Transcript a tumormarkerek
A rosszindulatú daganatok jelzőanyagai – a tumormarkerek
Avagy biomarkerek a „kóros” állapotok kimutatásának szolgálatában Csordás Róbert
Az orvostudomány régi törekvése, hogy a rosszindulatú daganatos megbetegedéseket korán felismerje, majd a gyógykezelés során a beteg állapotát folyamatosan kövesse.
Tumormarker fogalma
Minden olyan testazonos anyag, amely
a daganatos beteg testfolyadékaiban
emelkedett mértékben van jelen, míg az egészséges ember vagy a nem daganatos beteg hasonló testnedveiben csak alacsony koncentrációban (vagy egyáltalán nem) jelenik meg.
Alkalmazásuk nagyban növelte a rosszindulatú daganatok felismerésének és gyógykezelésének hatékonyságát.
Tumormarkerek történeti áttekintése
1845. Bence – Jones fehérje: az első jelzőanyag, melyről 1889-ben Kahler bebizonyította, hogy a myeloma multiplexben kórjelző értékű.
1960 – as évek a klasszikus tumormerkek- korszaka két, vezető oncofoetalis antigén (CEA, AFP ) felfedezése.
1970-1980 – as évek
módszerek fejlesztésének fő időszaka, az immunkémiai (radioimmun, enzimhez kötött, fluoreszcencia jelenségét felhasználó) technikák alkalmazása.
1990 – es évektől napjainkig
számos markerek felismerésére és klinikai alkalmazására került sor.
A tumormarkerek csoportosítása a kimutatás helye szerint -
Celluláris – daganatszövetből P53, uPA, hormonreceptorok Extracelluláris – keringő tumormarkerek Klinikai alkalmazásuk nagyban növelte a rosszindulatú daganatok felismerésének és gyógykezelésének hatékonyságát.
.
Klinikai gyakorlatban használt legfontosabb markerek I.
Marker Alfa-foetoprotein AFP
Cancer antigén 125
Biokémiai tulajdonság
Glikoprotein, 4% szénhidrát Mucin
Elsődleges klinikai alkalmazás
Primer hepatocelluláris és csírasejtes tumorok Óváriumrák monitorizálása Cancer antigén 15.3
Cancer antigén 72.4
Carcinoembryonalis antigén - CEA Mucin Glikoprotein Emlőrák monitorizálása Gyomorrák monitorizálása Glikoprotein, 44-60% szénhidrát Emésztőszervi és egyéb adenocarcinomák CYFRA 21 - 1
Human chorion
Cytokeratin 19 fragmentjei Glikoprotein, α és β Hólyag – és tüdőrák monitorizálása Nem-seminomás csírasejtes
.
Klinikai gyakorlatban használt legfontosabb markerek II.
Marker
Neuronspecifikus enoláz - NSE
Biokémiai tulajdonság
Enoláz enzim dimerje
Elsődleges klinikai alkalmazás
Kissejtes tüdőrák, neuroblastoma, apudoma Placenta alkalikus foszfatáz Prosztataspecifikus antigén - PSA Szöveti polipeptid antigén - TPA Alkalikus foszfatáz hőstabil izomerje Csírasejtes tumorok (seminoma) monitorizálása Glikoprotein, szerinproteáz A cytokeratin 8, 18, és 19 fragmentjei A prosztatarák szűrése, monitorizálása Hólyag – és tüdőrák monitorizálása Szöveti polipeptid – specifikus antigén -TPS A gytokeratin 18 fragmentje Áttétes emlőrák monitorizálása
.
Az egyes daganattípusok esetén alkalmazott tumormarker kombinációk
Daganattípus Tüdőtumor Emlőrák Gastroentestinális tumorok Urogenitális rákok Nőgyógyászati rák
Tumormarker - kombinációk Kissejtes: NSE, TPA Nem kissejtes: TPA, CEA CA 15.3, CEA, TPA Vastag-, végbél: CEA, CA 19.9
Gyomor: CEA, CA 72.4
Hasnyálmirigy: CEA, CA 19.9, CA 72.4
Máj: AFP, CEA, TPA Hólyag: TPA, CA 19.9 ( vizelet) Prosztata: PSA, TPA Here: béta HCG, AFP, NSE CA 125, CEA, TPA
Hormonok, mint jelzőanyagok
Eutopicus hormonképződés
Malignus sejtfolyamatokra utalhatnak, ha a hormonok túlprodukciója tapasztalható, a fiziológiás termelődés helyétől eltérő szövetekben található.
tumor
mellékvese velő mellékvese kéreg Hypophysis aldoszteron
Ectopicus hormonképződés tumor hormon
adrenalin prolaktin
hatás
Katekolaminok és metabolitok fokozott jelenléte a vizeletben Conn - szindróma Cushing - szindróma
hormon
emlőrák tüdő adenocarcinomái HCG, kalcitonin, parathormon prolaktin, inzulin, glukagon
Szűrésre alkalmas marker - PSA
A prosztatarák incidenciája (évi új bejelentett esetek száma) magas.
Mortalitási statisztikában az előkelő, 5. helyen áll Magyarországon.
Rendelkezésre állnak hatékony szűrési eszközök.
Szérum PSA – szint meghatározása Rectalis-digitális ultrahangvizsgálat Transzrectalis ultrahangvizsgálat biopsziával Kötött és szabad PSA szint meghatározás Szabad PSA szint ráknál kisebb, benignus elváltozásnál nagyobb arányt mutat.
Jelentősen csökken az álpozitivitás és a következményes negatív biopsziák száma.
Prosztataspecifikus antigén - PSA
Markerek „állatorvosi lova” a CEA
A carcinoembryonalis antigén, mint sejtfelszíni antigén képződik a pancreasban és a gastrointestinalis traktusban az embrionális fejlődés során, de szintézise felnőtt korban sem áll le teljesen. (0-5 ng/ml) Sajnálatos módon nemcsak daganatos állapotban, hanem dohányosoknál (annak mértékétől függően) és néhány jóindulatú megbetegedésben (gyulladás) is emelkedhet a CEA szérumkoncentrációja.
Elsősorban a terápia hatékonyságának és a betegség prognózisának a megítélésére használható más tumormarkerekkel kombinálva. 3-6 hónappal előbb jelzi a visszatérő vagy áttétképző daganatot, mint a klinikai tünetek, vagy a képalkotó eszközök.
CA 15.3 és CEA kombinációja esetén 9 hónapra nő az előrejelzés ideje (LEAD TIME), illetve többszörösére - 7-szeresére - nő a szenzitivitás.
Azonban szükséges ún. egyéni alapérték ismeretére, mely a műtét vagy egyéb gyógykezelés előtti markerszintet jelenti, és végig viszonyítási alapot képez.
Onkoterápia „sikerágazata” heretumorok kezelése
A heretumorok sikeres felismerésében és eredményes követésében hasznosítható „hármas-tumormarker” modell kombinációjának szereplői: AFP, HCG, NSE.
A markerek szerepe nem szűkül a monitorizálásra, mivel jelentős a funkciója differenciáldiagnosztikában.
Műtétet követően az AFP 5. napon, míg a HCG 1-2 napon belüli csökkenése eredményes beavatkozást, illetve a további kezelések folyamán jó prognózist jelent. Az NSE marker egyes áttétek korai kimutatásában játszik szerepet.
Kemoterápiásciklusok előtt kötelezően meghatározzák a markerek szintjét.
Terápia után az emelkedő markerszint több hónappal előre jelezheti relapsus bekövetkezését.
Az anyai szérum markerei rendellenességek kiszűrésére
PAPP-A: méhlepény által termelt fehérje. A korai Down-kór szűrés legfontosabb biokémiai markere – alacsonyabb koncentráció esetén figyelhető meg, csakúgy mint az Edwards-szindróma esetén.
AFP: a magzati peteburok és a magzati máj által termelt fehérje a terhesség korai szakában. Down – kóros magzatok esetén a mért AFP értékek alacsonyabbak az egészséges populációhoz képest. De a szintje függ az anya súlyától is- MoM érték meghatározása.
HCG: szérumszintje exponenciálisan növekszik a terhesség 3-10. hetében, csúcsértékét az első trimeszterben éri el. Down – kóros magzat esetén szintje duplája a normál értéknek a 2. trimeszterben.
uE3-szabad ösztriol: méhlepény által termelt hormon,mely Down – kór esetén a normál szint 75%-át éri el a 2. trimeszterben.
Inhibin – A: petefészek és méhlepény által termelt hormon, melynek szintje szignifikánsan magasabb a 2. trimeszterben Down – kóros magzat esetén.
AFP
: a magzati peteburok és a magzati máj által termelt fehérje a terhesség korai szakában.
Down – kóros
magzatok esetén a mért AFP értékek alacsonyabbak az egészséges populációhoz képest.
De a szintje függ az anya súlyától is- MoM érték meghatározása.
Human chorion gonadotropin - HCG
HCG
: szérumszintje exponenciálisan növekszik a terhesség 3-10. hetében, csúcsértékét az első trimeszterben éri el.
Down – kóros
magzat esetén szintje duplája a normál értéknek a 2. trimeszterben.
Összegzés I.
A tumormarker – vizsgálat nem elsődlegesen tumorkereső módszer ismeretlen kiindulású daganatok esetén (csak áttéteik révén kerülnek felismerésre) sem.
A monoklonális antitest-technika forradalmasította a tumormarkerek meghatározását és kiterjedt alkalmazását, mely együtt jár a költségek növelésével is. A betegkövetésben, a korszerű sugár – és kemoterápiában ésszerű alkalmazásuk nélkülözhetetlen, hozadékuk messze meghaladja a felmerülő költségeket.
Összegzés II.
Monoklonális antitest-technika - metasztatikus emlődaganat -
Összegzés III.
CD20 – Non Hodgkin lymphoma CD 33 – akut myeloid leukémia CD52 – B sejtes limfoid leukémia (1997.-2001.) HER2 – metasztatikus emlőrák EGFR – colorectális carcinoma VEGFR – colorectális carcinoma (1998.-2004.) CD3, CD25–transzplantációk (1986.-1998.)