Transcript 08 tantermigyullmagy

Gyires Klára
Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar
Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet
2009
AULUS CELSUS
Rubor, tumor, calor, dolor, functio laesa
• Évezredeken át opium
• 1803: Sertürner: morfin előállitása
• 1899. aspirin előállítása
Prostaglandin szintézis gátlása
(Vane, 1971)
Sejtmembrán
(foszfolipidek)
KORTIKOSZTEROIDOK
foszfolipáz A2
Arachidonsav
ciklooxigenáz
lipoxigenáz
Endoperoxidok
(PGG2 PGH2
Hiperoxidok
Leukotrienek
LTB4
LTC4
ASPIRIN
Thromboxan
PGE2
• Fájdalom
• Vazokonstrikció
PGF2 
PGI2
• Vérlemezke
aggregáció
PGD2
•Gyulladás • Méhkontrakció • Vérlemezke
aggregáció
• Láz
• Vazokonstrikció
• Kemotaxis • Bronchus
gátlás
•Vazokonstrikció
(Vazodilatáció)
konstrikció
•Fájdalom
• Vazodilatáció
Gasztroprotekció
PGE2
PGF2 
• Gyulladás
• Láz
• Fájdalom
• Méhkontrakció
• Vazokonstrikció
(Vazodilatáció)
PGD2
•
Gyulladásgátlás
LTB4
• Kemotaxis
LTC4
• Bronchus
konstrikció
PGI2 •Vérlemezke aggregáció gátlás
• Vazodilatáció
Thromboxan
• Vérlemezke aggregáció
•Vazokonstrikció
Sejtmembrán
(foszfolipidek)
KORTIKOSZTEROIDOK
foszfolipáz A2
Arachidonsav
ciklooxigenáz
lipoxigenáz
ASPIRIN
Endoperoxidok
(PGG2 PGH2
Hiperoxidok
Leukotrienek
LTB4
LTC4
Thromboxan
PGE2
• Fájdalom
• Vazokonstrikció
PGF2 
PGI2
• Vérlemezke
aggregáció
PGD2
•Gyulladás • Méhkontrakció • Vérlemezke
aggregáció
• Láz
• Vazokonstrikció
• Kemotaxis • Bronchus
gátlás
•Vazokonstrikció
(Vazodilatáció)
konstrikció
•Fájdalom
• Vazodilatáció
Gasztroprotekció
Hyperalgesia
Preoptic area (POA)-EP3
Hypoalgesia
Ventromedial hypothalamus (VMH)-EP1
Nociceptorok aktiválása
Thalamus
PGE2
GERINCVELŐ
Hyperalgesia
PGE2
kis adag - EP3
nagy adag - EP2
PGD2-DP
PERIFÉRIA
Pimer afferens
kis adag-kémiai EP3
nagy adag- hő EP2
PGI2-kémal - IP
Gyulladásos nedv:
bradykinin
serotonin
PG-k
Allodynia
PGE2-EP1
PGF2 - FP
Alacsony pH
GYULLADÁS
Prosztaglandinok szerepe a fájdalom transzmissziójában
GERINCVELŐ
Perifériás gyulladásos stimulusra
COX-2 INDUKCIÓ
rost
•
C rost
PG
Glutamat
SP, CGRP
NO
•
Interneuron
Receptor kulcs:
Glutamat
NMDA
Non-NMDA
NOS
Ca2
+
COX-2 PKC
Hátsó szarvi
neuron
NK1
EP
-, - és
-opioid
• Szövetkárosodás (bradykinin, PGE2, PGI2)
•
Szenzoros ideg aktiválása
Glutamát, SP felszabadulás az afferensekből
• AMPA, NMDA receptor aktiválás
• Kálcium beáramlás
• NO, PG (COX-2) felszabadulás
1. SZALICILÁTOK:
aspirin, Na-szalicilát, szalicilsav
2. ARILPROPIONSAV SZÁRMAZÉKOK:
ibupfen, naproxen, fenoprofen, ketoprofen, flurboprofen
3. ECETSAV SZÁRMAZÉKOK
INDOLECETSAV: indometacin, sulindac, etodolac
HETEROARYLECETSAV: diclofenac, tolmetin ketorolac
4. FENAMÁTOK
mefenaminsav, nifluminsav
6. ENOLSAVAK
OXICÁMOK: piroxicam, tenoxicam, meloxicam
PIRAZOLON: fenilbutazon, azapropazon, sulfinpyrazon
Egy csoporton belül eltérő
tulajdonságú vegyületek
pl. aszpirin, Na-szalicilát
Különböző csoportban hasonló
tulajdonságú vegyületek
pl. diclofenac, ibuprofen
FIZIKO-KÉMIAI TULAJDONSÁGOK
1.1 KÖZÖS TULAJDONSÁG: GYENGE SAVAK
Következmény:
a. jó felszívódás
b. jó penetrálás a gyulladásos szövetekbe
c. gyomornyálkahártya károsodás
mucosális sejtekben való akkumuláció
permeábilitás változás
direkt mitochondriális károsodás
Kivétel: nabumeton (Relifex)
de: aktív metabolitja a 6-metoxi-2-naftilecetsav
proquazon (Biarison)
1.2. KÜLÖNBÖZŐ LIPOID-OLDÉKONYSÁG: különböző
központi idegrendszeri mellékhatás (pl. ibuprofen, naproxen,
ketoprofen)
FARMAKOKINETIKA
3.1. METABOLIZMUS
inaktiválódás
de: pl. aszpirin, nabumeton, sulindac aktiválódik
PRO-DRUG!
reciklizáció
ketoprofen, fenoprofen, naproxen, carprofen
veszély: veseelégtelnség!!!
3.2. ENTEROHEPATIKUS CIRKULÁCIÓ:
pl. indometacin, sulindac, piroxicam
3.3 FELEZÉSI IDŐ
Rövid: pl.: acetilszalicilsav, ibuprofen, flurbiprofen,
diclofenac
Hosszú:pl: naproxen, azapropazon, nabumeton, piroxicam,
fenilbutazon, ketofenilbutazon, tenoxicam
3.4. SZINOVIÁLIS KINETIKA, AKKUMULÁCIÓ
tolmetin, diclofenac, ibuprofen, flurbiprofen,
Gyenge - erős enzim gátlás
(klinikai hatékonyság - enzim gátlás?)
aszpirin - Na-szalicilát?
Reverzibilis-irreverzibilis enzim gátlás
COX, LOX gátlás
(diclofenac, indometacin)
COX-1, COX-2 szelektivitás
NEM-PROSZTAGLANDIN FÜGGŐ
HATÁSOK:
Leukocyta funkció gátlása
pl. indometacin, piroxicam, ibuprofen
Egyéb hatások
lizoszomális enzim felszabadulás gátlás
indometacin, piroxicam
superoxid képződés gátlása
piroxicam, indometacin
gyökfogó hatás
fenilbutazon, sulindac
Sejtmembrán
(foszfolipidek)
KORTIKOSZTEROIDOK
foszfolipáz A2
Arachidonsav
ciklooxigenáz
lipoxigenáz
ASPIRIN
Endoperoxidok
(PGG2 PGH2
Hiperoxidok
Leukotrienek
LTB4
LTC4
Thromboxan
PGE2
• Fájdalom
• Vazokonstrikció
PGF2 
PGI2
• Vérlemezke
aggregáció
PGD2
•Gyulladás • Méhkontrakció • Vérlemezke
aggregáció
• Láz
• Vazokonstrikció
• Kemotaxis • Bronchus
gátlás
•Vazokonstrikció
(Vazodilatáció)
konstrikció
•Fájdalom
• Vazodilatáció
Gasztroprotekció
1. Analgetikus
2. Gyulladásgátló
3. Lázcsillapító
4. Köszvényellenes
6. Trombocita aggregáció gátlás (aspirin)
5. Nyitott ductus
arteriosus zárás (aspirin, indometacin)
7. Colorectális carcinoma profilaxis (?)
Exogén pyrogen
Phagocyta
Interleukin-1
ASPIRIN
Hőközpont
PG
cAMP
 hőtermelés
 hőleadás
LÁZ
1. Analgetikus
2. Gyulladásgátló
3. Lázcsillapító
4. Köszvényellenes
6. Trombocita aggregáció gátlás (aspirin)
5. Nyitott ductus
arteriosus zárás (aspirin, indometacin)
7. Colorectális carcinoma profilaxis (?)
1.GASZTROINTESZTINÁLIS
Lokális
Szisztémás
COX-1
COX-2 !!
gátlása
Kisebb RR: ibuprofen, diclofenac
Nagyobb RR: azapropazon, piroxicam, ketorolac
Fiziko-kémiai
pufferolt készítmények,
bélben oldodó preparátumok,
nem savas molekulák
Farmakodinámiai
Szekréciógátlók: omeprazol!
NSGYG-PG komplex,
Szelektív COX-2 gátlás,
NO-t felszabadító NSGYG
CHCOO(CH2)4-ONO2
CH3
F
Flurbiprofen nitroxibutilészter
CH3
O
CHCOO(CH2)4-ONO2
C
Ketoprofen nitroxibutilészter
2. VESE
- veseelégtelenség
ritkább: nem-acetilált szalicilsav származékok
sulindac
- nátrium, folyadék retenció
- interstitiális nephritis: 60%-ban fenoprofen
3. TERHESSÉG-SZÜLÉS
4. MÁJ-LÉZIÓK
sulindac, pirazolon, indol, propionsav
származékok, diclofenac
5. HEMATOLÓGIAI MELLÉKHATÁSOK
phenylbutazon (RR:43.4), indometacin (RR:49.9)
6. ASZEPTIKUS MENINGITISZ
ibuprofen, sulindac, tolmetin
7. BÖR-REAKCIÓK
mefenaminsav (10-15%), sulindac (5-10%)
8. PORCKÁROSODÁS
lizoszomális enzim liberáció
csökkent izületi perfúzió
csökkent proteoglikán szintézis
(indometacin, naproxen)
NSGYG-K OKZTA
PSZICHIÁTRIAI KÓRKÉPEK
• Gyakoriság: az összes mellékhatások közül
5-10% a gyakorisága
• Fokozott rizikó:
- előzetesen fennálló psychiátriai
megbetegedés
- szülés utáni periódus
• Leggyakrabban:
indometacin, sulindac
celecixib
• Igen gyors a kifejlődése: 24 órán belül
• 1991: COX KÉT TIPUSA: COX-1, COX-2
(Xie és mtsai, 1991; Kujubu et al, 1991)
• 1992: ELSŐ „LEAD” COX-2 GÁTLÓ
VEGYÜLET
• 1999: ELSŐ SZELEKTIV COX-2 GÁTLÓ
A PIACON
Konstitutív
Indukálható
gyomorban
vérlemezkékben
vesében
citokinek
endotoxinok
mitogének
COX-1
INDOMETACIN
ASPIRIN
COX-2
indometacin
aspirin
MELOXICAM
NIMESULID
CELECOXIB
ROFECOXIB
Szelektív COX-2 gátlók hatásos
gyulladásgátlók gyomorkárosítás
nélkül
“The pure and simple truth is rarely pure
and never simple ”
(Oscar Wilde)
• COX-2 constitutiv funkciót tölt be
• COX-1 indukálható
- Erekben
PGI2-t elsősorban COX-2 szintetizálja!!!
- Vesében
vesekeringés, renin felszabadulás
- Méh
nyálkahártyában,
ovulációban, pete implantációban,
placentáris angiogenesisben
szüléskor
- Gyomorban
mukozális lézióknál COX-2 indukálódik!
AGYBAN
Szinaptikus jelátvitel
Nociceptív afferentációra adott
complex válasz kordinációban
(cortex, hypothalamus, amaygdala, agytörzs)
COX-1
SZEREPE A GYULLADÁSBAN
(Wallace, 1998)
COX-2 knock out egereken gyulladás indukálható,
melyet indometacin gátolt, de COX-2 szelektiv
gátló nem
NSGYG FELOSZTÁSA COX-1, COX-2 GÁTLÓ HATÁSUK ALAPJÁN
. Relatív szelektív COX-1 gátlók
aszpirin
indometacin
sulindac
piroxicam
tolmetin
(IC50:COX-2/COX-1)
(intakt sejtek)
166
60
100
250
175
2. Kevéssé szelektív COX-1 gátlók
ibuprofen
paracetamol
3. COX-1, COX-2 gátlók
flurbiprofen
nabumeton
diclofenac
4. Szelektív COX-2 gátlók
etodolac
meloxicam
nimesulid
celecoxib
rofecoxib, szalicilát
15
7,5
1,3
1,4
0,7
0,1
0,09
0,06
0,00034
ELSŐ GENERÁCIÓ
Etodolac, Meloxicam, Nimesulid
„Biztonságosabb NSGYG”
COX-2 gátló hatásuk késöbb igazolódott
Kémiai szerkezet jellemzői:
 Általában hiányzik a carboxil csoport
 Szulfon(-SO2-) vagy szulfonamid (-SO2NH2) csoport
Kötődik a fő csatorna hidrofil zsebében az arginin513-hoz
COXIBOK
Celecoxib
Rofecoxib
Valdecoxib
Parecoxib
(valdecoxib pro-drugja)
Etoricoxib
Ciliocoxib
Lumiracoxib
(egyetlen savas coxib)
Vegyület
COX-1/COX-2 arány
Celcoxib
30
Valdecoxib
Rofecoxib
Etoricoxib
Lumiracoxib
60
277
344
400
• Colorectális cc, polip: ?
Mellrák ?
Gyomorrák: ?
COX-2 UP-REGULÁCIÓ
ANGIOGENESIS
• Alzheimer-kór: ?
beta-amiloid plack, mikroglia aktiváció 
szabad gyök, citokin, felszabadulás 
COX-2 indukáció
DE: COX-1 is involválva, jobbbak a nem szelektiv COX gátlók
COX-2 és tumorgenesis
• Az apoptózis csökkenése a tumoros
szövetekben korrelál a COX-2 expressziójával
• COX-2 stimulálja a tumoros szövet
proliferációját
• COX-2 stimulálja a növekedési faktotok
képződését (bFGF, VEGF, PDGF)
• A fokozott PGE2 képződés immunszupresszív
hatású (lymphocyta proliferáció, NK-sejt
aktivitás gátlódik).
COX-2 és tumorgenesis (folyt)
• Familiáris adematosus polipozisban
fokozott COX-2 expresszió
• Premalignis elváltozásokban
(leukoplakia, krónikus hepatitis, cervix
dysplasia szb.) fokoztt COX-2 képződés
COX-2 gátlók preventiv, terápiás alkalmazása malignus elváltotásokban
1. KARDIOVASZKULÁRIS
• CLASS-vizsgálat
• Celecoxib-diclofenac-ibuprofen
Nincs különbség a 3 csoport között
• VIGOR-vizsgálat:
• Rofecoxib-naproxen
MI rizikó nött
• APPROVe-vizsgálat:
• Rofecoxib-placebo
Nőtt a súlyos thromboembóliás
szövödmény
COX-2
Prostacyclin
COX-1
Thromboxan
vazodilatáció,
vazokontsrikció
antitrombotikus
trombozis
COX-2 block
COX-2
COX-1 block
COX-1
Prostacyclin
Thromboxan
vazodilatáció
antitrombotikus
vazokontsrikció
trombozis
COX-1
COX-2 block
Thromboxán
COX-2
Prostacyclin
Vazodilatácio, antitrombotikus
vazokonstrikció,
trombózis
COX-2
COX-1 block
Prostacyclin
vazodilatáció,
antitrombotikus
COX-1
Thromboxan
vazokonstrikció,
trombózis
2. RENÁLIS
általában nincs különbség a szelektív és nem szelektív
COX gátlók mellékhatásában
de: idős (beszűkült vesefunkció esetén): akut veseelégtelenség
3. GYOMOR
gyógyulási folyamatok lassulnak
4. PSZICHIÁTRIAI
Celecoxib, rofecoxib: zavartság hallucináció,
depresszió
TERHESSÉG
Koraszülés megelőzés???
CELECOXIB:
ne adjuk terhesnek, mert COX-2 is felelős a
ductus arteriousus nyitottságáért!!
(Takahashi, 2000)
NIMESULID
27 nappal nyújtotta a terhességet
de:
oligohydramnion
veseproblémák (COX-2 vesében vasodilatator)
•
•
•
•
•
•
•
Leukotrienek hatásai:
chemotaxis,
neutrofilek adhéziója,
szuperoxid anion produkció,
IL-5, IL-6, IL-8 produkció,
bronchus konstrikció
gyomornyálkahártya károsodás
5-LOX - carcinomák progressziója
COX + 5-LOX gátlás
Gyulladásgátló hatás
NÖ
Gyomornyálkahártya károsodás
CSÖKKEN
LTB4: leukocita adhézió az endothelhez
chemotaxis
LTC4:  vasculáris permeabilitás
PARA-AMINOPHENOL (ANILIN) SZÁRMAZÉKOK
ACETANILID, PHENACETIN, PARACETAMOL (ACETAMINOPHEN)
HATÁS : analgetikus
antipiretikus
NINCS ANTI-PHLOGISTICUS HATÁS!
MELLÉKHATÁS: acetaminophen
acut májnekrózis
(dózis függő, 10-15 g)
vese tubularis nerosis
hypoglycemiás coma
phenacetin
vese tubularis nerosis
methaemoglobinemia, hemolytic anemia
euphoria
GYOMORNYÁLKAHÁRTYA IRRITÁCIÓ
HYPERSENSITIV REAKCIÓK RITKÁN!
PARACETAMOL-OKOZTA MÁJ
NECRÓZIS MECHANISMUSA
- nagy dózisk esetében konjugáció kimerül,
- oxidázok hatására: N-acetyl-p-benzoquinon,
- ez a glutationnal kapcsolódva inaktiválódik,
- ha a glutation kimerül májsejt SH
csoporthoz kötődik
Therápiája: SH vegyület: N-acetylcysteine
PARA-AMINOPHENOL SZÁRMAZÉK
1. ACETAMINOPHEN (PARACETAMOL)
Dózis: 150 - 650 mg
2. PHENACETIN
Csak kombinációkban
KÉRDÉS FELVETÉS
• COX-2 GÁTLÓK FOKOZZÁK A
THROMBOEMBOLIÁS RIZIKÓT
• ASZPIRIN EZT MEGELÖZHETI
• KOMBINÁLHATÓK(?)
ASPIRIN-TRIGGERED LIPOXIN:
(ATL)
Aspirin
COX-1 acetiláció
irreverzibilis gátlás
COX-2 acetiláció:
15-R-HETE
5-lipoxigenaz
15(R)-epi-lipoxin A4
(aspirin-triggered lipoxin: ATL)
ARACHIDONSAV
ASA
5-, 12-, 15-LOX
COX-2
Irreversible acetilació
15R-HETE
5-LOX
Lipoxin
(LXA4, LXB4)
Epi-Lipoxin
(ATL)
GYULLADÁS GÁTLÁS
ASPIRIN-TRIGGERED LIPOXIN
• Csökkent leukocyta adhezió az endothelhez
• Fokozott gastroduodenalis vérátáramlás
GASTROPROTECTIV HATÁSA
ASZPIRIN és SZELEKTIV COX-2
GÁTLÓ EGYÜTTADÁSA
• Az aszpirin-acetilált cyclo-oxigenáz-2 jelentős
gasztroprotektív hatást indukál a lipoxin
képződésen keresztül.
• A szelektiv COX-2 gátló aszpirinnel történő
együttadása meggátolja az „aspirin triggered
lipoxin” képződését
GYOMORNYÁLKAHÁRTYA KÁROSODÁS
RHEUMATOID ARTHRITIS
• NSAID
• GLÜKOKORTIKOIDOK
• BETEGSÉG LEFOLYÁSÁT MÓDOSITÓ
VEGYÜLETEK (Lassan ható antireumatikumok)
• BETEGSÉG LEFOLYÁSÁT MÓDOSITÓ
VEGYÜLETEK (Lassan ható antireumatikumok) !!!!
• NSAID, GLÜKOKORTIKOIDOK
COX-1
(piros: Hem, sárga: flurbiprofen
NSGYG kötődése a membránhoz