Transcript Bolesť a jej liečba

FARMAKOTERAPIA
BOLESTI
Typ bolesti
Akútna bolesť
spĺňa ochrannú funkciu pre
organizmus
je zväčša lokalizovaná,
časovo ohraničená
sprevádzaná vegetatívnou
symptomatológiou a
minimálnymi psychickými
zmenami
jasne definovaný začiatok a
koniec
dobre reaguje na analgetiká
Chronická bolesť
nemá ochrannú funkciu
trvá 3-6 mesiacov
často spojená so
závažnými psychickými
zmenami
nemá definovaný
začiatok
delí sa na nenádorovú
a nádorovú
Delenie
Nociceptívna
somatická
• povrchová
• hlboká
viscerálna (difúzna)
Neuropatická
centrálna
• deaferentačná
periférna
• neuropatie
Idiopatická
Psychogénna
1. Senzitívnodiskriminačný
rozmer
2. Motivačnoafektívny
rozmer
3. Bolestivé
správanie
Liečba bolesti
Analgetiká a koanalgetiká
Neopioidné analgetiká
• Analgetiká/antipyretiká
• Nesteroidové antiflogistiká (NSA)
Opioidné analgetiká
• Prirodzené (morfín, dihydrokodeín)
• Syntetické (fentanyl, buprenorfín)
Koanalgetiká
(Antidepresíva, Anxiolytiká, Myorelaxanciá, Antikonvulzíva,
Neuroleptiká, Glukokortikoidy, Anestetiká celkové a lokálne,
2-sympatomimetiká, H1-antihistaminiká)
Analgetický rebrík
(WHO)
Analgesic
ladder
Step down a step up prístupy
Akútna bolesť -tzv. "step down"
na zčiatku razantnejšia analgetická terapia,
následne postupne znižujeme dávku, slabšia
medikácia
Chronická bolesť – "step up"
– začíname slabšou medikáciou, napríklad
paracetamol, NSA, postupujeme k silnejším
dávkám a kombináciám
Analgetický účinok spočíva v prerušení vedenia bolestivých podnetov na niektorom úseku v priebehu dráhy bolesti, ktorá vedie z periférnych štruktúr (tkanivo
kože, svalov, kostí, vnútorných orgánov) do miechy, do talamu a do mozgovej kôry
MOLEKULÁRNE „CIELE“ FARMÁK
Kostrové svaly a kĺby
Na+-kanály AMPA
Ca2+-kanály NMDA
Receptory... → opioidné receptory
Receptory GABA
Receptory 2 (adrenoreceptory)
Substancia P
Neopioidné analgetiká
Analgetiká/antipyretiká
Anilínové deriváty (paracetamol)
Deriváty pyrazolónu (metamizol) ???
Nesteroidové antiflogistiká (NSA / NSAIDs) - nabudúce
Neselektívne inhibítory COX-1 aj COX-2
(ibuprofén, diklofenak, KAS)
Preferenčné inhibítory COX-2 (nimesulid, meloxikam)
Selektívne inhibítory COX-2
(celekoxib, rofekoxib (dereg.))
PROBLÉM
- závislosť na analgetikách
- „zmesi“ s analgetikami
- OTC
Paracetamol (acetaminofén)
Anilínový derivát, metabolit fenacetínu
ovplyvňuje produkciu prostaglandínov (inhibícia COX-3
v CNS ??) – presný MÚ nepoznáme
analgetický a antipyretický účinok
dobre sa absorbuje z GIT; biolog. polčas 1,5-3 hod.
malá časť sa viaže na plazmatické bielkoviny (10 %)
vylučuje sa močom vo forme glukuronidov a sulfátov
dobrá tolerancia, málo NÚ..........ALE:
Pri podávaní vyšších dávok ako 5-10 g/deň -hepatálne
poškodenie... → zlyhanie pečenie – smrť!!
vo svete sa používa vo veľkom počte prípravkov
Metamizol
Derivát pyrazolónu
Synonymá: noramidopyrín, dipyrón
MÚ - inhibícia niektorých foriem COX ??
analgetický a antipyretický + spazmolytický účinok
bezpečné analgetikum u väčšiny pacientov, ale:
závažný nežiaduci účinok - útlm kostnej drene vo forme
agranulocytózy (cca. 1/1 000 000)
dobre sa vstrebáva pri perorálnom aj rektálnom podaní
viac ako 50 % sa viaže na plazmatické bielkoviny
vylučovanie väčšej časti liečiva prebieha močom vo forme
metabolitov
Kyselina acetylsalicylová
Salicylát
účinkuje predovšetkým periférnou
inhibíciou enzýmu cyklooxygenázy
ovplyvňuje najmä zápalovú bolesť
slabá kyselina
vysoká väzbovosť na plazmatické bielkoviny
metabolizuje sa na farmakologicky aktívnu kyselinu
salicylovú
biologický polčas pri akútnom podaní je 3-6 h
vylučovanie závisí od pH moču
Nesteroidové antiflogistiká (NSAID)
Kyslé NSA
Deriváty enolových kyselín
Pyrazolóny
Oxikamy
fenylbutazón
azapropazón
piroxikam
meloxikam
izooxikam
Deriváty karboxylových kyselín
Kyseliny
salicylovej
Kyseliny
acetoctovej
Kyseliny
antranilovej
Kyseliny
propiónovej
KAS
diflunizal
aloxipyrín
indometacín
sulindak
diklofenak
kys. tolfenámová
kys. mefenámová
ibuprofén
ketoprofén
naproxén
Neutrálne NSA
Alkanóny
nabumetón
Sulfónamidy
Koxiby
nimesulid
celekoxib
rofekoxib
valdekoxib
Mechanizmus účinku
„ASA“
Príprava – reakcia kyseliny salicylovej
s acetanhydridom, 1897
Felix Hoffman
Reyov syndróm
INTERAKCIA = viróza, kašeľ, teplota + kyselina
acetylsalicylová
Deti do 12-15 rokov
frekvencia 1/100 000 detí
Etiológia – nejasná, interakcia s vírusom? varicella,
resp. infekt, hnačky, mykotoxínom ? – kyselina
cyklopiazonová – hydina, camembert?,
príčina - porucha na úrovni mitochondrií
klinika – encefalopatia, hepatolentikulárna degenerácia
Delenie na základe selektivity voči COX-1 a COX-2:
Selektívne inhibítory
kyselina acetylsalicylová- v dávke 30-
COX-1:
300 mg/deň
Neselektívne
kys. acetylsalicylová- v dávke 500 a
inhibítory COX-1 a
viac mg/deň, ibuprofen, diklofenak,
COX-2:
ketoprofen, tiaprofen, indometacín a
mnohé ďalšie
Preferenčné inhibítory nimesulid, meloxikam a ďalšie
COX-2:
Selektívne inhibítory
celekoxib, rofekoxib, etorikoxib,
COX-2:
valdekoxib a ďalšie
NSAID
Aspirín (KAS)
Indometacín
Flurbiprofén
Ketoprofén
Piroxikam
Ibuprofén
Naproxén
Diklofenak
Meloxikam
Nimesulid
Rofekoxib
Pomer COX 1 / COX 2
166
80
10
5,1
3,3
0,9
0,6
0,5
0,37
0,19
0,013
1. Analgetický účinok
2. Antipyretický účinok (ale na „liečbu“ infektov HDC
radšej paracetamol)
3. Antiflogistický účinok (vyššie dávky)
4. Antiagregačný účinok (nie každé NSA, hlavne ASA
kvôli ireverzibilnej blokáde COX-1- pozor na
kombináciu s inými NSA- hl. ibuprofén)
5. Iné účinky- napr. zníženie incidencie niektorých
nádorov (napr. kolorektálny Ca), urikozurický efekt
(zvýšené vylučovanie kys. močovej močom), ...
GIT: erózie až vredy na žalúdkovej sliznici (aj inde v
oblasti GITu), nauzea, vracanie, meteorizmus, hnačka,
zápcha... (COX-1)
Obličky:- zníženie glomerulárnej filtrácie, retencia Na+ a
tekutín, edémy, hyperkaliémia, zlyhanie obličiek,
intersticiálna nefritída... (COX-1 a 2)
KVS:- trombotické príhody, zvýšenie TK, zlyhanie
srdca... (hlavne COX-2 (hlavne pri trombotických
príhodách))
CNS: cefalea, únava, poruchy spánku, závraty, epileptické
záchvaty...
Iné: hepatotoxicita, závažné krvácanie, provokácia
astmatického záchvatu, Reyov syndróm, predĺženie
pôrodu, urtika, zníženie počtu bielych krviniek...
až u cca. 25 % chronických užívateľov NSA
môžu zapríčiniť vznik erózií až vredov, u 2-4 %
vznikne perforácia alebo krvácanie (často bez
predchádzajúcich príznakov)
najzávažnejšia GIT komplikácia liečby NSA –
↓ produkcia prostaglandínov v oblasti sliznice
žalúdka → peptický vred (najčastejšie v oblasti
žalúdka a duodena; poškodenie sliznice môže
postihnúť aj iné úseky GIT)
supresia tvorby prostanoidov → negatívny vplyv
na perfúziu obličiek, glomerulárnu filtráciu,
vylučovanie sodíka a vody a na vylučovanie renínu
→ obehové preťaženie, edémy, hypertenzia ;
hyperkaliémia ; v ťažkých prípadoch príznaky
akútneho zlyhania obličiek
vážna komplikácia – imunologicky podmienená
intersticiálna nefritída
incidencia NÚ postihujúcich obličky cca 18 %,
vážne prípady s jednoznačnou symptomatológiou
cca 1 %
 zvýšenie artériového TK - najvýraznejšie sa prejavuje u
hypertonikov liečených antihypertenzívami (hlavne ACEI,
ARB, β-blokátory); veľké rozdiely medzi jednotlivými
liečivami
 vznik/zhoršenie srdcového zlyhania - riziko je najvyššie v
prvých týždňoch užívania, hlavne u pacientov s preexistujúcim
CHZS, podľa niektorých odhadov až 19 % kongestívnych
zlyhaní srdca môže mať súvis s terapiou NSA
 trombotické príhody - akútny infarkt myokardu, náhla cievna
mozgová príhoda, tromboembolická choroba (najvyššie riziko
u pac. s pre-existujúcim kardiovaskulárnym ochorením)
Opioidné analgetiká
MÚ – agonisty opioidných receptorov
Tlmia silné bolesti - somatické aj viscerálne –
patria medzi najsilnejšie,
nemajú stropový efekt, vyvolávajú liekovú závislosť
Tlmia algognostickú (percepcia a lokalizácia) aj
algotymickú (psychickú a emocionálnu) zložku bolesti
Silné agonisty: morfín, fentanyl
Slabé agonisty: tramadol, kodeín
Parciálne agonisty: buprenorfín
Agonisty/antagonisty: pentazocín
Antagonisty: naloxón, naltrexón
! Nová nomenklatúra receptorov: OP1 = , OP2 =, OP3 =  !
Farmakologické
účinky
Tlmivé
Analgézia
Depresia dýchania
Antitusický efekt
Útlm sekrécie a motility
GIT – obstipácia
Sedácia
Stimulačné
Vracanie
Mióza
Zvyšujú tonus
hladkých svalov
Indukujú uvoľnenie
histamínu
Eufória
Nežiaduce účinky opioidov
Neuropsychiatrické:
Sedácia, zastreté vedomie, eufória, poruchy spánku
Kardiopulmonálne:
Depresia dýchania, bronchokonstrikcia
ortostatická hypotenzia, bradykardia
Gastrointestinálne:
Nauzea, vracanie, zápcha, gastrointestinálne alebo žlčníkové kŕče
Močové:
Retencia moču
Endokrinné:
Zníženie syntézy pohlavných hormónov, kortizolu, poruchy
menštruačného cyklu
Alergické či imunologické:
Pruritus, imunosupresia
Morfín
Prototypová látka
izolát zo šťavy z nezrelých makovíc (1803)
rýchla resorpcia po p.o. podaní, biologická
dostupnosť len asi 30 %
výrazný fenomén prvého prechodu pečeňou
k najčastejším nežiaducim účinkom patrí nauzea,
vracanie, zápcha, biliárne a uretrálne spazmy
depresia dýchania - najčastejšou príčinou smrti u otráv
Otrava morfínom je charakterizovaná trojicou – kóma,
výrazný pokles dychovej frekvencie a mióza so
špendlíkovitými zreničkami
Fentanyl
Syntetický fenylpiperidínový derivát
výrazný agonista  (OP3) receptorov
80-100 krát účinnejší ako morfín
lipofilný charakter – rýchly nástup
účinku, ale jeho krátke trvanie
kontraindikovaný v tehotenstve
jeho deriváty sufentanil a alfentanil sa používajú v
anesteziológii
výhodou je dostupnosť v transdermálnej náplasti
druhý najpoužívanejší opioid
Tramadol
Netypický opioid
MÚ - okrem blokády opioidných receptorov zasahuje do
metabolizmu sérotonínu, noradrenalínu a acetylcholínu
má stredne silný analgetický účinok
pri bežnom dávkovaní nemá väčšinu NÚ typických pre
opioidy; riziko závislosti je minimálne
najčastejšie NÚ - potenie, nauzea a sucho v ústach
výhodou je aj vysoká biologická dostupnosť
vhodný na tlmenie stredne silnej až silnej bolesti u
dospelých aj u detí
dostupný v rôznych liekových formách
má prijateľnú cenu
Ako podávať opioidy?
Pravidelne - nie podľa
potreby!!