Transcript méhnyakrák epidemiológia - Aurora

„Méhnyakrákszűrési programok támogatása az új
tagállamokban – AURORA”
1. modul: Tudományos háttér érdekképviseleti
vezetőknek
www.aurora-project.eu
Jelen szakmai anyag az Európai Unió Egészségügyi Keretprogramjában támogatott
„AURORA” projektben került kidolgozásra.
Index
1. A méhnyakrák epidemiológiája; rizikófaktorok
2. Bevezetés - STI-k és a HPV fertőzés terjedése
3. A HPV fertőzés diagnosztikája
4. Populációs szűrőprogramok megvalósítása
5. Prevenció - vakcinálás
6. Méhnyakrák diagnosztika és terápia
MÉHNYAKRÁK EPIDEMIOLÓGIA
1. Méhnyakrák epidemiológia
•
A méhnyakrák a 3. leggyakoribb daganattípus
nőkben, 2008-as becslés szerint évi 530.000 új
esettel. Az esetek több mint 85%-a a fejlődő
országokban regisztrált, ahol az összes női daganat
13%-át teszi ki.
• A legveszélyeztetettebb régiók Kelet- és Nyugat-Afrika
(kor-standardizált ráta/incidencia 100.000 nőre több
mint 30/100.000), Dél-Afrika (26,8/100.000), DélKözép Ázsia (24,6/100.000), Dél-Amerika és KözépAfrika (23,9 és 23,0/100.000).
Az ASR mutatók a legalacsonyabbak Nyugat-Ázsiában, Észak-Amerikában és Ausztráliában/ÚjZélandon (6/100.000 alatt). A méhnyakrák a leggyakoribb női daganattípus Kelet-Afrikában, DélKözép-Ázsiában és Melanéziában.
•Nyers incidencia adatok alapján a méhnyakrák a második leggyakoribb daganattípus a 15-44
éves női populációban.
•
http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2,
Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, publikáció
alatt.
Mortalitás
mortalitási incidencia ráta 52%;
a méhnyakrák 2008-ban 275.000
emberéletet követelt, 88%-a a
fejlődő országokban: 53.000
Afrikában,
31.700
LatinAmerikában
és
a
Karibitérségben, 159.800 Ázsiában.
A
http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and
Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, publikáció alatt.
Méhnyakrák incidencia
Világszerte
Becsült méhnyakrák incidencia adatok, 2008;
Kor-standardizált ráta (Európai) 100.000 lakosra
Európa
European Cancer Observatory
http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en
Méhnyakrák halálozás
Világszerte
Becsült méhnyakrák halálozás, 2008;
Kor-standardizált ráta (európai) 100.000 lakosra
Európában
European Cancer Observatory
http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en
A HPV FERTŐZÉS ÉS TERJEDÉSE
A HPV Transmission
● Szexuális aktussal terjed
● Szexuális aktus hiányában a fertőzöttel történő genitális kontaktus révén is terjed
● Ritkán anyáról újszülöttre történő átvitel is előfordul a szülőcsatornai kontaktus révén
● A HPV átadása akkor is bekövetkezhet, ha a fertőzött partnernek semmiféle tünete, vagy
panasza sincs
Nem minden HPV fertőzés vezet méhnyakrákhoz. A fertőzések legnagyobb része
spontán tisztul, vagy terápiával eradikálható. A citológiai szűrés korai detektálásra
és effektív beavatkozásra ad lehetőséget, de kijelenthető, hogy a méhnyakrák
tartós HPV fertőzés hiányában nem alakul ki!
(http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt).
◄ Schiffman & Castle, 2005
HPV asszociált méhnyak
elváltozás kor szerinti
megoszlásban
Rizikófaktorok
A HPV fertőzés szükséges faktora a méhnyakráknak, de nem elégséges,
hogy önmagában rákot okozzon. Az onkogén HPV vírussal fertőződött
nők nagy része sosem lesz méhnyakrákos, vagyis egyéb faktorok
jelenléte szükséges a betegség kialakulásához.
A szexuális élet korai kezdete, a szexuális partnerek nagy száma, egyéb
STD betegség és egyéb, a szexuális promiszkuitást jellemző tényező
valószerűsíti a HPV fertőzés jelenlétét, de nem kofaktorai a fertőzésből
történő daganatos átalakulásnak.
Orális fogamzásgátlók használata, dohányzás, immunszuppreszált
állapotok (különösen az AIDS), más egyidejű STD betegség, alultápláltság
azok a faktorok, melyeket bizonyos mértékben sikerült kapcsolatba
hozni az invazív daganat kialakulásával.
http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf
◄ Fertőződés
utáni életciklus
LSIL állapot estén
jellemző
változások
Doorbar J. Clinical
Science (2006)110,
525-541
HPV fertőzés
Átmeneti fertőződés -
Perzisztens fertőződés – az
aszimptomatikus, szubklinikai
• immunkompetens személyekben nincs
konzekvenciája.
• inkubációs idő – nem egyértelmű,
valószínűleg hetek-hónapok genitális
szemölcs estén, hónapok-évek a celluláris
abnormalitások megjelenéséig.
immunrendszer nem tudja eliminálni –
perisztens detektálható HPV DNS.
Faktorai:
• idősebb kor,
• magas rizikójú HPV típus jelenléte,
• immundeficiencia.
Onkogén rizikó szerinti klasszifikáció
100 fölötti számú HPV típus ismert. Ebből 30 fölötti a genitális kórokozók száma. Az onkogén
hajlam alapján alacsony rizikójú “low risk” (LR) és magas rizikójú “high risk” (HR) típusok
léteznek.
High-risk (HR)
onkogén
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82
Low-risk (LR)
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89
•
A különböző HR típusok okozzák a cervikális intraepitheliális neopláziát (CIN) és az invazív
daganatot. 99% A összes méhnyakrákos eset 99%-át HPV fertőzés okozza.
•
Két HR típus, a HPV16 és 18 okozzák a rákos esetek több, mint 70%-át, a 16-os típus a
legnagyobb onkogén potenciálú.
•
Az LR típusok, mint a HPV6 és HPV11 felelősek a condyloma acuminatum-ért és az LSIL
esetekért.
•
A HPV típusok eloszlása nagy területi különbségeket mutat, de a domináns onkogén típus
mindenütt a 16-os típus.
A HPV fertőzés kórlefolyása
Normal
Infection
Clearance >90%
HPV
infection
Progression 10%
Regression 70%
Precancer (LSIL)
Progression 30%
Átmeneti fertőzés
1 éven
belül
Perzisztens fertőzés
5. évig
Regression 30 %
Precancer (HSIL)
Invasion
Cervical
Cancer
10 éven
túl
A high-risk típusú fertőzés perzisztens
jellege szükséges tényező a méhnyakrák
kialakulásában, ám önmagában nem
elégséges annak kiváltásához, hiszen az
ilyen típust hordozó nők legnagyobb
hányadánál nem jelentkezik a betegség.
LSIL - Low-grade cervikális lézió;
HSIL – High- Low-grade cervikális lézió
1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw et al. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al.
NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003.
.
DIAGNOSZTIKA
Szenzitivitás és specificitás
A
teszt
teljesítménye
mérhető:
Szenzitivitás – a valósan
beteg
és
betegnek
diagnosztizált esetek aránya a
szűrt popluációban
Specificitás – a valósan
egészséges és egészségesnek
diagnosztizált esetek aránya a
szűrt popluációban
Méhnyakrákszűrésben alkalmazott tesztek
Mára bizonyítottá vált, hogy a rákmegelőző állapot tüneteire irányuló,
szakszerűen, minden 3-5 évben elvégzett konvencionális citológiai
szűrővizsgálat a 35-64 éves szűrt populációban az invazív méhnyakrák
előfordulását minimum 80%-kal csökkenti. A HPV molekuláris tesztek rendkívül
szenzitívek, habár nem tudnak különbséget tenni egy átmeneti, vagy egy
perzisztáló fertőzés között, ezzel csökkentve a tesztek specificitását.
A HPV tesztek mára elfogadottá váltak kétes citológiai eredmények (ASCUS)
kategorizálásában és a kezelt esetek követésében.
Új stratégiák egyszerűsíthetik a szűrést és költséghatékonyabbak is lehetnek.
A legújabb, nagy betegszámmal elvégzett randomizált klinikai vizsgálatok azt
bizonyították, hogy a carcinogén HPV DNS szűrés a CIN3 hisztológiai stádium
kimutatására szenzitívebb, mint a citológiai szűrés. Negatív HPV teszt hosszútávú rizikó sztratifikációt eredményez; a magas negatív prediktív érték pedig a
HPV teszten alapuló biztonságos és költséghatékony méhnyakrákszűrést teszi
lehetővé.
IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk
S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet.
2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.
POPULÁCIÓS
SZŰRŐVIZSGÁLATOK
Az onkológiai szűrés definíciója
•
A „szűrés„ szervezett, felügyelt, szisztematikus,
periodikus jellegű népegészségügyi intervenció, melyet
• relatíve egyszerűen elvégezhető, egészségre ártalmatlan,
könnyen tolerálható, megismételhető és relatíve olcsó (a
szervezés szempontjából, a szűrésre jelentkezőknek
ingyenes) teszttel,
• egy behatárolt, tünetmentes populációnak ajánlanak,
• hogy a méhnyakrákot korai stádiumban, vagy még inkább
rákmegelőző stádiumban detektálják, ezáltal csökkentve
a mortalitást, és amennyiben lehetséges, a tumor
incidenciát is kevésbé agresszív és hatásos korai terápiás
beavatkozással.
A populációs szűrés definíciója
Olyan szűrőprogram, melyben egyéni azonosítás
és személyes invitáció mellett hívják be a
szűrendő populáció tagjait. Optimális szervezés
esetén
a
program
minden
lépése
minőségbiztosított: azonosítás és személyes
invit,
teszt
végrehajtása,
compliance,
behívó/visszahívó
rendszer,
a
detektált
elváltozás diagnózisa és terápiája, adat
regisztráció, kommunikáció és tréning.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009
Méhnyakrákszűrés
Az
összes
malignus
tumor
között
a
méhnyakráktumor kontrollálható szűréssel a
leghatékonyabban. A Pap-kenetek mikroszkópos
vizsgálatával
a
citológiai
abnormalitások
detektálhatók, megfelelő kezeléssel a daganat
kialakulása megelőzhető.
Miller, 1993
Következmények
• Egy
optimálisan
működő
méhnyakrákszűrő
programmal, megfelelő anyagi és szakmai támogatással
a
betegség
előfordulási
rátái,
valamint
a
következményes halálesetek száma lényegesen
csökkenthető.
• Mára számos európai országban működnek populációs
méhnyakrákszűrő programok, habár azok nagyban
különböznek szerveződési, megvalósítási, átszűrtségi és
minőségbiztosítási jellegzetességeikben.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009
Finnország
• Finnországban a korai 60’-as években került sor szervezett
méhnyakrákszűrő program bevezetésére; a 70’-es évektől a szűrési
invit gyakorlatilag a teljes országot lefedi.
• 1955–1964 között Finnországban az invazív méhnyakrák daganat
incidencia durván 15 eset/100,000 női életkor-korrigált ráta volt a
teljes standard populációhoz viszonyítva; jelenleg ez a ráta 4
eset/100,000.
• A kor-standardizált halálozási ráták több, mint 80%-ot zuhantak, az
1960-as 7.0 haláleset per 100,000-ről az 1990-es 1.2 haláleset per
100,000-re (a mutatók teljes standard populáció kor-korrigált
értékek).
Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000
Méhnyakrák incidencia és halálozási ráták Finnországban
Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22
Egyesült Királyság
A citológiai szűrést az 1960-es években vezették be,
de
behívó/visszahívó
rendszerben
történő,
minőségbiztosított szervezett szűrés 1988-ig nem
került megvalósításra. Az ezt megelőző években a
halálozási és incidencia 1-2%-ot csökkent évente,
ám 1988 óta e csökkenés közel 7%-os lett évente,
annak ellenére, hogy az 1940 után született nők
rizikója a betegségre fokozott.
Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005
A szűrés hatása a méhnyakrák előfordulására Angliában
Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ
1999;318:904–908.
Stratégia
Egy szűrőprogram tervezésekor az alábbi
stratégiai szempontokat kell figyelembe venni:
• Mi a célpopuláció?
o teljes lakosság
o bizonyos korcsoport(ok)/ nem
o bizonyos földrajzi helyen élő csoport
o bizonyos kockázatnak kitett csoport
• Mely kimutatási eszközöket kellene alkalmazni, milyen sorrendben és milyen
időközökben
• Ki végzi a szűrést és milyen helyszíneken
• A szűrőprogramnak rendelkeznie kell minőség-biztosítási rendszerrel
Nehezen elérhető populációk
Jelentős probléma a nehezen elérhető populációk szűrőprogramba való
bevonása.
A nehezen elérhető populáció (HTRP) definíciója: a közösség azon szektora(i),
mely(ek)et nehéz közösségi részvételbe bevonni.
A fogalom vonatkozhat kisebbségi csoportokra, mint az etnikai csoportok,
rejtőzködő populációkra, mint az illegális bevándorlók, vagy a periférián élőkre
(semmilyen szolgáltatást nem tudnak igénybe venni) és természetesen a
„rezisztensekre” (akik az elérhető szolgáltatásokat sem veszik igénybe).
• a fogalom tehát nem értelmezhető homogénen
• egyes csoportok HTR-nek bizonyulnak az adott környezetben vagy helyen, míg
ugyanaz a csoport más feltételek mellett már nem HTR
• a fogalom használata gyakran előítéleteket hordoz magában
• paradox módon akár top-business nők is HTR-ré válhatnak, pusztán az időhiány
miatt
A FERTŐZŐDÉS MEGELŐZÉSE: VAKCINÁCIÓ
Prevenció
Valamely
betegség
előfordulásának
vagy
terjedésének
csökkentésére, de legalábbis a betegség, vagy állapot
következményeinek minimalizálására irányuló
megelőző
tevékenység
A prevenció 3 szintje:
• Primer prevenció – cél a betegség kialakulásának megelőzése –
pl. vakcináció, folyadékpótlás
• Szekunder prevenció – cél a korai diagnosztizálás és rapid
beavatkozás
lehetőségének
megteremtése
–
pl.
méhnyakrákszűrés
• Tercier prevenció – komplikációk számának csökkentése,
következmények mérséklése – az életkilátások javulásának
lehetőségét nyújtják – pl. onkológiában az utánkövetéses
vizsgálatok, mikor is korai relapszust kívánják detektálni.
A vakcináció a jövőbeli, fokozottan
onkogén természetű high-risk HPV
típussal való fertőződést képes
megelőzni.
A vakcina önmagában nem a
daganat ellen hat. A vakcinált
személy 6 hónap alatt 3 oltást kap.
Ennek során az izomszövetbe
injektálnak
vírus-hasonló
részecskéket (virus-like particles).
Ezek a részecskék erős immunválaszt indukálnak, a beoltott személy specifikus
antitesteket kezd termelni, amelyek detektálják, kötik és semlegesítik a vírust a felszínén
található L1 fehérjén keresztül.
Mindkét oltóanyag Gardasil/Silgard (quadrivalens –6, 11, 16 és 18-as típusok ellen) és
Cervarix (bivalens –16 és 18-as típusok ellen) bizonyos védelmet nyújt további, a fenti
típusokkal genetikusan és antigenikusan rokonságot mutató típusok ellen is. Ezek az
alábbiak: HPV 31, 33, 52, 58 a HPV 16-tal; HPV 39, 45, 59 a HPV 18-cal.
VLP-k
Az oltóanyag vírus-hasonló
részecskék alkalmazásán alapul
(VLPs).
Az oltóanyagban lévő VLP-k
(melyek hasonlóak a vad
vírushoz) ugyanazzal az L1 felszíni
kapszidfehérjével rendelkeznek,
azonban genetikai állomány
nélkül, vagyis nem fertőznek.
A VLP-k lehetővé teszik az erős protektív immunválasz létrejöttét.
Ha a szervezet találkozik a vírussal, a termelt L1 fehérje-ellenes antitestek
kapcsolódnak ahhoz és megakadályozzák a genetikai anyag kijutását.
A vakcináció előnyei és korlátai
• Mindkét vakcina hatásosnak bizonyult premalignus méhnyakrák léziók és a
méhnyakrák megelőzésében (a méhnyakrákos esetek 70-82%-ában)
• Nincs terápiás hatásuk
• A vakcinálás megelőzi a tartalmazott típusokkal való fertőződést, de már fennálló
perzisztáló fertőzést nem szüntet meg
• Egyéb, HPV-asszociált daganatos megbetegedésben is hatásos (anális, vulváris,
vaginális, pénisz, orális, laryngeális, tonzilláris)
• Silgard/Gardasil condyloma acuminata megelőzésében is hatásos
• Biztonságos profilúak; a leggyakoribb mellékhatások a láz és helyi gyulladásos
reakciók (fájdalom, bőrpír, duzzanat)
• A vakcinálás csökkenti a diagnosztika és terápia generálta költségeket
Szűrés
vakcinálás
• A vakcinálás nem helyettesíti a szűrést
• Mire a vakcinált fiatalkorú eléri a méhnyakrák
kialakulási és szűrési kort, módosított szűrési
stratégiával fog találkozni (szűrési intervallum,
algorimus)
• A szűrőközpontok és vakcináló helyek közötti
információcsere obligát
A MÉHNYAK PREKANCERÓZIS ÉS A
MÉHNYAKRÁK DIAGNÓZISA ÉS TERÁPIÁJA
Terápia
Különböző terápiás megközelítés létezik a diagnosztizált
stádium függvényében.
Krioterápia – Kis méretű prekancerózus területek
eliminálására a cervixről fagyasztásos módszerrel;
ambuláns beavatkozásként végezhető.
Hurokkimetszés (LEEP) – Az abnormális területek
eltávolítása vékony hevített dróthurokkal; helyi
érzéstelenítésben végezhető ambulánsan.
Hiszterektómia – A méh sebészi eltávolítása a környező
szövetek vagy szervek kivételével, vagy anélkül.
Radioterápia – Nagy energiájú röntgen sugárzás
alkalmazása – elöli a daganatos sejteket vagy meggátolja
szaporodásukat
Kemoterápia - Gyógyszerek segítségével állítható meg a
daganat növekedése, a daganatsejtek elölésével vagy
osztódásuk gátlásával.
http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.html
Források
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html)
Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum)
Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html)
Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/)
National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical)
European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer
Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/)
RHO/PATH (http://www.rho.org/)
American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index)
Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ )
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human
Services; 2010.
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69
WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe.
Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre
Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131,
(http://www.who.int/wer)
WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011
Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database
Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035.
Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74.
Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur
J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71.
Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the
follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.