Transcript Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás

Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai
és a felszívódás összefüggése
Völgyi Gergely
Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet
Továbbképző előadás
2012. október 6.
A gyógyszer szervezetbeni sorsát meghatározó folyamatok
1. A gyógyszer bejutása a szervezetbe
2. A hatóanyag szervezetbeni útja a célmolekulához
- felszabadulás a gyógyszerformából
- felszívódás, eloszlás
3. Kötődés a célmolekulához
4. A hatóanyag eltávolítása a szervezetből
(metabolizmus, kiürülés)
A gyógyszer szervezetbeni sorsát a hatóanyag és
a szervezet molekulái közötti kölcsönhatás szabja meg.
Felszívódás, eloszlás
Felszívódás (abszorpció):
A hatóanyag útja az adagolás helyétől a véráramba.
Felszívódás mértékét befolyásoló tényezők
(biológiai és fizikai-kémiai tényezők):
 pH
 felszívódásban részt vevő felület nagysága
 a hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságai
Eloszlás (disztribúció):
A hatóanyag útja a véráramból a hatás helyére/helyeire.
MEMBRÁNPENETRÁCIÓ
Membrán felépítése
e =78
vizes fázis
CH3
H3C
H3C
H3C
O
O
O
P
O
N+
H3C
O
P
O
O-
O
O
O
O
O
e ~ 34
e ~ 20-25
e~2
H3C
H3C
O
O
O-
O
H3C
e ~ 40-50
CH3
N+
H3C
Legfontosabb
membránalkotó molekulák:
• foszfolipidek
• glikolipidek
• szfingomielin
• koleszterin
Az abszorpció mechanizmusa
 passzív diffúzió (koncentráció gradiens irányában)
transzcelluláris
paracelluláris
 aktív transzport (koncentráció gradiens ellenében)
karrier molekulák
• (facilitált diffúzió
endocitózis, exocitózis
ionpártranszport)
Gyógyszerszerűség (drug-likeness)
„Lipinski-féle 5-ös szabály”
Rossz abszorpció várható, ha:
► Mw > 500 Da
► ClogP > 5
► H-donor csoportok száma > 5 (NH+OH)
► H-akceptor atomok száma > 10 (N+O)
kivéve: aktív transzport esetén
A hatóanyag szervezetbeni sorsát meghatározó
fizikai-kémiai tulajdonságok
oldhatóság (logS)
ionizáció (pKa, logK)
lipofilitás (logP)
permeábilitás (logPe)
orális abszorpció,
átjutás a vér-agy gáton
Ionizáció (sav-bázis tulajdonságok)
Sav-bázis tulajdonságok leírása:
Savi disszociációs állandó negatív logaritmusa (pKa vagy pKs)
Protonálódási állandó logaritmusa (logK)
SAVAK:
AH
H+ + A-
[AH]
pKa = pH + log
[A-]
[A-] [H+]
Ka = [AH]
BÁZISOK:
BH+
[B] [H+]
Ka = [BH+]
H+ + B
[BH+]
pKa = pH + log
[B]
Savi és bázikus funkciós csoportok (néhány példa)
OH
Karboxilcsoport (karbonsavcsoport)
pKa: 3-5 (2-7)
Fenolcsoport
pKa: 9-11
H3C
O
Szulfonamid
pKa: 9-10 Cl
OH
O
NH
H2N
NH
S
O
Alifás primer, szekunder vagy tercier amin
CH
OH
pKa: 8-10
O
NH
3
N
CH3
CH3
H3C
Aromás primer amin
pKa: 2-5
O
CH
3
O
H2N
HN
CH3
CH3
H
N
S
O
O
O
Ionizációra képes gyógyszerek aránya
~ 75 % bázikus funkciós csoportot,
~ 20 % savi funkciós csoportot tartalmaz
~ 5 % semleges (nemionizálható)
World Drug Index:
51596 gyógyszerből
32437 gyógyszer (63%) volt ionizálható
Oxford Molecular Chem-X software (Dec 1999)
A World Drug Index ionizálható gyógyszereinek típusai
pKa érték jelentősége
 Meghatározza, hogy a molekula milyen ionizáltsági
állapotban van különböző pH értékeknél
Nemionizált forma: „TRANSZPORT-forma” (AH, B)
Ionos forma:
„RECEPTOR-forma” (A-, BH+)
 Ismerete nélkülözhetetlen:
• analitikai feladatokban
(pl: logP meghatározáshoz, oldhatóság méréshez)
• technológiai kérdéseknél
(pl: injekciós oldat készítése)
pH
(étkezés után)
pH
(étkezés előtt)
5,00 (0,1 óra)
1,7 (1,4-2,1)
gyomor
0,11 m2
4,6 (2,4-6,8)
hasnyálmirigy
máj
4,5-5,5 (1 óra)
4,7 (2 óra)
6,1 (5,8-6,2)
6,5 (6,0-7,0)
6,5
6,5
8,0
8,0
5,0-8,0
A) epevezeték (epesavak és epe-fehérjék)
B) hasnyálmirigy-vezeték (HCO3 és emésztőenzimek)
A)
B)
duodenum
(patkóbél)
0,09 m2
jejunum
(éhbél)
60 m2
ileum
(csípőbél)
60 m2
colon
(vastagbél)
0,25 m2
Az ionizáció és a felszívódás összefüggése (példa)
Barbitursav vs. barbitálok:
Vegyület
pKa
Nemionizált forma
aránya pH = 7,4-en
Barbitursav
~ 4
~0 %
Barbitál
7,90
~ 75 %
Hexobarbitál
8,30
~ 90 %
Fenobarbitál
7,49
~ 50 %
Tiopentál
7,30
~ 45 %
O
R
R
1
NH
2
O
N
H
O
A barbitursav hatástalansága a megfelelő transzport hiányának
tudható be.
Makroállandó, mikroállandó
Több ionizálható csoportot tartalmazó molekuláknál:
Makroállandó:
a molekula egészét jellemzi
Mikroállandó:
az egyes funkciós csoportok sav-bázis tulajdonságait jellemzi
Pl: morfin (fenolos OH + tercier aminocsoport)
pKa1: 8,32
pKa2: 9,38
Példa
H
N
Nitrazepám
O 2N
O
pKa1: 3,0
pKa2: 10,4
N
• széles pH tartományban (pH 5-9 között) semleges,
töltés nélküli, lipofil (logP = 2,38) formában van jelen
• kedvező transzport
• felszívódásuk passzív diffúzióval nagy mértékű,
agyi penetrációjuk gyors
Lipofilitás
• anyagi tulajdonság:
milyen a vegyület affinitása az apoláris (lipofil) környezethez
• meghatározza a gyógyszerek szervezetbeni sorsát:
felszívódást, eloszlást, fehérjekötődést,
metabolizmust, kiürülést (farmakokinetika)
• a gyógyszertervezés kiemelt paramétere:
változtatásával befolyásolhatók az ADME tulajdonságok
A lipofilitás jellemzése a megoszlási hányadossal
Nernst:
P
 oCo
 vCv
híg oldatban: P  Co
Cv
terminológia:
P
valódi megoszlási hányados
D (Papp)
látszólagos megoszlási hányados
pl. gyenge sav: HA
[ HA]o
P 
[ HA]v
N
oct
Papp
[ HA]o

[ HA]v  [ A ]v
logP = logPapp + log (1 + 10pH-pKa)
A lipofilitás-pH profil
Lipophilicity profile
4
2
logD
0
-2
-4
A
2
4
6
pH (concentration scale)
8
10
12
8
10
12
Lipophilicity profile
4
2
logD
0
-2
-4
B
2
4
6
pH (concentration scale)
A lipofilitás-pH profil
Lipophilicity profile
0
logD
-2
-4
X
4
6
8
pH (concentration scale)
10
12
Miért oktanol/víz rendszerben mérünk?
 jó prediktora a biológiai megoszlásnak
 sajátos tulajdonságai:
13,5 Å
D: 10,34
2,36 M vizet old
szerkezettel rendelkezik
OH
logP: az oktanol/víz megoszlási hányados logaritmusa
 miért ért el gyors sikert?
P
● egyszerű, könnyen átlátható, kezelhető
● abszolút érték, jól összehasonlítható
O
CH3
S
NH
C2H5 N
N
H
N
O
NO
S
CH3 H
O
O
barbitál
OH
C2HO
5
meloxikám
3,43
0,65
O
O
O
NH
C2H5
N
N
O
N
O
H
fenobarbitál
fenilbutazon
1,42
3,47
COOH
CH3O CH
3O
H3C
C2H5
O
Cl
N
NH
O
N
H
S
tiopentál
indometacin
2,85
3,51
Co
Cv
A gyógyszerek logP értéke
…
…
-2
0
2
4
8
6
gyógyszerek 90%
HO
OH
O
HO
O
OH
aszkorbinsav
logP: -1,85
aktív transzporttal
abszorbeálódik
H3C
+ CH3
N
Br-
OH
O
S
N
Cl
O
N
metilhomatropin-bromid
logP: -1,68
nem szívódik fel
nem jut be az agyba
CH3
I
O
O
CH3
klórpromazin
logP: 5,34
jól felszívódik
N
I
O
CH3
amiodaron
logP: 7,57
raktározódik
felezési idő: 25 nap
CH3
CH3
Az orális felszívódás és a logP összefüggése
HOA% = 14,484 logD(6,0) + 78,168
R = 0,809
n = 21
100
100
80
80
60
HOA%
HOA %
HOA% = 11,174 logP + 55,936
R = 0,687 n = 21
60
40
40
20
20
0
-2
-1
0
1
2
3
4
5
logP
Obata, Sugano, et al.: Int. J. Pharm. 293 183 (2005)
0
-5
-4
-3
-2
-1
logD(6,0)
0
1
2
3
A pH-megoszlás hipotézis
Gyógyszerek abszorpciója passzív diffúzióval csak
nemionizált, lipofil molekulák számára akadálytalan
B
+
H+ =
HA
nemionizált forma
=
BH+
A+ H+
ionizált forma
logP
logD
logPe
permeábilis
Shore, Brodie, Hogben: J. Pharmacol. Exp. Ther. 119, 361 (1957)
nem / kevéssé
permeábilis
Példa I.
Benzokain, prokain
CH3
O
O
N
O
O
CH3
CH3
H2N
H2N
pKa: 2,5
logP: 1,89
pKa1: 2,5
logP: 1,92
pKa2: 8,9
• a benzokain szöveti pH-n 100%-ban lipofil, nemionos
alakban létezik (felületi érzéstelenítésre)
• a prokain szöveti pH-n 97%-ban ionizált formában van jelen
Példa II.
O
Paracetamol
HN
CH3
pKa: 9,63
logP: 0,31
OH
• gyenge savi karakter, alacsony lipofilitású
• a gyomor-bélrendszerben nemionizált formában van jelen
• per os alkalmazott készítményekből jól felszívódik
logP meghatározása egyéb rendszerekben I.
Membránok sokfélesége miatt egyéb oldószerrendszerek/anizotrop
rendszerek a biológiai megoszlás modellezésére
„Kritikus kvartett” használata:
logP
oldószere
oktanol / víz
alkán /víz
kloroform / víz
PGDP / víz
membrán
típusa
amfiprotikus
inert (nincs H-donor, H-akceptor)
főként H-donor
főként H-akceptor
logP meghatározása egyéb rendszerekben II.
Anizotrop rendszerek használata:
 Liposzóma/víz megoszlás (logPmem)
foszfolipidek + additívek
(PC, PS, PI + zsírsavak, koleszterin, epesavak…)
Ebben az ionos forma megoszlása is jelentős!
 Immobilizált mesterséges membránok (IAM)
A hatóanyag bejutása a központi idegrendszerbe
A központi idegrendszert a vér-agy gát választja el a véredény
rendszertől.
A vér-agy gát (kapilláris ereiben szorosan illeszkedő endotél
sejtek) funkciója: megakadályozza a központi idegrendszer
működéséhez szükségtelen molekulák bejutását
Vér-agy gáton történő penetráció:
1. Passzív diffúzió
2. Transzporter molekulák által mediált átjutás
(aktív transzport):
a) receptor-mediált transzport
b) aktív efflux transzport
c) karrier-mediált transzport
Átjutás a vér-agy gáton
Passzív diffúzióval csak megfelelő lipidoldékonyságú
(logP = 2 ± 0,5) kismolekulák jutnak át.
molekulatömeg < 400 Da
hidrogén-kötések száma < 8
● logPo/v a vér-agy gáton való átjutással kevéssé korrelál
●  logP = logPoktanol/víz – logPciklohexán/víz
az agyi penetráció jobb prediktora
Példa
metilhomatropin
H3C
+ CH3
N
Br-
klórpromazin
S
OH
N
Cl
O
N
O
logP: -1,68
CH3
CH3
pKa: 9,24
logP: 5,34 logPapp7,4 : 1,67
• a metilhomatropin állandó töltéssel rendelkező, nagyon
poláris molekula, nem jut át a vér-agy gáton
• a klórpromazin szöveti pH-n ~ 99%-ban protonált (BH+)
formában van jelen, de a protonált forma is lipofil, így
felszívódása jó, bejut a központi idegrendszerbe
Köszönöm a figyelmet!