Transcript پاورپوینت طراحی و انجام سنتزهای چند مرحله ای

‫فصل ‪13‬‬
‫طراحی و انجام سنتز های چند مرحله ای‬
‫«گروههای محافظت کننده»‬
‫پویان مکوندی‬
‫‪1‬‬
‫‪Advanced Organic Chemistry, Part B: Reaction and Synthesis‬‬
‫روش های تاکتیکی برای سنتزهای چند مرحله ای‬
‫سه مورد برای انتخاب مناسب یک گروه محافظت کننده باید در نظر گرفته شود‪.‬‬
‫‪.1‬‬
‫طبیعت گروهی که محافظت میشود‪.‬‬
‫‪.2‬‬
‫شرایط واکنش ی که تحت آن گروه محافظت کننده باید پایدار باشد‪.‬‬
‫‪.3‬‬
‫شرایطی که گروه محافظت کننده برداشته میشود‪.‬‬
‫‪2‬‬
‫گروه های محافظ‬
‫• گروههای محافظت کننده به ما کمک می کنند تا بر‬
‫مشکالت ساده گزینش پذیری غلبه یابیم‪ .‬یک گروه‬
‫محافظت کننده باید‪:‬‬
‫‪ ‬به آسانی گذاشته و برداشته شود‬
‫‪ ‬نسبت به معرف هایی که به گروههای عاملی محافظت نشده حمله میکنند‪ ،‬مقاوم باشد‪.‬‬
‫‪ ‬نسبت به معرفهای گوناگون دیگر‪ ،‬تا حد امکان مقاوم باشد‬
‫‪3‬‬
‫گروه های محافظ‬
‫‪4‬‬
‫•‬
‫محافظت گروههای هیدروکسی‬
‫•‬
‫محافظت دی ال ها‬
‫•‬
‫محافظت گروههای کربونیل‬
‫•‬
‫محافظت گروههای آمینی‬
‫جدول ‪ :1-13‬گروههای محافظت کننده‬
‫برای‬
‫برداشتن‬
‫کننده‬
‫‪H+, H2O‬‬
‫‪ROH, H+‬‬
‫استال‬
‫آلدهید و کتون‬
‫‪HO-, H2O‬‬
‫‪CH2N2‬‬
‫استر‬
‫اسید‬
‫‪H+, H2O‬‬
‫‪MEM‬‬
‫استال‬
‫‪HBr‬‬
‫‪PhCH2Br‬‬
‫اترها‬
‫‪NH3, MeOH‬‬
‫‪RCOCl, Pyridine‬‬
‫استرها‬
‫‪HOAc, H2O‬‬
‫‪HO-, H2O‬‬
‫‪HBr‬‬
‫هیدرازین‬
‫‪5‬‬
‫برای افزودن‬
‫گروه محافظت‬
‫گروه‬
‫‪MeOCH2Cl, Base‬‬
‫‪RCOCl‬‬
‫‪ROCOCl‬‬
‫فتالیک‬
‫انیدرید‬
‫الکل‬
‫استال ها‬
‫آمیدها‬
‫اوره تان ها‬
‫فتالیمید‬
‫آمین‬
‫• محافظت گروههای هیدروکس ی‬
‫سه نمونه از بهترین استال ها‪ ،‬مشتقات‬
‫تترا هیدرو پیران و متوکسی اتوکسی متیل و‬
‫متوکسی اتوکسی اتیل هستند‪ .‬این ها اغلب بر‬
‫اترها ترجیح داده می شوند زیرا می توان آن‬
‫ها را‬
‫‪6‬‬
‫)‪1-THP group (Tetrahydropyranyl ether‬‬
‫در شرایط مالیمتری از میان برداشت‪.‬‬
‫اسید کاتالیز‪ :‬پارا‪-‬تولوئن سولفونیک اسید‬
‫و نمکهای پیریدینیوم‬
‫‪7‬‬
‫عیب گروههای تتراهیدروپیرانیل اتر تولید یک مرکز ‪ Stereogenic‬در کربن شماره ‪2‬‬
‫برای رفع این مشکل از متیل ‪-2‬پروپنیل اتر استفاده می کنند‪.‬‬
‫اگر الکل مورد استفاده غیرکایرال باشد مشکلی پیش نمی آید زیرا به یک مخلوط راسمیک می‬
‫انجامد‪ .‬اما اگر الکل کایرال باشد منجر به تشکیل یک مخلوط از دیاستروایزومرهای اتری میشود‬
‫که شناسایی و خالص سازی را با مشکل روبرو میکند‪..‬‬
‫‪8‬‬
‫‪ .2‬گروههای متوکس ی متیل و متوکس ی اتوکس ی متیل (‪)MOM & MEM groups‬‬
‫گروه‪ MEM‬در مقابل هیدرولیز در محیط اسیدی نسبت به ‪THP‬پایدارتر است‪ .‬آنها در محیطهای‬
‫غیرآبی توسط اسیدهای لوییس مثل روی برمید و تیتانیوم تتراکلرید برداشته میشوند‪.‬‬
‫از دیگر گروههای محافظت کننده برای الکل ها می توان به متیل تیو متیل اشاره کرد که این‬
‫گروه ها در محیط غیر اسیدی شامل نمک های ‪ Ag+‬یا ‪ Hg2+‬برداشته می شود‪ .‬گروههای‬
‫‪ THP‬و ‪ MOM‬در این محیطها پایدار هستند‪.‬‬
‫‪ .3‬گروه متیل تیو متیل(‪)MTM‬‬
‫‪ .4‬گروه ‪(-2‬تری متیل سیلیل) اتوکس ی متیل(‪)SEM group‬‬
‫حذف‪ :‬در حضور فلوئور‪ ،‬مثل تترا بوتیل آمونیوم فلوئورید‬
‫‪10‬‬
‫• اترها‪:‬‬
‫مکانیسم‪ :‬مارکونیکوف‬
‫گذاشتن‪ :‬ایزوبوتیلن در حضور کاتالیست‬
‫های اسیدی و رزینهای تبادل یونی اسیدی‬
‫حذف‪ :‬در حضور تری فلوئورو استیک اسید‬
‫یا به وسیله ی انیدرید‪ FeCL3-‬در اتر‬
‫‪11‬‬
‫‪ -5‬گروههای بنزیلی‬
‫از گروههای بنزیلی برای محافظت الکل ها استفاده می شود و در شرایط اسیدی پیوند اتری می‬
‫شکند‪ .‬پیوند کربن اکسیژن تحت شرایط هیدرولیز کاتالیست شده یا با انتقال الکترون کاهش ی‬
‫توسط سدیم محلول در حالل آمونیاک نیز شکسته می شود‪ .‬همچنین با استفاده از فرمیک اسید‬
‫نیز می توان بنزیل اترها را شکافت‪.‬‬
‫چندین روش غیرکاهش ی برای شکافت گروههای بنزیلی وجود دارد‪ .‬آمایش با بوتیل لیتیم و متعاقب آن‬
‫تری متوکس ی بورات و آب اکسیژنه یکی از این روش هاست‪.‬‬
‫‪-s‬بوتیل لیتیم‬
‫‪12‬‬
‫استفاده از دی کلرو دی سیانو کینون به صورت اکسیداسیونی میتواند گروههای‬
‫بنزیلی که دارای استخالف ‪-4‬متوکس ی و یا ‪-5 ،3‬دی متوکس ی برداشته شود‪.‬‬
‫مکانیسم احتماال دارای حدواسط کاتیونیست که توسط متوکس ی پایدار میشود‪.‬‬
‫دی کلرو دی سیانو کینون (‪)DDQ‬‬
‫‪13‬‬
‫محافظت دی ال ها‬
‫‪ -1‬آلدهیدها و کتون ها‬
‫‪ -2‬دی متوکس ی پروپان‬
‫‪14‬‬
15
‫محافظت گروههای آمینی‬
‫آمین های نوع اول و دوم نوکلئوفیل هستند و به راحتی اکسید می شوند‪ .‬بنابراین بخاطر این دو‬
‫ویژگی گروههای آمینی باید محافظت شود‪ .‬مهم ترین راه محافظت این گروهها به عنوان نوکلئوفیل‬
‫آسیالسیون است‪ .‬کاربامات ها نیز گروههای مناسبی هستند‪ ،‬مهم ترین گروهی که استفاده می شود‬
‫گروه کربو بنزیلوکس ی است‪ .‬بخاطر فعالیت پیوند اکسیژن‪-‬کربن‪ ،‬بنزیل در واکنش هیدروژن دار کردن‪،‬‬
‫آمین ها می توانند به مشتقات کربو بنزیلوکس ی تبدیل شوند‪ .‬این مشتق می تواند به راحتی دی اکسید‬
‫کربن از دست بدهد‪.‬‬
‫‪-1‬کربو بنزیلوکس ی‬
‫از آلیل کاربامات ها نیز می توان به عنوان‬
‫گروههای محافظ آمین ها استفاده کرد‪ .‬گروه آلیلی‬
‫با استفاده از کاتالیست پاالدیم برداشته می شود‪.‬‬
‫استفاده‬
‫گروههای‬
‫باشد‪.‬‬
‫‪17‬‬
‫برداشتن‬
‫برای‬
‫فوتولیز‬
‫از‬
‫محافظ می تواند بسیار مفید‬
‫‪ -2‬فتالیمید‬
‫از فتالیمید برای محافظت آمین های نوع اول استفاده می شود و توسط آمایش با هیدرازین‬
‫برداشته می شود‪.‬‬
‫‪18‬‬
‫می توان برای برداشتن گروه فتالیمید از یک روش دیگر‬
‫استفاده کرد‪ ،‬ابتدا توسط‬
‫‪4‬‬
‫‪ NaBH‬در محلول آبی اتانول احیا‬
‫می شود و طبق واکنش زیر یک واکنش درون مولکولی انجام می‬
‫گیرد و گروه محافظ برداشته می شود‪.‬‬
‫‪19‬‬
‫‪ -3‬مشتقات بیس سیلیل‬
‫یک راه دیگر برای محافظت گروههای آمین نوع اول استفاده از مشتقات بیس سیلیل است‪ .‬به‬
‫عنوان مثال آنیلین در واکنش با یک مشتق بیس سیلیل‪ ،‬دی سیل ازولیدین تولید میکند‪ ،‬که این ماده‬
‫در مقابل معرف های اورگانو متالیک پایدار است و با هیدرولیز برداشته می شود‪.‬‬
‫‪20‬‬
‫آمیدها به وسیله ی احیای جزیی برداشته می‬
‫شوند و هیدرولیز میتواند آمین غیرمحافظت‬
‫شده را نتیجه دهد‪.‬‬
‫‪21‬‬
‫محافظت گروههای کربونیل‬
‫تبدیل شدن به استال و کتال یک روش متداول برای محافظت آلدهیدها و کتون ها در‬
‫مقابل حمله نوکلئوفیلی و واکنش های احیائی است‪ .‬استفاده از اتیلن گلیکول برای محافظت‬
‫کربونیل ها تولید مشتقات دی اکساالن می کند‪ .‬این واکنش تحت گرما و شرایط کاتالیست‬
‫اسیدی انجام می شود‪.‬‬
‫‪ -1‬اتیلن گلیکول‬
‫‪22‬‬
‫از دی متیل و دی اتیل استال نیز برای محافظت گروههای کربونیلی استفاده می‬
‫شود‪ ،‬این واکنش نیز تحت شرایط اسیدی انجام می شود‪.‬‬
‫‪2‬و‪ 2‬دی متوکس ی پروپان یا آلکوکس ی تری متیل سیالن‬
‫‪23‬‬
‫همچنین استال ها وکتال ها از واکنش گروههای‬
‫کربونیلی با آلکوکسی تری متیل سیالن تحت شرایط مالیم‬
‫بدست می آید‪.‬‬
‫استال ها‪ ،‬کتال ها و همچنین مشتقات دی اکساالن در‬
‫مقابل نوکلئوفیل های قوی مقاوم هستند‪ .‬برای برداشتن‬
‫گروههای محافظ این دسته می توان از هیدرولیز اسیدی‬
‫استفاده کرد‪.‬‬
‫‪24‬‬
‫اگر بخواهیم گروههای محافظ کربونیل ها را در شرایط غیر آبکافتی برداریم از بتا‪-‬هالو الکل هایی‬
‫مانند ‪-3‬برمو ‪1‬و‪ 2‬دی هیدروکس ی پروپان یا ‪ 2،2،2‬تری کلرو اتانول برای تشکیل استال می توان‬
‫استفاده کرد‪ .‬این گروه را می توان با احیاء کردن توسط فلز روی برداشت‪ ،‬که با حذف بتا همراه‬
‫است‪.‬‬
‫‪3 -3‬برمو‪1‬و‪ 2‬دی هیدروکس ی پروپان& ‪2‬و‪2‬و‪ 2‬تری کلرو اتانول‬
‫‪25‬‬
‫گروه محافظ دیگر برای گروههای کربونیل مشتقات ‪ 1،3‬اکساتیوالن است‪ .‬مزیت این روش‬
‫این است که در شرایط غیر اسیدی می توان گروه محافظت کننده را برداشت‪ ،‬همچنین با‬
‫نیکل رانی نیز می توان این گروه را برداشت‪.‬‬
‫‪ -4‬گروههای ‪1‬و‪ 3‬اکسا تیوالن‬
‫‪26‬‬
‫با تشكر از توجه شما‬