Transcript 1migráció

Koncz Gábor
[email protected]
A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI
Monociták/makrofágok, granulociták,
dendritikus sejtek, NK sejtek,
komplement rendszer
Természetes immunitás
mechanizmusai
B illetve T limfociták
Szerzett immunitás
mechanizmusai
Gyors válasz (órák)
Lassú válasz (napok, hetek)
Ugyanazok a receptorok
Sokféle receptor
Korlátozott számú specificitás
Számos, szelektív specificitás
Az immunválasz során nem változik
Javul az immunválasz során
KÖZÖS MECHANIZMUSOK A KÓROKOZÓK ELTÁVOLÍTÁSÁRA
Monocita/
makrofág
DC
Hízósejt
Granulociták
NK-sejt
felismerés
kommunikáció
effektor
funkció
+(érés/fejlődés, alosztályok/típusok, előfordulás, szám, életidő)
B-sejt
T-sejt
Komplement
Másodlagos nyirokszerv
aktiváció
aktiváció
Aktiváció/
Aktiváció/
citokin
Citokin/adhézó..
természetes
Antigén
prezentáció
opszonizáció
könnyebb
felismerés
Specifikus
felismerés
felismerés
azonnali
effektor funkció
leállítás
természetes
adaptív
effektor funkció
MEMÓRIA
leállítás
leállítás
fokozott
effektor funkció
AZ IMMUNSEJTEK VÁNDORLÁSA
LIMFOCITA LETELEPEDÉS, KERINGÉS
A LIMFOCITÁK VÁNDORLÁSA A KÖZPONTI ÉS
PERIFÉRIÁS NYIROKSZERVEK KÖZÖTT
B
CSONTVELŐ
MALT
SALT
BALT
LÉP
T
TÍMUSZ
VÉR
HEV
SZÖVETEK
NYIROKCSOMÓK
Nyirokerek
Fő nyirokér
Ductus thoracicus
1. A központi limfoid szervek nem kapcsolódnak a nyirokkeringéshez – elzártak a külső
környezettől
2. A lép nem rendelkezik nyirokkeringéssel – vérbe kerülő antigének elleni immunválasz
3. HEV – High endothelial venules – a vérben keringő limfociták speciális belépési helye a
perifériás nyirokszervekbe és szövetekbe
4. 1 nyirokcsomó ciklus/óra, 25 milliárd (25x109) limfocita/nyirokcsomó/nap
A SZÖVETI FOLYADÉKOT A VENULÁK ÉS A NYIROK KAPILLÁRISOK
GYŰJTIK ÖSSZE
!
A nyirokkeringés
a vérkeringésbe ‘ürül’
Szelektinek: az endothél és a keringő leukociták kezdeti adhézióját biztosítják, alacsony
affinitással. (C típusú lektinek-- carbohidrátokat kötnek- ca2+)
Integrinek: sejt-sejt/ sejt extracell mátrix kapcsolat. Heterodimerek. 15 féle α és 7 féle β
lánc. (kb 30 különböző dimer. –megfelelő szubsztrátokkal.) Mindkét fehérjelánc részt vesz a
ligand kötésben. Intracellulársian aktin, miozin, tallin lépnek interakcióban. Mozgás, alak,
fagocitózis befolyásolás.
Kemokin:
8-12kDa -50fehérje
CC limfocita
CxC neutrofil
C
Cx3C
Receptor G fehérje (7 transzmembrán--- 950 Gprot receptor emberben)
Átfedő funkció, sok féle receptor egy sejten, --receptor mintázat határozza meg
melyik sejt melyik kemokinre válaszol
Konstitutív termelődés—szöveti spec, stimulusra termelődés pl gyulladás
A termelődött kemokin az endotél felszínére kötődhet, magas lokális koncentráció,
integrin aktiválás.
CCR7 DC-n felemegy ezrét kerül a nyirokcsomóba, naiv T sejten is ez van. (CCL19,
CCL21)
Family
Molecule
Selectin
P-selectin (CD62P)
Integrin
Distribution
Ligand (molecule; cell
type)
Endothelium activated by Sialyl Lewis X on PSGL-1
cytokines (TNF, IL-1),
and other glycoproteins;
histamine, or thrombin
neutrophils, monocytes, T
cells (effector, memory)
E-selectin (CD62E)
Endothelium activated by Sialyl Lewis X (e.g., CLAcytokines (TNF, IL-1)
1) on glycoproteins;
neutrophils, monocytes, T
cells (effector, memory)
L-selectin (CD62L)
Neutrophils, monocytes, T Sialyl Lewis X/PNAd on
cells (naive and central
GlyCAM-1, CD34,
memory), B cells (naive) MadCAM-1, others;
endothelium (HEV)
Table 3-1. Major Leukocyte-Endothelial Adhesion Molecules
LFA-1 (CD11aCD18)
Neutrophils, monocytes, T ICAM-1 (CD54), ICAM-2
cells (naive, effector,
(CD102); endothelium
memory)
(upregulated when
cytokine activated)
Mac-1 (CD11bCD18)
Monocytes, dendritic cells ICAM-1 (CD54), ICAM-2
(CD102); endothelium
(upregulated when
cytokine activated)
VLA-4 (CD49aCD29)
Monocytes, T cells (naive, VCAM-1 (CD106);
effector, memory)
endothelium (upregulated
when cytokine activated)
α4β7 (CD49dCD29)
Monocytes, T cells (gut
VCAM-1 (CD106),
homing, naive, effector,
MadCAM-1; endothelium
memory)
in gut and gut-associated
lymphoid tissues
Chemokine
CC chemokines
CCL1
Original Name
Chemokine Receptor
Major Function
I-309
CCR8
CCL2
CCL3
CCL4
MCP-1
MIP-1α
MIP-1β
CCR2
CCR1, CCR5
CCR5
CCL5
CCL7
CCL8
CCL9/CCL10
CCL11
RANTES
MCP-3
MCP-2
Eotaxin
CCR1, CCR3, CCR5
CCR1, CCR2, CCR3
CCR3, CCR5
CCR1
CCR3
Monocyte recruitment and endothelial cell
migration
Mixed leukocyte recruitment
Mixed leukocyte recruitment
T cell, dendritic cell, monocyte, and NK
recruitment; HIV coreceptor
Mixed leukocyte recruitment
Mixed leukocyte recruitment
Mixed leukocyte recruitment
CCL12
CCL13
CCL14
CCL15
CCL16
CCL17
Unknown
MCP-4
HHC-1
MIP-1δ
HHC-4
TARC
CCR2
CCR2, CCR3
CCR1, CCR5
CCR1, CCR3
CCR1, CCR2
CCR4
Mixed leukocyte recruitment
Mixed leukocyte recruitment
CCL18
DC-CK1
?
Lymphocyte and dendritic cell homing
CCL19
MIP-3β/ELC
CCR7
T cell and dendritic cell migration into
parafollicular zones of lymph nodes
CCL20
CCL21
MIP-3α
SLC
CCR6
CCR7
CCL22
MDC
CCL23
CCL24
MPIF-1
Eotaxin-2
CCR1
CCR3
Eosinophil, basophil, and TH2 recruitment
CCL25
CCL26
TECK
Eotaxin-3
CCR9
CCR3
Astrocyte migration
Eosinophil, basophil, and TH2 recruitment
CCL27
CCL28
CXC chemokines
CXCL1
CXCL2
CXCL3
CXCL4
CXCL5
CXCL6
CXCL7
CXCL8
CXCL9
CXCL10
CXCL11
CXCL12
CTACK
MEC
CCR10
CCR10
Dermal cell migration
Dermal cell migration
GROα
GROβ
GROγ
PF4
ENA-78
GCP-2
NAP-2
IL-8
Mig
IP-10
I-TAC
SDF-1αβ
CXCR2
CXCR2
CXCR2
CXC3B
CXCR2
CXCR1, CXCR2
CXCR2
CXCR1, CXCR-2
CXCR3
CXC3, CXCR3B
CXC3
CXCR4
Neutrophil recruitment
Neutrophil recruitment
Neutrophil recruitment
Platelet aggregation
Neutrophil recruitment
Neutrophil recruitment
Neutrophil recruitment
Neutrophil recruitment
Effector T cell recruitment
Effector T cell recruitment
Effector T cell recruitment
Mixed leukocyte recruitment; HIV coreceptor
CXCL13
CXCL14
BCA-1
BRAK
CXCR5
B cell migration into follicles
Table 3-2. Chemokines and Chemokine
Receptors
CCR4
Eosinophil, basophil, and TH2 recruitment
Mixed leukocyte recruitment
T cell and basophil recruitment
T cell and dendritic cell migration into
parafollicular zones of lymph nodes
T cell and basophil recruitment
Inside-out szignál:
Kemokinek vagy az antigén receptorok
aktivációjának hatására az integrinek
komformációja változik és a ligand kötés
affinitása nő
Makrofág felismeri a patogént
Citokin termelés
Ér keresztmetszet nő
Véráramlás lassul (alap 4000μm/sec--- 100*-osára lassul)
szelektinek megjelenése az endotélen(kis affinitású—gördülés)
Kemokin termelés, diffuzió, endotél felszínére kötődik, gördülő leukociták felveszik.
Integrinaktiválás a leukocitákban
Gyulladási citokinek hatására endotél felszínén integrin ligandok megjelenése
Integrin szignál hatására a VE-cadherin endotél-endotél szoros kapcsolatért felel bomlik,
sejtek között kilépés a vérből
Integrin, szelektin hiány adhesion deficiency (LAD) neutrofil nem kerül a gyulladás
helyére, ismételt bakteriális gombás fertőzések
Monocita-neutrofil időben és vagy térben eltérően jelenik meg a gyulladás helyén
E,P,L szelektin ligand mindkettőn
Neutorfil LFA1, MAC1 ---- ICAM1 integrinek
Monocita LFA1, VLA4 -----ICAM1 VCAM1
Neutrofil CXCL 8 (IL-8 (makrofág) CxCR1 CxCR2
Monocita CCL2 (MCP1) CCR2
Homing---
Limfociták egy adott szövetbe lépnek be, de nem akármelyikbe -
A NYIROKCSOMÓ FELÉPÍTÉSE
Vérkeringés
afferens (bevezető)
nyirokér
KÉREG
(B sejt régió)
másodlagos tüsző
a csíraközpontokkal
KÉREG ALATTI
(T sejt régió)
elsődleges tüsző
tok
VELŐ
(plazmasejt régió)
tok alatti szinusz
efferens (kivezető)
nyirokér
Az endotél sejtek szerepe a limfocita vándorlásban
és recirkulációban
Az endotél sejtek részt vesznek a:
vasomotoros tónus, vascularis permeabilitás és a coaguláció
szabályozásában, a limfociták extravasaciójában és az
immunmodulációban
High endothelial venules
Post capilláris venulák
Konstitutívan vannak jelen
a másodlagos limfoid szövetekben
nem limfoid szövetekben
Szükségesek a naiv limfociták
belépéséhez
Az endotél sejtek által kifejezett molekulák szabályozzák a limfocita vándorlást
és recirkulációt a limfoid és nem limfoid szövetek között
2,5*109 lomfocita/ nyirokcsomó
naponta
Átlagosan minden limfocita
minden nyirokcsomón áthalad
naponta (1-szer)
Gyulladás közeli nyirokcsomókban
fokozódik a vérkeringés/a T-sejtek
kilépése gátlódik
A LIMFOCITÁK VÁNDORLÁSA
NAIV LIMFOCITÁK
Lymfoid szövetekben
A naiv limfociták homing receptora az
L-szelektin – szénhidrát kötés
HEV szelektin ligandjai
- Mucin-szerű adresszin
- CD34 and GlyCAM-1
- sulphated sialyl-LewisX
Lymph node
PNAd
Mucosa
MADCAM-1
Naív limfocita
L-selectin
CD34
HEV
HIGH ENDOTHELIAL VENULES
HEV
A limfociták lelassulnak és kötődnek a HEV
sejtekhez
LFA-1 integrin – ICAM-1/2 Ig család
CCL21 kemokin/CCR7 kemokin receptor
T-sejt kilépés az efferens nyirokéren keresztül
S1P (Sphingosine 1-phosphat) ----S1PR1 receptor a T-sejteken
Az S1P koncentrációja magas a vérben, illetve a nyirokban, de alacsony a szövetekben
Ha a T-sejt több időt tölt a vérben az állandó S1P jelenlét miatt a receptor mennyiség csökken, --pár óra a nyirokcsomóban, rec mennyiség nő
Aktivációt követően a S1PR1 mennyiség pár napig alacsony marad---nem lép vissza keringésbe.
A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli
DC-k
Antigén
felvétele
DC-k
Aktiválódása,
érése
DC
vándorlása
Érett DC-k
Antigén
prezentációja,
A naiv
T-sejteknek
!
ÉRETLEN/ÉRETT dendritikus sejtek
A DC-eken aktiváció hatására
nő az MHC mennyisége,
kostimulátor molekulák jelennek meg,
elengedi a környezetét
Megjelenik egy kemokin receptor (CCR7) (A naiv T sejtek ugyanezt a kemokin
receptort hordozzák, azaz az érett DC-k és a naiv T-sejtek egy helyre vándorolnak)
A DC míg beér a nyirok csomóba érett DC-té differenciálódik
Éretlen
DC
Érett
DC
Elsődleges
funkció
Antigén
felvétel
Antigén
prezentáció
Fc és mannóz
receptor
expresszió
++
-
T-sejt
kostimulátorok
-, alacsony
++
MHCII féléletidő
szám
10óra
1M
>100óra
7M
Szelektin- gördölés
Kemokin-integrin aktiválás
Integrin-erős kapcsolat
Transzmigrálás
Limfocita adhéziós receptorok
(homing receptorok)
Homing rec partner-addressinek
A B LIMFOCITÁK LETELEPEDÉSE
A NYIROKCSOMÓKBA
A naiv B limfociták a véráramból a HEV
átlépésével jutnak a nyirokcsomókba
A B sejteket a véráramból a stroma
sejtek által termelt CCL21 kemokin
toborozza a HEV-hez
A dendritikus sejtek által termelt CCL21
és CCL19 kemokinek a B limfocitákat a
nyirokcsomókba irányítják
B-sejt
Germinális centrumban
CCL19/21, CCR7
CXCL13, CXCR5
CXCL12, CXCR4
For example, bone marrow-homing IgG-secreting plasma cells express VLA-4
and CXCR4, which bind respectively to VCAM-1 and CXCL12 expressed on bone
marrow sinusoidal endothelial cells. In contrast, mucosa-homing IgA-secreting
plasma cells express α4β7, CCR9, and CCR10, which bind respectively to
MadCAM-1, CCL25, and CCL28, expressed on mucosal endothelial cells. IgGsecreting B cells are also recruited to chronic inflammatory sites in various
tissues, and this pattern of homing can be attributed to CXCR3 and VLA-4 on
these B cells binding to VCAM-1, CXCL9, and CXCL10, which are often found on
the endothelial surface at sites of chronic inflammation.
Effektor T-sejtek
!
Naiv T-sejt antigén
felismerése a
nyirokcsomókban
T-sejt osztódás
Differenciáció
Az effektor Tsejtek és
leukociták a
periférián az
antigén helyére
vándorolnak
A differenciált effektor
T-sejtek a keringésbe
kerülnek
Effektor T-sejtek
felismerik az antigént
A periférián
(a naiv illetve az
effektor T-sejtek másmás
sejtfelszíni molekulákat,
adhézios molekulákat,
kemokin receptorokat
fejeznek ki. )
LFA-1
Naív
+
+
+
+
+
-
-
Aktivált
-
++
++
++
-
+
++
Letelepedés a
nyirokcsomóba
Adhéziós molekulák
VLA-4
CD45RO
CD2
CD45RA
receptorhoz kötődik
Foszfatáz aktivitása
csökkenti az aktivációs
küszöböt
L-selectin
CD44
Az effektor és naiv T limfociták adhéziós molekulái közti
különbségek
A TcR-hoz és a CD4 ko-
A CD45 mRNS eltérő Átjutás a gyulladt
hasítása naiv és effektor
érfalon
CD4+ T sejtekben
EFFECTOR/MEMÓRIA LIMFOCITÁK
Visszatérnek a stimuláció helyére (antigén)
Mukozális felszín MADCAM-1
Visszatartás a lépben, nyirokcsomóban
LFA-1 – ICAM-1/2
integrin – sejt és extracelluláris matrix
Vándorlás a gyulladt szövetbe az aktivált
endotél sejtek közt
Lamina propria a bélben
Mukózális epitélium
Dermis a bőrben
Aktivált effector/memória
limfocita
LFA-1
ICAM-1
VLA-4
VCAM-1
Aktivált endotél
Az endotél sejteken és a Tlimfocitákon megváltozik a
sejtfelszíni adhéziós
molekulák kifejeződése
L szelektin ligand-GlyCAM1, CD34
MadCAM1 (mucosal adressin cell
adhesion molecule 1—csak a Peyer
plakkokban)
Differenciálodott effektor T-sejtek
újra expresszálják a S1PR1-et
CCR7, L szelektin expr csökken
Különböző effektor T-sejtek
különböző kemokin
receptor/adhéziós molekula
DC által termelt faktorok
befolyásolják a Tsejtek kemokin
rec mintázatát.
CCL19 konstítutív
Naiv T
Effektor T
AICD
Citokinek/citotoxicitás
Centrális memória T
Effektor memória T
Lehet CD4+v. CD8+
Lehet CD4+v. CD8+
PERIFÉRIÁS SZÖVETEK
Bőr dermisz, bél lamina propria,
tüdő légutak
NYIROKSZERVEK
Szövet specifikus vándorlás
Effektor T
Effektor T
Citokinek/citotoxicitás
ANTIGÉN/GYULLADÁS HELYE
Citokinek/citotoxicitás
IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA – T SEJTEK
Naiv T sejt
Effektor T sejt
citokin termelés
citotoxicitás
Centralis
Memoria T sejt
Effektor T sejt
•Előzetesen aktivált, részlegesen differenciált sejttípus
•CCR7+, keringésben (vér, limfoid szövetek)
•Aktivációra magas osztódó képesség
•Gyors differenciáció effektor sejtté
Effektor
Memoria T sejt
Effektor T sejt
•Előzetesen aktivált, részlegesen differenciált sejttípus
•Legközelebb az effektor állapothoz
•CCR7-, vérben és szövetekben
•Lassú osztódó képesség, gyors effektor funkció
Citokinek tartják fenn:
IL-7, IL-15
Centrális memória
T-sejt CD45RO+
CCR7+ L-szelektin+
Effektor memória
T-sejt CD45RO+
CCR7- L-szelektin-
A mukózához kapcsolódó limfoid szövetekben aktiválódó, végrehajtó T-sejtek
visszatérnek ugyanabba a szöveti környezetbe
Activated T cell
Naive T cell
Az effektor T sejtek „visszatérését” a lamina propriába adhéziós
molekulák és kemokinek irányítják
A bélben letelepedő effektor Tsejtek az endotéliumhoz kötődve
lépnek be a lamina propriába
A lamina propriában letelelepedő
T sejtek a bél epitélium által
termelt kemokinekhez kötődnek