PRVI SOMBORSKI MEDICINSKI DANI

(10.-12. juni

1976

. godine) Moje predavanje KONVERTAZA ANGIOTENZINA (angiotensin I converting enzyme, ACE) Prvi oralno aktivan ACE inhibitor, kaptopril pronađen je

1977

. godine

Šta je neprilizin?

Sinonimi za taj enzim su: 1. neutralna endopeptidaza (NEP, EC 3.4.24.119), 2. enkefalinaza, 3. atriopeptidaza.

Ad 1. NEP je otkriven u proksimalnim tubulima bubrega Ad 2. Naziv dat prema supstratu (enkefalin) koga razara Ad 3. Enzim nađen u pretkomorama srca NEP degradira: BK, natriuretske peptide (ANP-atrijalni natriurezni peptid; BNP-moždani; CNP-endotelski) , enkefalin, SP, i neke druge peptide.

Blokada neprilizina

Povećava se nivo natriuretskih peptida, BK i drugih peptida– smanjuju se vazomotorni uticaji, retencija Na, nepovoljno modeliranje.

Odlike LCZ696 To je kombinovana molekula od neprilizinskog inhibitora (sacubitrila) i blokatora angiotenzinskih receptora (valsartana). Povoljna efektivnost kod dekompenzacije srca—treba čekati da se u širokoj primeni leka proveri.

( Valsartan je izabran da rizik od angioedema bude mali.

)

Blokada neprilizina

Povećava se nivo natriuretskih peptida, BK i drugih peptida– smanjuju se vazomotorni uticaji, retencija Na, nepovoljno modeliranje.

Odlike LCZ696 To je kombinovana molekula neprilizinskog inhibitora (sacubitrila) i blokatora angiotenzinskih receptora (valsartana). Povoljna efektivnost kod dekompenzacije srca—ali, treba čekati da se u širokoj primeni leka to sigurnost primene provere.

( Valsartan je izabran da rizik od angioedema bude mali.

)

Solomon SD, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomized controlled trial. The Lancet 2012; 380: 1387-95.

McMurray JJV., et al. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enlapril in heart failure. This article was published on August 30, 2014, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1409077

Imuni sistem i hipertenzija

Rajko Igić

Od ranije je poznato (i opšte prihvaćeno) da hipertenzijom izazvani inflamatorni procesi doprinose oštećenju organa i tkiva. Tako nastaje fibroza miokarda i bubrežna oštećenja.

Međutim, uloga imunog sistema u nastanku hipertenzije prvi put je pokazana šezdesetih godina prošlog veka.

Nov koncept je da imuna aktivacija

dovodi

do povišenog krvnog pritiska.

R

ANE STUDIJE O IMUNITETU I HIPERTENZIJI Imunosupresivna terapija dovodi do pada pritiska pacova s eksperimentalnom hipertenzijom (White FN and Grollman A. Nephron

1964

;204:93-102) .

Imunosupresivni lek, ciklofosfamid, privremeno snižava krvni pritisak spontano hipertenzivnih pacova (Dzielak DJ. Am J Physiol 1991;260:R459-67).

R

AZVOJ NOVOG KONCEPTA Hronična infuzija angiotenzina II dovodi do nagomilavanja T-limfocita, B-limfocita, makrofaga i dendritičnih ćelija u adventiciji i perivaskularnom masnom tkivu (krvne žile, bubreg i mozak).

Moguće je da simpatički nervi sprovode signale i regulišu inflamatorni proces.

M

OZAK KAO MESTO INFLAMACIJE U HIPERTENZIJI • Ang II aktivira mikroglijalne ćelije u paraventrikularnom nukleusu, odakle impulsi preko produžene moždine regulišu krvni pritisak. [Mikroglijalne ćelije nastaju od monocita, a svojstva su im slična makrofagima u inflamaciji.] Prelimfatički Virchow-Robinsov prostor se kod hipertenzivnih osoba dilatira (magnetna rezonanca) Taj prostor omogućava komunikaciju između CNS i perifernog . imunog sistema .

M

OZAK KAO MESTO INFLAMACIJE U HIPERTENZIJI Ang II aktivira mikroglijalne ćelije u paraventrikularnom nukleusu, odakle impulsi preko produžene moždine regulišu krvni pritisak. [Mikroglijalne ćelije nastaju od monocita, a svojstva su im slična makrofagima u inflamaciji.] Prelimfatički Virchow-Robinsov prostor se kod hipertenzivnih osoba dilatira (magnetna rezonanca) Taj prostor omogućava komunikaciju između CNS i perifernog . imunog sistema .

T-limfociti

u krvnim sudovima, bubregu i CNS doprinose pojavi hipertenzije, fibrozi miokarda i krvnih sudova, a limfoidna tkiva su bogato inervirana simpatičkim nervima (Ganta CK et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;289:H1683-91).

T-limfociti stvaraju IL-17

• • Interleukin-17A je citokin koji dovodi do hipertenzije i fibroze tkiva 2014;64, 305-14).

(Li Y et al. Hypertension Pacovi sa sniženim nivoom IL-17 imaju mali hipertenzivni odgovor na Ang II.

Hipertenzivni pacijenti imaju visok nivo IL-17 u plazmi (Madhur MS et al. Hypertension 2010;55:500-7).

Centralna uloga T-limfocita i interleukina-17A u nastanku fibroze srca i krvnih sudova kod Ang II-zavisne hipertenzije (Igić R, 2014)

Monociti

IL-1 beta

T-limfociti

IL-17A

Fibroblasti

IL-6; TGF-beta Fibroza

Imuni mehanizmi hipertenzije ukazuju na mogućost pronalaska novih antihipertenzivnih lekova

Međutim, treba naći tačne imune mehanizme koji su uključeni u patogenezu hipertenzije, a zatim pronaći specifične inhibitore.

(Naravno, takva inhibicija ne sme uticati na antimikrobnu imunu odbranu.)

Razlika u koncentraciji citokina i hormona u organizmu

Klasični hormoni cirkulišu u nano molima (10 -9 M), luče se u žlezdama.

Citokini u piko molima (10 -12 M), a stvaraju ih limfociti, granulociti, monociti i makrofagi i sve ćelije koje imaju jedro—posebno endotelijalne i epitelijalne. Ne nagomilavaju se u ćeliji, sintetišu se ‘po potrebi.’ Pet grupa citokina: (1) interleukini, (2) interferoni, (3) faktori koji stimulišu kolonije ćelija, (4) faktori tumorske nekroze i (5) hemokini—podstiču hemotaksu.

P

REKOMERNA SEKRECIJA CITOKINA DOVODI DO CITOKINSKOG SINDROMA

(CS)

Akutni pankreatitis je primer CS-a.

Smatra se da je CS bio uzrok smrti obolelih od španske groznice u vreme pandemije 1918. godine.

Najviše su umirale osobe sa zdravim imunim sistemom jer su imale veću produkciju citokina!

P

REKOMERNA SEKRECIJA CITOKINA DOVODI DO CITOKINSKOG SINDROMA

(CS)

Akutni pankreatitis je primer CS-a.

Smatra se da je CS bio uzrok smrti obolelih od španske groznice u vreme pandemije 1918. godine.

Najviše su umirale osobe sa zdravim imunim sistemom jer su imale veću produkciju citokina!

Interleukini

Prvi su otkriveni 1970-ih godina u leukocitima. Zato su nazvani ‘interleukini’ (‘među leukocitima’). Grupa IL-17 sadrži ove interleukine: IL-17A, IL-17B, IL 17C, IL-17D, IL-17E, IL-17F. Nisu svi dobro ispitani.

Ensemblins—oralno aktivan antagonist IL-17 daje se kod psorijaze, reumatoidnog artritisa, Cronove bolesti. Tocilizumab (Actembra) antagonist IL-6 daje se kod reumatoidnog artritisa.

Blokada faktora tumorske nekroze (TNF) snižava krvni pritisak

Miklofenolat mofetil snižava krvni pritisak i urinarnu ekskreciju TNF jer smanjuje broj T- i B limfocita obolelih od psorijaze ili reumatoidnog artritisa (Herrera J et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:S218-25).

EPILOG

Kod većine hipertenzivnih osoba uzrok tog stanja je nepoznat (primarna, esencijalna hipertenzija).

Izgleda da signali iz CNS podstiču nespecifični (urođeni) imuni sistem, ali ko pokreće te signale u hipertenziji još uvek nije razjašnjeno.

Int. J. Environ. Res. Public Health 2014 , 11 , 3586-3598; doi:10.3390/ijerph110403586

OPEN ACCESS •

International Journal of Environmental Research and Public Health

Hypertension in Obese Type 2 Diabetes Patients is Associated with Increases in Insulin Resistance and IL-6 Cytokine Levels: Potential Targets for an Efficient Preventive Intervention Ljiljana Lukic Lalic

†

, Tanja Milicic Gajovic

† †

, Nebojsa M. Lalic

†

,*, Natasa Rajkovic

†

, Jelena P. Seferovic

†

, Aleksandra Jotic

†

, Marija Macesic

† †

, Katarina and Jelena Stanarcic Clinic for Endocrinology, Diabetes and Metabolic Diseases, Clinical Center of Serbia, Faculty of Medicine, University of Belgrade, Dr Subotica 13, 11000 Belgrade, Serbia; E-Mails: [email protected] (L.L.); [email protected] (N.R.)