Transcript a szelektivitás szerepe és kémiai vonatkozásai a gyógyszerhatásban

A SZELEKTIVITÁS SZEREPE ÉS KÉMIAI
VONATKOZÁSAI A GYÓGYSZERHATÁSBAN
Miért jó a szelektív gyógyszer?
Takácsné dr. Novák Krisztina egyetemi tanár
Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet
Gyógyszerész továbbképzés 2011. október 15.
A gyógyszerész szerepe
A gyógyszerész legyen a gyógyszer szakértője.
A gyógyszerész legyen a gyógyszeres terápia szakértője.
 biomedicinális ismeretek felértékelődése
 képzés válasza az orvos-biológiai tárgyak
oktatásának erősítése
 kémiai alapok fontossága
 szelektív gyógyszerhatás (farmakológiai fogalom)
 kémiai megközelítése, annak egzakt értelmezését, megértését
teszi lehetővé
(gyógyszerészi kémia tárgyköre)
 a tantárgyi elkülönítés csak a graduális képzésben indokolt
 a posztgraduális képzésben komplex gyógyszerészeti
ismeretekre (alkalmazható tudásra) van igény
Gyógyszerek hatása
 szerkezet függő
célmolekulához való kötődésen keresztül befolyásol
(serkent vagy gátol) valamilyen működést
célmolekulák: receptorok
enzimek
transzportfehérjék
nukleinsavak
a kötődés nagyfokú szelektivitása jellemző
 szerkezettől független
nincs specifikus kötődés bio-makromolekulán
kémiai vagy fizikai kölcsönhatás jön létre
(pl. antacidok, antikoagulánsok,...)
A kötődés lépései:
1. megközelítés (elektrosztatikus vonzás, ionizáltsági állapot)
2. irányba állás (konformációváltozás, flexibilitás)
3. deszolvatáció
4. kölcsönhatások létrejötte
-d
+
-d
+
+d
-
-d
+d
+
-
-d
+
+d
-
A kötődés következménye:
 a célmolekula konformációváltozása
 és az ezáltal kiváltott biológiai válasz
receptoron: • ioncsatorna nyitás/zárás
• jeltovábbítás
enzimen:
aktivitás gátlása
transzporter-fehérjén: működés gátlása
nukleinsavon: működés gátlása
A kötődés feltételei:
 termodinamikai
 kinetikai
 szerkezeti
 szerkezeti feltételek:
• szterikus komplementaritás
• méret (a ligandumnak el kell férnie a kötőhelyen)
• konformáció/flexibilitás (ki kell töltse az aktív helyet)
• kiralitás
• elektronos komplementaritás
• ionizáció, töltéseloszlás
• poláris/apoláris csoportok (elektronsűrűség)
A kötődésben résztvevő kölcsönhatások:
Típus
Ionos
H-híd
R-COO -
R1
- +
NR4
R O
+
NH3-R
R2
C
O R3
O H
R1 O
d+ d-
Ion-dipól
Dipól-dipól
Kötődési energia
(kcal/mol
Példa
R3N:
+
2
H :NH2 R
NR4
R1 d+ dR3N: C O
10
1-7
1-7
1-7
d+ d-
R2
Hidrofób
Van derWaals
H
R3
R
Hidrofób
„stacking”
C
C
1
R
H
R2
R6
R4
0,5-1
R5
R'
1
Receptorok fajtái:
metabotróp
= ligandum
G-fehérje
effektor
Effektor:
enzim (adenilát cikláz,
ciklikus foszfodiészteráz,
foszfolipáz-C) vagy
ioncsatorna
ionotróp
Mn+, X
-
Mn+, X
-
kationok
vagy anionok
kiáramlása /
beáramlása
enzim funkcióval bíró
OO P OH
O
OH
GTP
cGMP
intracelluláris
OO P OH
fehérjelánc
O
OH
fehérjelánc
fehérjelánc
fehérjelánc
protein
tirozil
foszfatázok
guanilát
ciklázok
protein
tirozin /
szerin-treonin
kinázok
DNS
sejtmag
Acetilkolin kötődése a kolinerg receptorokhoz
H3 C + CH
3
N
H3 C
O
CH3
O
Nikotinos receptor
Muszkarinos receptor
NH2
a-d d b a-e
20 Å
1
2
3
4
5
6
7
COOH
Nikotinos receptor
Muszkarinos receptor
CH3
+
N
CH3
agonista
N
O
CH2
H3C N
CH3
CH3
Br
OH
nikotin
muszkarin
CH3
H3C
CH3
N
+ CH3
Az Ach
aktív
konformációja
H
H
H
H
H3C
N
CH3
+
H
HH
O
O
O
H
transz
O
CH3
gauche
CH3
-
Kompetitív antagonisták:
ugyanazon kötőhelyet foglalják el a receptoron, mint
az agonisták, de nem okoznak konformációváltozást
• affinitásuk van a receptorhoz
• intrinsic aktivitásuk nincs
oka: az agonisták kötődési pontjain kívül egy, ún.
„addicionális” kötőhelyen is kapcsolódnak
(ez leggyakrabban aromás-aromás kölcsönhatás) →
nem okoznak a receptoron konformációváltozást
CH3
H3C
H 3C
CH3
N
+
H
N
+
H
H
O
H
O
O
H
CH3
HO
O
Specifitás vs szelektivitás
Specifikus gyógyszer: ha egyetlen receptorfajtán fejti ki
hatását
Szelektív gyógyszer: ha két (vagy több) receptorhoz is
kötődik, de eltérő affinitással
de: szelektív gyógyszer nem jelent feltétlenül
szelektív hatást, mert egy receptor több élettani
hatásért is felelős lehet
A szelektív gyógyszer előnye:
 a molekulák nem vagy kisebb hányadban kötődnek
más receptorokhoz
• célzottabb és intenzívebb hatás
• általában kisebb dózis
• kevesebb mellékhatás
A szelektív gyógyszer hátránya:
 kifejlesztése sokkal nehezebb feladat
• nagyobb innovációt igényel
• drágább
Példa (1)
Szelektív β2-receptor agonisták
(brochodilátorok)
noradrenalin
izoprenalin
OH
HO
OH
NH2
HO
HO
NH
CH3
CH3
HO
nem szelektív
részleges
szelektívitás
(α, β)
(β >α)
terbutalin
OH
HO
NH
CH3
CH3
β2-szelektívitás
CH3
OH
szerv
receptorok
agonista
hatás
szív
β1
kontraktilitás nő
frekvencia nő
tüdő
β2
vazodilatáció
(bronchustágítás)
Példák a β2-agonistákra
OH
HO
OH
OH
NH
CH3
Cl
NH
CH3
CH3
CH3
CH2OH
NH
(CH2)6-O-(CH2)4
CH3
CH3
H2N
HO
Cl
szalbutamol
BUVENTOL, ECOSAL, VENTOLIN ...
CH2OH
klenbuterol
szalmeterol
SPIROPENT
SEREVENT
Kémiailag mi a közös?
• feniletil-amin szerkezet (e nélkül nem lenne adrenerg aktivitás)
• N-en térkitöltő oldallánc ( ez növeli a β receptorok iránti affinitást)
• aromás gyűrű szubsztituensei (β2 affinitást befolyásolja)
• általában nem katechol-amin szerkezet
• nagy szerkezeti variábilitás
• OH, NH2, Cl, NHCHO, CH2OH szubsztituensek
3 és 5; 3,4,5 helyzetben
Példa (2)
β-receptor antagonisták
antiaritmiás
antianginás
antihipertenzív
Ar- O- CH2- CH- CH2- NH- R
OH
Ar:
R: i-propil, i-butil
N
H
nem szelektív szerek: β1 és β2 receptorokon is hatnak
kardioszelektív szerek: β1 szelektív hatás
szerv
(receptorok)
agonista
hatás
antagonista
hatás
szív
(β1)
kontraktilitás nő
frekvencia nő
kontraktilitás
csökken
frekvencia csökken
tüdő
(β2)
vazodilatáció
(bronchustágítás)
vazokonstrikció !
(bronchusok görcse)
Nem szelektív szerek
Kardioszelektív szerek
oxprenolol
propranolol
pindolol
bopindolol
penbutolol …
atenolol
metoprolol
betaxolol
bizoprolol
eszmolol …
CH3
CH3
O
Pl.
OH
N
H
CH3
O
Pl.
OH
OH
N
H
CH3
NH2
CH3
O
N
H
CH3
CH3
O
OH
N
H
O
CH3
CH3
O
N
H
CH3
O
H2C
O
OH
N
H
OH
N
H
CH3
O
CH3
O
O
CH3
CH3
Példa (3)
A szelektivitás oka lehet szövetspecifitás is
azaz ugyanazon a receptoron hatnak
de előfordulási helytől függően
Kalcium-csatorna gátlók: (L-típusú Ca-csatornán hatnak)
• verapamil
• diltiazem
nincs érszelektivitás, közvetlen szívhatások
antiaritmiás, antihipertenzív felhasználás
• DHP (dipinek)
nifedipin
nizoldipin
nitrendipin
amlodipin
érszelektivitás
antianginás, antihipertenzív felhasználás
szelektív kötőhelyek a receptoron
NO2
COOCH3
H3COOC
H3C
N
H
CH3
Ca2+-csatorna receptor kötőhelyei
diltiazem kötőhely
DHP kötőhely
verapamil kötőhely
NH2
COOH
Példa (4)
A szelektivitás alapja lehet szelektív enzimgátlás
Nemszteroid gyulladáscsökkentők
hatás alapja: COX enzim gátlásával a prosztanoidok
szintézisének gátlása
COX enzim: 3 izoforma ismert: COX-1, COX-2, COX-3
COX-1: általános előfordulású (gyomor, vese, érfal, ...)
protektív szerepű (GI mucosa, vese homeostasis, ...)
COX-2: gyulladt szövet sejtjeiben fordul elő
gyulladásos faktorok indukálják termelődését
szerepét kimutatták gyulladás, tüdőrák, vastagbélrák,
Alzheimer kór kialakulásában is
Szerkezetük hasonló: 60% homológia
szelektivitás szempontjából különbségek
Szerkezeti különbség a COX-1 és COX-2 izo-enzimekben
PHE 503
ILE 434 és 523
HIS 513
LEU 503
VAL 434 és 523
ARG 513
Celekoxib kötődése a COX-2 enzimhez
Br
O
H2N S
O
Br
F
N
F
N
F
O
H2 N
S
O
Kurumbail et al.: Nature, 384, 644-648 (1996)
N
F
N
F
F
COX-1, COX-2 gátlók
COX-2 gátlók
O
O
O
O
O
S
O
O
O
N
O
Cl
N
O
O
O
H2 N
H
N
S
O
Br
O
O
F
O
N
O
H2 N
S
O
F
N
F
nem szelektív szerek
szelektív szerek
gátlás: COX-1 ≥ COX-2
pl.
szalicilátok
indometacin
diklofenák
profének
COX-2 > COX-1
5-50x
etodolák
meloxikám
nimesulid
specifikus szerek
csak COX-2 gátlás
pl.
celekoxib
valdekoxib
rofekoxib
kedvezőbb mellékhatás-profil (?)
Összefoglalás
a szelektív gyógyszerek általában előnyösebbek
kedvezőbb mellékhatás-profil (vannak kivételek)
a szelektív gyógyszerhatás hátterében specifikus kémiai
kölcsönhatások állnak, amelyek a molekuláris biológia,
biokémia, számítási kémia, stb. fejlődésével egyre jobban
megismerhetők
 ezáltal a szelektív szerek fejlesztése lehetővé válik