
GLP-1 receptor agonisták
(GLP-1 receptor)
HASNYÁLMIRIGY
DPP-4 inhibitorok
Szulfonilkarbamidok
(szulfonilkarbamid receptor)
Glinidek
(K+-ATP csatorna)
PTP-1B
inhibitorok
INZULIN
Tiazolidindionok
(PPAR-g receptor)
Metformin
MÁJ
IZOM
ZSÍRSZÖVET
GP
inhibitorok
BÉL
VÉRCUKOR
VESE
α-Glükozidáz inhibitorok
Forrás: C. J. Bailey, Trends Pharm. Sci., 2011, 32, 63-71.
SGLT2 inhibitorok
Gyakori mellékhatások: hipoglikémia, testsúlynövekedés, emésztési zavarok.
A betegek 30-40 %-nál hatástalanok.
A. S. Wagman, J. M. Nuss, Curr. Pharma. Design, 2001, 7, 417-450.
α-Glükozidáz enzimek gátlása: biokémiai háttér
A táplálékkal bevitt szénhidrátok (pl. keményítő, szacharóz) glükózzá történő
lebontásának visszaszorítása a szénhidrátok hidrolízisét katalizáló enzimek
gátlásával. Hatás helye: vékonybél.
Enzimek:
α-amiláz: keményítő, maltodextrinek lebontása kisebb oligoszacharidokká
α-glükozidáz: kisebb oligoszacharidok lebontása monoszacharidokká (glükóz).
Forrás: V. H. Lillelund, H. H. Jensen, X. Liang,
M. Bols, Chem. Rev., 2002, 102, 515-553.
α-Glükozidáz inhibitorok
Patkány
vékonybél
α-glükozidáz
(IC50 [μM])
Szacharáz
Maltáz
0.56
0.35
Miglitol (Glyset®)
Szacharáz
Maltáz
0.11
1.3
Australine
Szacharáz
Maltáz
Voglibóz
(Basen®)
Akarbóz (Glucobay®)
0.07
0.11
1-Dezoxi-nojirimycin
0.21
0.13
Castanospermine
4.6
24
L-DMDP
0.00055
-
0.1
1.4
Salacinol
2.2
2.4
L. Somsák et al., In Topics in the Prevention, Treatment and Complications of Type 2
Diabetes; Zimering, M. B. Ed.; InTech Open Access Publisher: Rijeka, 2011; pp. 103-126.
SGLT2 gátlása: fiziológiai és biokémiai háttér
Hatás helye: vese
(~180g szűrt glükóz/nap)
Glükóz
felesleg
(SGLT:
sodium
Glükóz
felesleg
dependent
glucose
cotransporter)
Glomerulus
Glomerulus
A véráramba történő
glükóz visszaszívás
Proximális
tubulus
Proximális
tubulus
csökkentése a glükózt
Glükóz
transzport
szállító transzporterek
SGLT2 (SGLT1)
Glükóz
SGLT2
gátlás
(Véráram)
Vizeletürítés
gátlása révén.
Forrás: http://www.uendocrine.com
Nátrium-függő glükóz kotranszporterek
(Véráram)
Glükózürítés a
vizelettel
SGLT1
SGLT2
vékonybél, vese, szív
vese
S3 szegmens
S1 szegmens
nagy (Km = 4 mM)
kicsi (Km = 2 mM)
Glükóztranszport kapacitás
kicsi
nagy
Hozzájárulás a glükóztranszport
10 %
90 %
Előfordulás
Lokalizáció a vesében (proximális tubulus)
Glükóz-affinitás
C. J. Bailey,Trends Pharm. Sci., 2011, 32, 63-71.
Korai SGLT2 inhibitorok
Metabolitikus stabilitás növelése
 N-glikopiranozil és
 C-glikopiranozil vegyületek
Phlorizin
(természetes vegyület)
T-1095A
(R = H; aktív forma)
Szerkezet-hatás összefüggések vizsgálata
1) Cukorvázon végzett módosítások
 hidroxil-csoportok helyettesítése,
konfigurációjának változtatása
 gyűrűs oxigén helyettesítése
→ tiocukrok
 anomer centrumon történő
(spiro)ciklizáció
2) Aglikon szerkezeti elemeinek vizsgálata
Sergliflozin-A
(R = H; aktív forma)
Remogliflozin
(R = H; aktív forma)
W. N. Washburn, In New Therapeutic Strategies
for Type 2 Diabetes: Small Molecule Approaches,
Jones, R. M., Ed. Royal Society of Chemistry:
2012; pp 29-87.
Engedélyezett és klinikai III. fázisban vizsgált
Empagliflozin előállítása tonnás tételben
SGLT2 inhibitorok
EC50 [nM] (SGLT1/SGLT2 szelektivitás)
Wang X-J. et al., Org. Lett., 2014, 16, 4090-4093.
Dapagliflozin (2013; Forxiga®)
Tofogliflozin (2014; Apleway®)
2.9
1.1
(2900)
Összesített
(1200) hozam: 50 % (4 + 3 lépésre)
(a köztitermékek izolálása nélkül)
Canagliflozin (2013; Invokana®)
Sotagliflozin/LX4211
2.2
(410)
Ipragliflozin (2014; Suglat®)
1.8
(20)
Luseogliflozin
7.4
(254)
2.3
(1770)
Ertugliflozin
Empagliflozin (2014; Jardiance®)
3.1
(2700)
0.9
(2200)
W. N. Washburn, In New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes: Small Molecule
Approaches, Jones, R. M., 6. Ed. RSC: 2012; pp 29-87; Y. Fujita, N. Inagaki, J. Diabetes
Investig. 2014, 5, 265-75.; R. M. Poole, J. E. Prossler, Drugs, 2014, 74, 939-944.
PTP-1B enzim gátlása: biokémiai háttér
Inzulin
+
P
+
IR
DP
IRS
+
P
‒
P
‒
PI3K
DP
PTP-1B
P: foszforilezés; DP: defoszforilezés
+ aktiválás; ‒ dezaktiválás
+
PKb
P
‒
P
GSK3
+
G-1-P
GSa
Glikogén
IR: inzulin receptor
IRS: inzulin receptor szubsztrát
PI3K: foszfatidil-inozitol 3-kináz
PKb: protein kináz b
GSK3: glikogén szintáz kináz-3
GSa: glikogén szintáz a (nem foszforilált, aktív)
PTP-1B: protein tirozin foszfatáz-1B
N. Morral, Trends Endocrin. Metab., 2003, 14, 169-175.
R. He et al., In New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes: Small Molecule Approaches,
Jones, R. M., Ed. Royal Society of Chemistry: 2012; pp 29-87.
Ertiprotafib
IC50 = 2.4 nM
IC50 = 1.6-29 mM
Trodusquemine
IC50= 1.3 μM
Szénhidrát alapú PTP-1B inhibitorok (IC50 [μM])
4.8
5.1
0.77
0.19
(Cosmospora sp. SF-560)
4.8
0.62
(Paeonia lactiflora)
J-P. Praly et al., Tetrahedron Lett., 2005, 46, 7081-7085.
R. He et al., In New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes: Small Molecule
Approaches, Jones, R. M., Ed. Royal Society of Chemistry: 2012; pp 29-87.
Terápiás célpontok a máj glükóztermelésének
csökkentésére
GLÜKÓZ
GLIKOGÉN
UDP-GLÜKÓZ
GLIKOLÍZIS
GLIKOGENOLÍZIS
GLÜKÓZ-1-FOSZFÁT
C-3 PREKURZOROK
GLÜKÓZ-6-FOSZFÁT
GLÜKONEOGENEZIS
Célpont
Funkció
Glukagon
Növeli a máj glükóztermelését
GCK
Katalizálja a glikolízis első lépését
6PF-2-K/F-2,6-P2-áz
Szabályozza a glikolízis és a glükoneogenezis
sebességét F-2,6-P2 termelése révén
G-6-P-áz
Katalizálja a glükoneogenezis utolsó lépését
F-1,6-P2-áz
Szabályozza a glükoneogenezis
sebességét
L. Johnson et al., J. Mol.
GSK3
Gátolja a glikogén szintáztBiol., 1990, 211, 645-661.
Glikogén foszforiláz
Katalizálja a glikogén lebontását
G-1-P monomerekre
Forrás:
Forrás: N. Morral, Trends Endocrin. Metab., 2003, 14, 169-175.
A glikogén foszforiláz szerkezete és kötőhelyei
Nyúl vázizom GP (RMGP)
Katalitikus
centrum
A glükóz,
mint
glükóz
fiziológiás
glükózanalógokinhibitor
Allosztérikus kötőhely
AMP, glükóz-6-foszfát
acil-karbamidok
dihidropirin-disavak, ftálsavak
pentaciklusos triterpenoidok
Inhibitor kötőhely
flavopiridol, indirubin származékok
Glikogén kötőhely
maltopenta- és -heptaóz
ciklodextrinek
Ki [μM]
Új allosztérikus kötőhely
α 1700
indol-karboxamidok
Benzimidazol kötőhely
β 7400
2-β-D-glükopiranozil-benzimidazol
Forrás: S. R. Sprang et.al.,
N.
G. Oikonomakos,
Curr.
Biochemistry,
1982, L.
21,Somsák,
5364-5371.
Opin. Invest. Drugs, 2008, 9, 379-395.
Glükózanalóg GP inhibitorok vezérszerkezetei
Ki [μM] (RMGPb)
X = O 3.1
X = S 5.1
10
R = 2-Naftil
0.35
L. Somsák, CR Chimie, 2011, 14, 211-223.
X = S 76
X = NH 8.6
NH‒His377(CO) H-kötés
0.63
R = 2-Naftil
v.d.W. kölcsönhatások
0.16
K. A. Watson et al., Acta Cryst., 1995, D51, 458-472.
N. G. Oikonomakos et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 261-268.
N. G. Oikonomakos et al., Eur. J. Biochem., 2002, 269, 1684-1696.
V. Nagy et al. Bioorg. Med.
2009,
5696-5707.
E. D.Chem.,
Chrysina
et al.,17,
Prot.
Sci., 2005, 14, 873-888.
M. Benltifa et al. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 7368-7380.
N-Acil-glükopiranozil-aminok NHCO egységének
heterociklusos bioizoszter helyettesítései
Ref.
R=
10
13
Linker
16
36
2.4
0.41
0.031
Györgydeák et al., Bioorg. Med. Chem.
2004, 12, 4861-4870.
E. D. Chrysina et al., Tetrahedron:
Asymm. 2009, 20, 733-740.
É. Bokor et al., Bioorg. Med. Chem.
2010, 18, 1171-1180.
M. Tóth et al., Bioorg. Med. Chem.,
2009, 17, 4773–4785.
É. Bokor et al., ACS Med. Chem. Lett.,
2013, 4, 612.
L. Somsák, É. Bokor et. al., Glycogen
phosphorylase inhibitors.
PCT/HU 2012/000116
nemzetközi szabadalmi bejelentés.
N-Glükopiranozil-azolkarboxamidok RMGPb
gátló hatása – gyógyszerszerű molekulák
Szabályok megsértése
Ki [μM]
Lipinski
Jorgensen
104
0
1
33
0
0
30
0
0
1
0
1
M. Polyák et al., Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 5738-5747.
J. Begum et al., Med. Chem. Commun., 2014, doi: 10.1039/c4md00335g.
TH
Ki = 5.1 μM
Hatás:
1) Sztreptozotocin-indukált
diabéteszes patkányok
Szérum glükóz (mmol/l)
Máj glikogén (mg/máj)
Glükopiranozilidén-spiro-tiohidantoin (TH)
hatásának vizsgálata diabéteszes patkányokban
kontroll
Szérum glükóz
diabétesz TH-val kezelt
diabétesz
Máj glikogén
2) Elhízott Zucker diabéteszes patkányok
Jelentősen csökkent az aktív glikogén foszforiláz enzim (GPa) szintje
és egyidejűleg gyorsult a glikogén szintáz (GS) aktiválódása.
T. Docsa et al., Mol. Med. Rep., 2011, 4, 477-481.
Glükózanalóg inhibitorok metabolikus
hatásának vizsgálata
A
TH Ki = 5.1 μM
KB228 Ki = 0.93 μM
C
NV50 Ki = 3.3 μM
B
NV76 Ki = 0.35 μM
A GP-inhibitorok májsejtekben (A) növelik a glikogén szintet; májsejtekben (B)
és patkányokban (C) UCP2 (uncoupling protein-2) expresszió növekedést
váltanak ki; patkányokban mTORC2 komplexet (mammalian target of rapamycin
complex) indukálnak.
L. Nagy et al. PLoS ONE, 2013, 8, e69420.
Összefoglalás
 A forgalomban lévő antidiabetikus szerek nyolc fő típusa közül kettő
szénhidrát alapú:
 α-Glükozidáz gátlók (3 engedélyezett gyógyszerhatóanyag)
 SGLT2 inhibitorok (5 engedélyezett gyógyszerhatóanyag)
 További ígéretes, cukorszármazékokat is vizsgáló kutatási területek:
 PTP-1B enzimgátlás
 GP enzimgátlás
Köszönöm szépen a figyelmet.