Hormon Replasman Tedavisi (HRT) Meme Kanseri

Güncel Durum

Doç.

Dr .

Gülnur Özakşit Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi

%

15 10 5 0 35 30 25 20 32 Meme

Kadınlarda Kanser insidansı

12 11 6 4 Kolon Endometrium Over Akciğer

Kanserden ölüm oranı

25

%

30 25 20 15 10 5 0 15 Meme Akciğer 11 3 Kolon Endometrium 5 Over 2 Serviks 1,5 Serviks

Mortalite İleri Yaşta Artar

1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 Hasta Yaşı 70-74 75-79 80-84 85+ 10 yıl içinde meme CA ölüm olasılıgı

Meme Kanseri İçin Risk Faktörleri

RR>4 İleri yaş -BRCA1, BRAC2 genetik mutasyonu İki tane 1.derece akraba (anne, kızkardeş) -Mamografide >%75 dens meme RR 2-4 -Bir tane 1.derece akraba (anne, kızkardeş) RR<2 -Endojen estrojene maruziyet(nulliparite geç gebelik) HRT kullanımı -Atipik duktal ve lobuler hiperplazi Yüksek radyasyona maruziyet Artmış kemik yoğunluğu Hayat tarzı (sigara, obezite,alkol,fizik aktivite)

Hulka BS ve Moorman PG 2001 Maturitas

Meme kanseri Östrojen ilişkisi

• Kadınlarda görülmesi • Östrojenin etkili olduğu duktal ve alveoler lokalizasyonlarda görülmesi • Geç menopoz ve erken menarşda riskin artması • Obesitenin risk faktörü olması • Düşük paritede riskin artması • Prematür over yetmezliği ve erken ooforektomide riskin azalması

Hormonların Meme Dokusundaki Etkileri

Lob3- 4

• • • • E (prolaktin...E rec.) Progesteron İnsülin ,kortizol, tiroxin, Glukokortikoıdler, IGF-1 – E......duktal proliferasyon – P......alveolar proliferasyon

Hormonlar ve Hücre Proliferasyonu

• Hormonal tedavilere bağlı riskin temeli hücre proliferasyonunun regulasyonu’ ndadır.

• Yüksek hücre proliferasyonu neoplastik transformasyon riskini arttırır • İn vitro çalışmalar – Normal ve transforme olmuş meme hücrelerinde – E proliferasyonu arttırır – P eklenmesi bu etkiyi azaltır • İn vivo çalışmalar – Normal memede P proliferasyonu arttırır . Normal menstruel siklusta luteal fazda E rec . azalırken P rec. P düzeyi ile dogru orantılı olarak yüksek kalır.Ancak P ‘nun uzayan dozlarda proliferasyonu sınırladığını gösteren yayınlar vardır (

Fertil&Steril 1998

)

Ekzojen hormon alınması

HRT ve Meme Kanseri Arasında İlişki Var mı?

Mack et al, 1975 Hoover et al, 1976 Casagrande et al, 1976 Byrd et al, 1977 Wynder et al, 1978 Ravnihar et al, 1979 Jick et al, 1980 Ross et al, 1980 Hoover et al, 1981 Kelsey et al, 1981 Thomas et al, 1982 Hulka et al, 1982 Vakil et al, 1983 Gambrell et al, 1983 Sherman et al, 1983 Kaufman et al, 1984 Horwitz and Stewart, 1984 Hiatt et al, 1984 Nomura et al, 1986 McDonald et al, 1986 Brinton et al, 1986 Buring et al, 1987 Wingo et al, 1987 Hunt et al, 1987 Rohan and McMichael, 1988 Dupont et al, 1989 Mills et al, 1989 Bergkvist et al, 1989 All Studies (Dupont and Page, 1991) Steinberg et al, 1991 (ERT use <5 yrs)* Steinberg et al, 1991 (ERT use >15 yrs)* Kaufman et al, 1991 Palmer et al, 1991 Sillero-Arenas et al, 1992* Hulka, 1992 Natchtigall et al, 1992 Schairer et al, 1994 Colditz et al, 1995 Stanford et al, 1995 0.

0 5 1.

0 1.

5 2.

0 2.

5 3.

0 3.

5 Relative risk

Bush T et al. Obstet Gynecol 2001;98:498-508.

HRT meme kanseri riskini arttırır mı?

Üç önemli çalışma 1. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer – metaanaliz 2. Million Women Study (MWS) - Prospektif kohort 3. Women Health Initiative (WHI) - Prospektif randomize •

Collab. Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet . 1997;350:1047

•

Beral V et al. Lancet. 2003;362:419

•

Rossouw JE et al. JAMA 2002;288:321

•

Chlebowski SABCS 2010 Abstract # 1151

Collaborative Grup Çalışması

• 51 çalışmadan oluşan metaanaliz • 52705 meme kanseri ve 108411 kontrol • 5 yıldan uzun süreli HRT kullanımında, meme kanseri riski 1.35 kat ↑.(CI: 1.21-1.49) Hastaların yalnız %39 unda HRT tipi biliniyor Hastaların yalnız %12 si kombine HRT kullanmış

Lancet. 1997;350:1047-59

Milyon Kadın Çalışması Meme Kanseri ve HRT

• 1.084.110 kadın (50-64 yaş) (1996-2001) • Meme kanseri riski (RR) – Halen kullananlar: 1.66

– Risk kullanım süresine bağlı olarak artmaktadır – Geçmişte kullananlarda risk artmamaktadır – Kombine HRT preparatlarında kanser riski kullanılan spesifik östrojen ve progesterona, progesteron protokolüne, uygulama şekline, dozuna (düşük-standart) göre farklılık göstermemektedir • BMI düşük olanlarda risk fazla .

Natl cancer Inst 2000 92:328-32 JAMA 2000283:485-91

Milyon Kadın Çalışması

HT hiç kullanmayanlar 1.00 (0.97-1.04) Şu anda kullanan Sadece estrojen Estrojen+Progestagen Tibolon Bilinmeyen / diğer 1.66 (1.60-1.72) 1.30 (1.22-1.38) 2.00 (1.91-2.09) 1.45 (1.25-1.67) 1.44 (1.17-1.76) Sadece progestagen 2.02 (1.05-3.89) 2.894/392.757

3.202/285.987

991/115.383

1.934/142.870

184/18.186

93/9.548

1.084.110 kadın(50-64 yaş 1996 2001 arası 0.5

1.0

1.5

2.0

Meme kanseri sıklığı Relatif Risk (95% GA) 2.5

WHI (

The Women’s Health Initiative

)

• Randomize plasebo kontrollü (50-79) • E+P 8 506 / plasebo 8102 – Çalışma 1996- 2002 5.2 yıl (meme ca. ,CVS) • E 5310 / 5429 plasebo – 2004 7.1 yıl (stroke riski)

Koroner hastalıklar Stroke Venöz tromboemboli Meme Ca Kolon Ca Endometrium Ca Kırık WHI HR E + P 95% CI 1.29

1.021.63

1.41

2.11

1.26

0.862.31

1.263.55

1.001.59

0.63

0.83

0.76

0.321.24

0.292.32

0.630.92

HR 0.91

1.39

1.33

0.77

1.08

0.70

E 95% CI 0.751.12

0.971.99

0.862.08

0.591.01

0.631.86

0.590.83

HRT ve Meme Kanseri Riski

Hormon Kullanımı

5 Yıl Kullanım Başına Vaka Sayısı

ERT

1.06 (0.97-1.15)

Odds Ratio (95% CI) Sequential HRT Kontinü Kombine HRT

1.38* (1.13-1.68) 1.09 (0.88-1.35) 1-5 yıl 5-10 yıl >10 yıl 353 151 238 218 75 27 59 23 23

Ross RK, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:328-32.

HRT ve Meme Kanseri Riski

ET/EPT Kullanımı

ET halen kullanıyor

Toplam Olgu Sayısı RR (%95 GA)

243 1,1 (1,0-1,3)

EPT halen kullanıyor 4 yıldan daha kısa süredir 4 yıl ya da daha uzun süredir Zayıf ≥4 yıllık kullanım Zayıf olmayan, ≥4 yıllık kullanım 77 26 22 26 13 1,4 (1,1-1,9) 1,1 (0,8-1,7) 1,5 (1,0-2,4) 2,0 (1,3-3,0) 1,3 (0,7-2,4) Toplam vaka sayısı = 2082.

Schairer C at al. JAMA. 2000;283:485-91.

HRT / İnvaziv Meme Kanseri Oranı

Hazard ratio (95% CI) WHI (E + P) Total hasta sayısı (n=16.608) Hiç HRT kullanmayanlar Önceden 5 yıl kullananlar 5 10 yıl kullananlar WHI (ERT) Total hasta sayısı (n=10.739) Million Women Study (n=1.084.110) Tüm HRT kullanıcıları Sadece ERT kullananlar Ross et al (n=3.534) HRT almayanlar Sadece ERT alanlar Schairer et al (n=46.355) E + P ERT 1,26 (1,00-1,59) 1,06 (0,81-1,38) 2,13 (1,15-3,94) 4,61 (1,01-21,02) 0,77 (0,59-1,01) 1,70 (1,56-1,86) 1,30 (1,21-1,40) 1,10 (1,02-1,28) 1,06 (0,97-1,15) 1,4 (1,06-1,6) 1,1 (1,0-1,3

Lancet 2005

Kombine E ve T Kullanımı

RR (95% Cl) • Hiç HRT kullanmayanlar 1.00

• Eski HRT kullanıcıları 0.91(0.84-0.99) • Halen HRT kullananlar E 1.18 (1.08-1.30) E+T T 1.87 2.69

(1.29-2.71) (0.86-8.43) T, invaziv meme ca riskini artırır

Arch Intern Med. 2006;166:1483-1489

HRT MMG Bulgularını Değiştirir mi ?

– HRT meme dansitesini artırmakta, bu da Mamografi duyarlılığını azaltmaktadır, dolayısıyla: • İnterval kanser atlanabilir ( MMG sensitiviteyi %7-21 azaltmakta ) . • Ortaya çıkan yalancı (+) sonuçlar anksiyeteye yol açabilir ( MMG, spesifiteyi %12-50 azaltmakta) Uzun süreli HRT kullanımında meme ca riski artmaktadır.

Ancak, daha sık tarama ile sonuçlar değişmemektedir.

HRT- Mamografi

(WHI) • Mamografi yoğunluğu artışı • E+P 1. yılda %6 (kontrolde %0.91 ) 2. yılda %4.9 (kontrolde %0.8 )

McTiernan A et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1366

• E 1. yılda %2.6 (kontrol grubuna göre) 2. yılda %2.9 (kontrol grubuna göre)

McTiernan A et al. J Clin Oncol. 2009;27(36): 6135

HRT- Mamografi

(WHI) • Anormal Mamografi • E+P %9.4 , kontrol %5.5 1 yıl takip sonunda

Chlebowski RT et al JAMA 2002; 288:321

• E %7.3 , kontrol %7.0 7.2 yıl takip sonunda

NAMS 2010

HRT meme biyopsisi gerekliliği

E+P %10 (kontrol gr. %6.1)

Rowan T et al.Arch Intern Med.2008; 168(4):370-77

ET %12.5 (kontrol gr. %10.7)

Rowan T et al . J. Clin Onc 2010; 28:2690

HRT kullanım süresi ve meme kanseri riski

• E+P 5 yıl RR 1.35 ( Collab. Group ) • E 20 yıl RR 1.42 ( NHS ) ER+ / PR+ meme ca . riski15 yılda RR 1.48

• E alanlarda 5 yıldan önce de risk artışı görülmüş ( MWS )

WHI Sonuçları: İnvaziv Meme

Ağırlıklandırılmamış HR = 1.24

Ağırlıklandırılmış Z = 2.98, p = 0.003

Kanseri

Zaman (yıllar)

Yıllara Göre Genel Özet

Yıl 1 HT s (%) 12 (0,14) Plasebo s (%) 19 (0,24) E+P Plasebo Hazard Ratio* 0,60 (0,29-1,23) 0 8506 8102 2 3 26 (0,31) 29 (0,35) 32 (0,40) 22 (0,28) 0,77 (0,46-1,30) 1,26 (0,73-2,20) 1 8396 8006 2 8309 7905 3 8209 7611 4 7963 7609 5 5771 5448 6 3027 2707 7 1316 981

s = hasta sayısı; (%) = 5,6 yıllık sürede ortalama maruz kalma düzeyinden hesaplanan yıllık yüzde.

4 5 6+ 44 (0,54) 43 (0,61) 45 (0,61) 27 (0,35) 21 (0,32) 29 (0,45) 1,54 (0,95-2,49) 1,99 (1,18-3,35) 1,35 (0,85-2,16)

*bütün yılları kapsayan eğilim için z skoru = 2.56; zamana bağımlı tedavi etkileriyle birlikte Cox orantılı tehlike modelini esas alan eğilim testi.

Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA 2003;289:3243-3253.

WHI Tek Östrojen Sonuçları

2004

The Women’s Health Initiative Steering Committee, JAMA 2004;291:1701

Milyon Kadın Çalışması

1 yıldan az 1 4 yıl 5 9 yıl 10 yıldan fazla ERT 0,81 (0,55-1,20) 1,25 (1,10-1,41) 1,32 (1,20-1,46) 1,37 (1,22-1,54) E + P 1,45 (1,19-1,78) 1,74 (1,60-1,89) 2,17 (2,03-2,33) 2,31 (2,08-2,56)

0 1 yıl önce bırakan 0 5 yıl önce bırakan 5 9 yıl önce bırakan



10 yıl önce bırakan 1.14

(1.01-1.28) 1.04

(0.95-1.12) 1.01

(0.88-1.16) 0.90

(0.72-1.12) 0.5

1.0

1.5

2.0

Meme kanseri sıklığı Relatif Risk (95% GA) 2.5

Progestagen Tipi ve Meme Kanseri

E 3 N cohort study: 1990 2002 yılları arasında 80377 postmenapozal kadından 2354’ünde meme kanseri saptanmış E E E+Progesteron E + Dydrogesterone + Diğer P Meme kanseri RR 1.29

1.0

1.16

1.69

Agnes F et al. Breast Cancer Res Treat . 2008; 107:103-111

HRT Tipine ve K ullanım Süresine Göre Meme Kanseri

HRT TİPİ E E+ Progesteron E+ Dydrogesterone E+ Diğer P Hormon kullanım süresine göre meme kanseri RR <2 YIL 1.26

0.71

0.84

2-4 YIL 1.13

0.95

1.16

4-6 YIL 1.5

1.26

1.28

6+ 1.31

1.22

1.32

1.36

1.59

1.79

1.95

Agnes F et al. Breast Cancer Res Treat . 2008; 107:103-111

Son Kullanım Süresi ve HRT Tipine Göre Meme Kanseri

HRT TİPİ E E+ Progesteron E+ Dydrogesterone E+ Diğer P 0 2 Yıl-RR 1.22

1.03

1.22

1.75

Son kullanım 2 5 Yıl-RR 2.1

1.93

0.78

≥ 5 Yıl-RR 1.17

0.28

1.07

0.85

Agnes F et al. Breast Cancer Res Treat . 2008; 107:103-111

HRT Başlama Zamanı – Meme Kanseri

1.3 milyon kadın , 15759 meme kanseri (7017 HRT kullanan) E HRT Tipi Menapoz öncesi veya hemen sonrası başlama-RR 1.43

E+P 2.04

Tibolon 1.45

Menapozdan 5 yıl sonra başlama RR 1.05

1.53

1.35

Valerie B et al. J Natl Cancer Inst. 2011; 103:296-305

HRT ve Meme Kanseri Prognozu

WHI Çalışması E+P kullananlarda • Aynı grade ve histoloji, daha fazla LN(+) RR 1.78

• Daha fazla meme kanserine bağlı ölüm RR 1.96

• Grade 3 (grade 1 ve 2 ye göre) 2010 yılı analizine göre(HRT) kesildikten sonra ~ 7.9 yıllık takipte %27 si önceden HRT alıyor, HRT başlama yaşı ~ 63

Rowan T et al. JAMA 2010 ; 304:1684-92

HRT ve Meme Kanseri Prognozu

Gözlemsel Çalışmaların sonuçlarına göre: •Tümör çapı daha küçük •Tümör daha iyi diferansiye •Tümör daha lokalize •Tanı daha genç yaşta olmakta •Rekürrens oranları daha az •Mortalite daha az

Meme Kanserinde HRT

• Gözlemsel çalışmalar HRT nin meme kanseri rekürrensini artırmadığı yönünde • Klinik çalışmalar(sonuçları çelişkili !): – HABITS – STOCKHOLM

HABITS: 442 meme kanseri olan kadın hasta çalışmaya alınmış- 4 yıllık takip – Estradiol ± NETA – HRT kullanan 221 kadından 39 unda, – HRT kullanmayan 221 kadından 17 sinde yeni meme kanseri görülmüş Daha az tamoxifen alan, daha fazla LN(+) grup

Natl Cancer Inst 2008; 100: 475-482

STOCKHOLM Çalışması •HRT ile meme kanseri rekürrensi arasında ilişki gösterilemedi(RR 0.82) •Estradiol ± MPA

J Natl Can Inst 2005;97(7):533-535

Meme Kanserini Önlemede Tamoxifen

• National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study (NSABP-1) • International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-1) • HRT opposed to low dose tamoxifen (HOT)

NSABP-1 – 13.388 kadın- 5 yıl • 60 yaş • 35-59 yaş RR (Gail) = 1.66 olan • Lobuler carcinoma insitu – 6707 kontrol – 6681; 20 mg/gün tamoxifen – TMX grubu: – invaziv meme ca. %49 (ER+ de %68 ) – Non invaziv meme ca. %50 – Lobuler ca. insitu %56 – Atipik hiperplazi %86 • TMX grubunda inme, pulmoner emboli, DVT ve endometrial ca . , kemik kırıkları

IBIS-1

• 7145 meme ca. riski taşıyan kadın –5 yıl(35-70 yaş) • %40 önceden HRT alan • 3575 kontrol 195 meme ca • 3579 tmx 20 mg/gün 142 meme ca • TMX grubunda ER+ meme ca. %34. 10 yıla kadar devam eden takiplerde azalma devam etmiş, TMX’ in yan etkileri azalmış • TMX’ in profilaktik etkisi, HRT hiç kullanılmayan veya çalışma öncesi kullananlarda görülmüş, çalışma sırasında kullananlarda görülmemiş.

HOT

• 5408 histerektomize 35-70 yaşlarında kadın hastaya 5 yıl 20 mg/gün tmx veya plasebo uygulandı • 79 meme ca. görüldü ( 34 tmx grubunda, 45 plasebo grubunda) • ERT kullanan 1580 kadının 23 ünde meme ca görüldü ( 6 tmx grubunda, 17 plasebo grubunda) • Faz III çalışması olarak; HRT + Low doz tmx – plasebo - devam etmektedir.

Meme Kanserinde Azalma?

• 49-55 yaş grubunda HRT kullanımında 2001 2006 yılları arasında %70 azalma saptanmıştır • Buna karşın aynı yaş grubunda Meme Kanserinde azalma sadece %4.9 olmuştur • Bu durumda: – Tanıda gecikme?

– Taramalarda aksama?

Hastalara Ne Söyleyeceğiz?

• Hayatta “sıfır risk” yoktur • HRT kullanımı, meme kanseri riskinde az da olsa bir artışa neden olabilir (166 kadın X 5 yıl=1 ekstra meme Ca) • HRT meme kanserini başlatıcı değil, hızlandırıcıdır.

• Risk artışı, alkol kullanımından veya şişman olmaktan daha fazla değildir.

• Uzun süreli kullanımda risk belirginleşmekte (>4-5 yıl) tedavi kesilince risk azalmaktadır.

• Düzenli takiplerle oluşabilecek hastalıklar erkenden farkedilecektir.

Kimlere HRT Uygulanmamalı?

• Son 5 yıl içinde meme Ca tanısı olanlar • DCIS, ADH tanısı olanlar • Artan mikrokalsifikasyonlar nedeniyle yakın takipte olanlar • Ailede 1.dereceden akrabalarda birden çok meme kanseri olanlar • HRT-meme konusunda bilgilendirildikten sonra hala isteksiz olan kadınlar

Sonuç

• EPT, 3-5 yıl kullanım güvenli görünmekte • P’un siklik-kombine kullanımının fark oluşturup oluşturmayacağı aydınlanmamış (gözlemsel çalışmalar siklik P) • Progestagen tipi önemli • EPT başlama zamanı önemli • E’nin tek başına kullanımı EPT’ye göre daha güvenli. 10-15 yıl geçince risk artıyor • Meme kanseri olanda HRT kullanımı ?

• Yüksek riskli grupta TMX kullanılabilir