A rosszindulatú daganatok jelzőanyagai – a tumormarkerek

Avagy biomarkerek a „kóros” állapotok kimutatásának szolgálatában Csordás Róbert

Az orvostudomány régi törekvése, hogy a rosszindulatú daganatos megbetegedéseket korán felismerje, majd a gyógykezelés során a beteg állapotát folyamatosan kövesse.

Tumormarker fogalma

Minden olyan testazonos anyag, amely

a daganatos beteg testfolyadékaiban

emelkedett mértékben van jelen, míg az egészséges ember vagy a nem daganatos beteg hasonló testnedveiben csak alacsony koncentrációban (vagy egyáltalán nem) jelenik meg.

Alkalmazásuk nagyban növelte a rosszindulatú daganatok felismerésének és gyógykezelésének hatékonyságát.



Tumormarkerek történeti áttekintése

1845. Bence – Jones fehérje: az első jelzőanyag, melyről 1889-ben Kahler bebizonyította, hogy a myeloma multiplexben kórjelző értékű.

 1960 – as évek a klasszikus tumormerkek- korszaka két, vezető oncofoetalis antigén (CEA, AFP ) felfedezése.



1970-1980 – as évek

módszerek fejlesztésének fő időszaka, az immunkémiai (radioimmun, enzimhez kötött, fluoreszcencia jelenségét felhasználó) technikák alkalmazása. 

1990 – es évektől napjainkig

számos markerek felismerésére és klinikai alkalmazására került sor.

A tumormarkerek csoportosítása a kimutatás helye szerint -

 Celluláris – daganatszövetből  P53, uPA, hormonreceptorok  Extracelluláris – keringő tumormarkerek  Klinikai alkalmazásuk nagyban növelte a rosszindulatú daganatok felismerésének és gyógykezelésének hatékonyságát.

.

Klinikai gyakorlatban használt legfontosabb markerek I.

Marker Alfa-foetoprotein AFP

Cancer antigén 125

Biokémiai tulajdonság

Glikoprotein, 4% szénhidrát Mucin

Elsődleges klinikai alkalmazás

Primer hepatocelluláris és csírasejtes tumorok Óváriumrák monitorizálása Cancer antigén 15.3

Cancer antigén 72.4

Carcinoembryonalis antigén - CEA Mucin Glikoprotein Emlőrák monitorizálása Gyomorrák monitorizálása Glikoprotein, 44-60% szénhidrát Emésztőszervi és egyéb adenocarcinomák CYFRA 21 - 1

Human chorion

Cytokeratin 19 fragmentjei Glikoprotein, α és β Hólyag – és tüdőrák monitorizálása Nem-seminomás csírasejtes

.

Klinikai gyakorlatban használt legfontosabb markerek II.

Marker

Neuronspecifikus enoláz - NSE

Biokémiai tulajdonság

Enoláz enzim dimerje

Elsődleges klinikai alkalmazás

Kissejtes tüdőrák, neuroblastoma, apudoma Placenta alkalikus foszfatáz Prosztataspecifikus antigén - PSA Szöveti polipeptid antigén - TPA Alkalikus foszfatáz hőstabil izomerje Csírasejtes tumorok (seminoma) monitorizálása Glikoprotein, szerinproteáz A cytokeratin 8, 18, és 19 fragmentjei A prosztatarák szűrése, monitorizálása Hólyag – és tüdőrák monitorizálása Szöveti polipeptid – specifikus antigén -TPS A gytokeratin 18 fragmentje Áttétes emlőrák monitorizálása

.

Az egyes daganattípusok esetén alkalmazott tumormarker kombinációk

Daganattípus Tüdőtumor Emlőrák Gastroentestinális tumorok Urogenitális rákok Nőgyógyászati rák

Tumormarker - kombinációk Kissejtes: NSE, TPA Nem kissejtes: TPA, CEA CA 15.3, CEA, TPA Vastag-, végbél: CEA, CA 19.9

Gyomor: CEA, CA 72.4

Hasnyálmirigy: CEA, CA 19.9, CA 72.4

Máj: AFP, CEA, TPA Hólyag: TPA, CA 19.9 ( vizelet) Prosztata: PSA, TPA Here: béta HCG, AFP, NSE CA 125, CEA, TPA

Hormonok, mint jelzőanyagok



Eutopicus hormonképződés

Malignus sejtfolyamatokra utalhatnak, ha a hormonok   túlprodukciója tapasztalható, a fiziológiás termelődés helyétől eltérő szövetekben található.

tumor

mellékvese velő mellékvese kéreg Hypophysis aldoszteron

Ectopicus hormonképződés tumor hormon

adrenalin prolaktin

hatás

Katekolaminok és metabolitok fokozott jelenléte a vizeletben Conn - szindróma Cushing - szindróma

hormon

emlőrák tüdő adenocarcinomái HCG, kalcitonin, parathormon prolaktin, inzulin, glukagon

Szűrésre alkalmas marker - PSA

   A prosztatarák incidenciája (évi új bejelentett esetek száma) magas.

Mortalitási statisztikában az előkelő, 5. helyen áll Magyarországon.

Rendelkezésre állnak hatékony szűrési eszközök.

 Szérum PSA – szint meghatározása   Rectalis-digitális ultrahangvizsgálat Transzrectalis ultrahangvizsgálat biopsziával  Kötött és szabad PSA szint meghatározás   Szabad PSA szint ráknál kisebb, benignus elváltozásnál nagyobb arányt mutat.

Jelentősen csökken az álpozitivitás és a következményes negatív biopsziák száma.

Prosztataspecifikus antigén - PSA

Markerek „állatorvosi lova” a CEA

 A carcinoembryonalis antigén, mint sejtfelszíni antigén képződik a pancreasban és a gastrointestinalis traktusban az embrionális fejlődés során, de szintézise felnőtt korban sem áll le teljesen. (0-5 ng/ml)   Sajnálatos módon nemcsak daganatos állapotban, hanem dohányosoknál (annak mértékétől függően) és néhány jóindulatú megbetegedésben (gyulladás) is emelkedhet a CEA szérumkoncentrációja.

Elsősorban a terápia hatékonyságának és a betegség prognózisának a megítélésére használható más tumormarkerekkel kombinálva. 3-6 hónappal előbb jelzi a visszatérő vagy áttétképző daganatot, mint a klinikai tünetek, vagy a képalkotó eszközök.

  CA 15.3 és CEA kombinációja esetén 9 hónapra nő az előrejelzés ideje (LEAD TIME), illetve többszörösére - 7-szeresére - nő a szenzitivitás.

Azonban szükséges ún. egyéni alapérték ismeretére, mely a műtét vagy egyéb gyógykezelés előtti markerszintet jelenti, és végig viszonyítási alapot képez.

    

Onkoterápia „sikerágazata” heretumorok kezelése

A heretumorok sikeres felismerésében és eredményes követésében hasznosítható „hármas-tumormarker” modell kombinációjának szereplői: AFP, HCG, NSE.

A markerek szerepe nem szűkül a monitorizálásra, mivel jelentős a funkciója differenciáldiagnosztikában.

Műtétet követően az AFP 5. napon, míg a HCG 1-2 napon belüli csökkenése eredményes beavatkozást, illetve a további kezelések folyamán jó prognózist jelent. Az NSE marker egyes áttétek korai kimutatásában játszik szerepet.

Kemoterápiásciklusok előtt kötelezően meghatározzák a markerek szintjét.

Terápia után az emelkedő markerszint több hónappal előre jelezheti relapsus bekövetkezését.

    

Az anyai szérum markerei rendellenességek kiszűrésére

PAPP-A: méhlepény által termelt fehérje. A korai Down-kór szűrés legfontosabb biokémiai markere – alacsonyabb koncentráció esetén figyelhető meg, csakúgy mint az Edwards-szindróma esetén.

AFP: a magzati peteburok és a magzati máj által termelt fehérje a terhesség korai szakában. Down – kóros magzatok esetén a mért AFP értékek alacsonyabbak az egészséges populációhoz képest. De a szintje függ az anya súlyától is- MoM érték meghatározása.

HCG: szérumszintje exponenciálisan növekszik a terhesség 3-10. hetében, csúcsértékét az első trimeszterben éri el. Down – kóros magzat esetén szintje duplája a normál értéknek a 2. trimeszterben.

uE3-szabad ösztriol: méhlepény által termelt hormon,mely Down – kór esetén a normál szint 75%-át éri el a 2. trimeszterben.

Inhibin – A: petefészek és méhlepény által termelt hormon, melynek szintje szignifikánsan magasabb a 2. trimeszterben Down – kóros magzat esetén.

AFP

: a magzati peteburok és a magzati máj által termelt fehérje a terhesség korai szakában.

Down – kóros

magzatok esetén a mért AFP értékek alacsonyabbak az egészséges populációhoz képest.

De a szintje függ az anya súlyától is- MoM érték meghatározása.

Human chorion gonadotropin - HCG

HCG

: szérumszintje exponenciálisan növekszik a terhesség 3-10. hetében, csúcsértékét az első trimeszterben éri el.

Down – kóros

magzat esetén szintje duplája a normál értéknek a 2. trimeszterben.

Összegzés I.

 A tumormarker – vizsgálat nem elsődlegesen tumorkereső módszer ismeretlen kiindulású daganatok esetén (csak áttéteik révén kerülnek felismerésre) sem.

 A monoklonális antitest-technika forradalmasította a tumormarkerek meghatározását és kiterjedt alkalmazását, mely együtt jár a költségek növelésével is.  A betegkövetésben, a korszerű sugár – és kemoterápiában ésszerű alkalmazásuk nélkülözhetetlen, hozadékuk messze meghaladja a felmerülő költségeket.

Összegzés II.

Monoklonális antitest-technika - metasztatikus emlődaganat -

Összegzés III.

CD20 – Non Hodgkin lymphoma CD 33 – akut myeloid leukémia CD52 – B sejtes limfoid leukémia (1997.-2001.) HER2 – metasztatikus emlőrák EGFR – colorectális carcinoma VEGFR – colorectális carcinoma (1998.-2004.) CD3, CD25–transzplantációk (1986.-1998.)