Transcript Letöltés

Vitaminok
• Számos enzim működéséhez kofaktorra van szükség
• A kofaktorok egyik csoportja: koenzimek – kis szerves molekulák,
melyek vitaminokból képződnek
• A magasabbrendű állati szervezetek nem szintetizálják a
vitaminokat: táplálékkal viszik be. Az embernek legalább 12
vitaminra van szüksége.
• A vitaminok hiánya: avitaminózis
A vitaminok osztályozása:
- Vízoldható vitaminok (többségük koenzim-prekurzor)
B1 (tiamin), B2 (riboflavin), B3 (niacin), B5 (pantoténsav), B6
(piridoxin), B12 (cianokobalamin), biotin, C (aszkorbinsav)
- Zsíroldható vitaminok (nem koenzim-prekurzorok, különféle
élettani folyamatokban vesznek részt)
A (retinol), D (kalciferol), E (α-tokoferol), K1
Vízoldható vitaminok
Vitamin
Koenzim
Tipikus reakció
Avitaminózis
Tiamin (B1)
Tiaminpirofoszfát
Aldehid-transzfer
Beriberi (fogyás,
szívproblémák,
idegrendszeri zavarok)
Riboflavin (B2)
Flavin-adenindinukleotid
(FAD)
Oxidáció-redukció
Szájsebek, bőrgyulladás
Piridoxin (B6)
Piridoxál-foszfát
Aminocsoport-transzfer
(aminosavak lebontása
és bioszintézise során)
Depresszió, zavartság,
rángatódzás
Nikotinsav
(niacin, B3)
Nikotinamidadenindinukleotid
(NAD+)
Oxidáció-redukció
Pellagra (bőrgyulladás,
depresszió, hasmenés)
Pantoténsav
(B5)
Koenzim A
(CoA)
Acil-csoport transzfer
Magas vérnyomás
Vízoldható vitaminok (folytatás)
Vitamin
Koenzim
Tipikus reakció
Avitaminózis
Biotin
Biotil-lizinkomplexek
(bioticin)
ATP-függő
karboxilezés és
karboxicsoporttranszfer
Vörös foltok a szemöldök
körül, izomfájdalom,
fáradtság (ritka)
Folsav (Bc
vagy B10)
Tetrahidrofolát
Egy-szénatom (C1)
transzfer, timin
szintézis
Vérszegénység, fejlődési
(magzati) idegtubulus
károsodás
Cianokobalamin (B12)
5’-dezoxiadenozilkobalamin
Metilcsoport-szállítása,
intramolekuláris
átrendeződések
Vészes vérszegénység,
metilmalonsav-acidózis
Antioxidáns
Skorbut (duzzadt és vérző
fogíny, bőralatti bevérzések)
Aszkorbinsav
(C)
–
Vitamin B1
A C-vitamin szintézise
CHO
H
C
OH
C H 2O H
C H 2O H
C
C
O
OH
H O H 2C
HO
C
1 . H 2 /N i
H
HO
C
H
HO
C
H
H
H
C
C
OH
2 . m ikro bio l. oxid .
(ba ct. xylin u m )
H
C
OH
H
C
OH
C
C H 2O H
H
D -g lü kóz
C
O
H 3C
CH2
O
H
20 -25 °C , m a jd H C l
H
H 3C
COOH
CH3
C
O
HO
C
H
H
C
OH
OH
C
H
C H 2O H
HOOC
O
C
CH2
O
O
H
O
H 3C
HO OC
K M n O 4, K O H , H 2 O
O
C
CH3
L-szo rb ó z
O
H
H
OH
O
H 3C
H
H
C H 2O H
CH3
cc. H 2 S O 4
OH
C
C H 2O H
(C H 3 ) 2 C O
HO
HO
OH
H O H 2C
H
=
O
C H 2O H
O
H
C
O
H
O
CH3
C
HO
C
O
H 2 O , 1 0 0 °C
+ H 2 O , -2 (C H 3 ) 2 C O
H
O
HO
HO
H
OH
H
C H 2O H
(Reichstein & Grüssner, 1934)
2 -ke to -L -g ulo n sa v
0 ,2 n H C l, N 2 , 10 0 °C
e no lizá ció , -H 2 O
HO
C
H
C
OH
C
H
C H 2O H
L-aszko rb insa v
Zsíroldható vitaminok
Vitamin
Funkció
Avitaminózis
Retinol (A)
A látásban, növekedésben és
szaporodásban játszik
szerepet
Szürkületi vakság, szaruhártyakárosodás, légzési- és gyomor-bél
traktus károsodása
Kalciferol (D)
Kalcium- és
foszfátanyagcsere
szabályozása
Angolkór (rachitis):
csontdeformációk, hiányos
növekedés, csontlágyulás
(felnőtteknél); puha, hajlékony
csontok
α-Tokoferol (E) Antioxidáns
Spermiumtermelés gátlása,
sérülések az izmokban és
idegekben (ritkán)
K
Bőralatti bevérzések
Véralvadás
Aktivált bioreagensek és
szállítómolekulák
• Az egyszénatom- (C1-) transzfer alapmolekulája a tetrahidrofolát (FH4),
mely két redukciós lépésben alakul ki folsavból (pteroil-glutaminsavból)
• A folsav szerkezete:
• A folsavban a g-peptidkötéssel összekapcsolt glutaminsav-részletek
száma 1 és 5 között változhat
F + NADPH + H+
FH2
FH2 + NADP+
FH4
dihidrofolát-reduktáz enzim jelenlétében
A redukció során a pteridingyűrű közvetlenül a NADPH nikotinamid gyűrűjétől
vesz át H--iont
A szulfonamidok antibakteriális hatása: antagonistaként kapcsolódnak a
kofaktor pteridingyűrűjéhez (a p-aminobenzoesav helyett), gátolva az FH4
képződését, mely a timinszintézis katalíziséhez szükséges
A C1-transzfer reakciókban az FH4 5-ös és 10-es N-atomjai kulcsszerepet
játszanak:
A tetrahidrofolát (FH4) által szállított egyszénatomos
csoportok
Oxidációs állapot
csoport
Legkevésbé oxidált
(„CH3OH”)
-CH3, metil
Közbülső
(„CH2=O”)
-CH2-, metilén
Legoxidáltabb
(„HCOOH”)
-CH=O, formil
-CH=NH, formimino
-CH=, metenil
S-adenozil-metionin (SAM)
• az N5-metil-FH4-nál is fontosabb metilezőszer
• Bioszintézisének lépései:
a)
b)
Az a) reakciólépést katalizáló enzim a metioninszintetáz, melynek kofaktora a
B12 vitamin
Az S-adenozil-metionin működési mechanizmusa
Az aktivált metilciklus sémája
N5-metil-FH4-ból
• A gyümölcsök érését elősegítő etilén is SAM-ból képződik
• átmeneti termék az 1-aminociklopropán-karbonsav:
Az aminosavak is számos fontos biomolekula prekurzorai
Pl.
(Adrenalin)
A g-peptidkötést tartalmazó glutation [Glu(Cys-Gly)] szulfhidril-puffer és
antioxidáns
• Szulfhidril-pufferként (redox-puffer) megvédi a sejteket az oxidatív folyamatok
okozta sérülésektől
• Redukált forma: GSH, oxidált forma: GSSG (diszulfid kötés a két Cys részlet
között)
• A sejtek többségében: GSH/GSSG > 500
• A GSH-t az oxidált formából a glutation-reduktáz enzim jelenlétében a NADPH
regenerálja
• Szerepet játszik a peroxidok lebontásában (antioxidáns)
2GSH + RO-OH
GSSG + H2O + ROH
A reakciót a glutation-peroxidáz katalizálja
A glutation-peroxidázban cisztein-analóg Se-tartalmú aminosav található
A glutation-peroxidáz katalitikus ciklusa
Argininből képződik a NO, mely rövid élettartamú
szignálmolekula:
A reakciót a nitrogén-oxid-szintáz enzim katalizálja
Antibiotikumok
• Mikroorganizmusok által termelt anyagok, melyek
gátolják más mikroorganizmusok szaporodását vagy
elpusztítják azokat
• Osztályozás funkciós csoport v. gyűrűrendszer alapján:
- β-laktám típusú antibiotikumok: penicillinek,
kefalosporinok, monobaktámok
- aminosav, peptid típusú antibiotikumok: cikloszerin,
klóramfenikol, cikloszporin
- glikozid típusú antibiotikumok: aminoglikozidok, nem
polién makrolidok, polién makrolidok
- policiklusos antibiotikumok
- spirociklusos antibiotikumok
• Az antibiotikumok a világ gyógyszerforgalmának 30 %-át
teszik ki, legfontosabb antibiotikum csoport a β-laktám
típusú (60%)
β-Laktám típusú antibiotikumok
• Alapvázak:
6
7
NH
O
azetidin-2-on
β-laktámváz
monobaktámok
(monociklus)
batériumok termelik
O
5
1
S
7
2
N
4
8
O
3
1-tia-heptám
penámváz
penicillinek
6
1
S
2
N
5
3
4
1-tia-oktám
kefámváz
kefalosporinok
gombák termelik
Penicillinek
•
•
Felfedezés: Alexander Fleming (1929) – Penicillum notatum penészgomba
Nehézségek az izolálásban (bomlékonyság, savakal és bázisokkal szembeni
érzékenység, könnyen hidrolizál) – késleltette a gyógyászatba való bevezetését (II.
világháború, amerikai hadsereg)
R=
O
R
C
benzil-penicillin
(G-penicillin)
CH2
H
S
NH
CH3
R=
N
O
CH3
O
CH2
H
fenoxi-metil-penicillin
(V-penicillin)
COOH
R=
H3C
H2
C
H
C
C
H
CH2
pent-2-én-1-ilpenicillin
(F-penicillin)
• A penicillin nagy hidrolíziskészsége a β-laktám és a tiazolidin gyűrű nagy
reaktivitásának köszönhető:
O
R
C
H
HS
O
S
NH
CH3
N
2 H 2O
R
C NH
H
C
CHO
CH3
CH3
+
CH3
O
COOH
H
COOH
COOH
H 2N
H
2 ,2 -d im e til-D -ciszte in
(p e n icilla m in )
p e n a ld sa v
- CO2
O
R
C NH
CH2 CHO
p e n icillo a ld e h id
• Rezisztencia kialakulása: a baktériumok által termelt β-laktamáz (penicilláz)
enzim felnyitja a β-laktám gyűrűt:
O
R
C
O
H
S
NH
CH3
N
O
CH3
R
C
H
S
NH
H 2O
HOOC
HN
CH3
H
COOH
CH3
 -la kta m á z e n zim
H
COOH
p e n icillo sa v
A penicillinek hatásmechanizmusa
•
•
A baktériumok normális sejtfalának kialakulásához peptid típusú
keresztkötéseknek kell létrejönni a sejtfalat felépítő glikopeptid láncok
között.
A penicillinszármazékok gátolják a baktériumok sejtfalképzését: a
peptidkötés kialakításában szerepet játszó transzpeptidáz enzim aktív
helyén levő Ser oldallánc O-acilezésével blokkolják az enzimet:
glikopeptid-transzpeptidáz
penicilloil-enzim komplex
(inaktivált enzim)
Félszintetikus penicillinek előállítása
A természetes penicillinekkel szembeni rezisztencia miatt szükségessé vált módosított Roldalláncú szintetikus penicillinek előállítása
A félszintetikus eljárás során a kiindulási anyag a G-penicillin:
Az enzimatikus hidrolízissel (penicillin-aciláz jelenlétében) nyert 6-aminopenicillánsav
N-acilezésével βlaktamáznak ellenálló, jó felszívódó képességű penicillinek állíthatók
elő. Pl. kloxacillin:
Kefalosporinok
Brotzu (1945): A Cephalosporium acremonium gomba antibiotikus hatású anyagot termel
Az 1950-es években több hatóanyagot izoláltak, a kefalosporin-C az egyik legjelentősebb
A penicillinekénél kisebb antibiotikus hatás, de ellenáll a β-laktamáz enzimnek, stabilabb
oldallánca kémiai módszerekkel hidrolizálható => egyszerűen nyerhető alapanyag
félszintetikus kefalosporinokhoz:
Aminosav- és peptid típusú antibiotikumok
•
•
•
•
•
A streptomyces gombafajok anyagcseretermékei közül izolálták 1955-ben a
TBC-ellenes hatású cikloszerint
Izoxazolidon gyűrűt tartalmaz, lúggal szemben ellenáll, savas közegben
hidrolizál:
Szintén a streptomyces egyik terméke az 1947ben izolált klóramfenikol (Chlorocid@) –
gyulladáscsökkentő, szemészetben és
bőrgyógyászatban alkalmazzák, régen a hastífusz
ellen, különböző Spirochata és Rickettsiafertőzések leküzdésére alkalmazták
Iparilag elsőként szintetikusan előállított
antibiotikum
nor-ψ-efedrin származék, természetes vegyületek
közt szokatlan módon NO2-csoportot és Cl-t
tartalmaz
NO2
HO
C
H
O
H
C
NH
C
C H 2O H
klóramfenikol
C H C l2
Cikloszporinok
•
•
A Tolypocladium inflatum talajgomba által termelt vegyületek (ciklosporin A és C)
antibakteriális és antimikotikus hatású cikloundekapeptid szerkezetű antibiotikumok.
A cikloszporin A igen jelentős immunoszupresszív hatású gyógyszer,
transzplantációs műtétek során alkalmazzák (kilökődés-gátló hatás)
(4R)-4[(E)-2-butenil]-4,N-dimetil-L-treonin
(MeBmt)
Cikloszporin A