Transcript תרופות
תרופות הדרישות מתרופה פעילות על גורם המחלה ולא על המאכסן יעילות נגד גורם המחלה ללא תגובות לוואי מגע בין התרופה לבין גורם המחלה אי מטבוליזם של תרופה לפני הפעילות התפרקות וסילוק התרופה לאחר הפעילות מושגים -Selective toxicity כושרה של התרופה להרוג או לעכב מיקרואורגניזמים מבלי לפגוע בתא המאכסן אינדקס תרפויטי -מתאר את מידת הנזק שהתרופה גורמת לטפיל ,יחסית לנזק שנגרם למאחסן אנטיביוטיקה בשנת 1929דיווח אלכסנדר פלמינג על תצפית שערך :מושבות של החיידק סטפילוקוקוס נעלמו ממצע הגידול או ליתר דיוק החיידקים עברו ליזיס (תמס) כשהתפתחה בקרבתן פטריית העובש פניצילום . עברו 11שנה עד שהצליחו החוקרים צ'ן ופלורי למצות כמות ניכרת של החומר שהופרש על ידי הפיטריה פניצילום נוטטום -את הפניצילין. בשנת 1941החלו להשתמש בפניצלין לצורכי רפואה , וכבר במלחמת העולם השנייה ניצלו חייהם של רבים הודות לזריקות פניצילין. אנטיביוטיקה -תרכובת המיוצרת ע"י מיקרוארגניזמים שבכמויות קטנות מסוגלת להרוג מיקרואורגניזמים אחרים -Broad spectrumפעילות נגד טווח רחב של פתוגנים -Narrow spectrumפעילות נגד טווח צר של פתוגנים -Bactericidalהורג חיידקים -Bacteriostaticמעכב גידול חיידקים ,בעל השפעה הפוכה טווחי פעילות של אנטיביוטיקות שונות אתרי פעילות האנטיביוטיקה סינטזת דופן החיידק סינטזת חלבונים סינטזת חומצות גרעין DNAאו RNA סינטזת מטבוליטים חיוניים לתא פגיעה בדופן החיידק דופן החיידק מכילה מרכיב ייחודי פפטידוגליקן אנטיביוטיקה ,כמו פנצילין ,צפלוספורין מונעות סינטזה של דופן חדשה לחיידק נוצרים בנים של "אוזני ארנבת" החיידק מתפוצץ בגלל הפרשי ריכוזים אוסמוטיים Penicillins O CH3 S R C NH CH C H C CH3 O C N CH B-lactam ring Common nucleus COOH Penicillins O CH3 S Penicillin G CH2 C NH Ampicillin O CH2 CH NH2 C CH3 O Penicillin V CH C H C N CH Common nucleus Common nucleus COOH משפחת הפנצילינים b-lactam מעל 50תרכובות שונות Bactericidal חלקם טבעיים חלקם מיוצרים בתהליך סינטטי לכל אחד שייר צדדי ייחודי מעכב פעילות של קישור ובניית הפפטידוגליקן – Monobactams – Cephalosporins מעל 70תרכובות שונות מבנה דומה לפנצילין עמידים ל penicillinases טווח פעילות יותר רחב לא תלויים ב pH – Vancomycin משתמשים נגד חיידקי staphylococהמיצרים penicillinase פגיעה בסינטזת חלבונים יש הבדל במבנה הריבוזומים של האאוקריוטים )(80S והפרוקריוטים )(70S Chloramphenicolוכן erythromycinנקשרים לתת היחידה הגדולה של הפרוקריוטים Tetracyclinesנקשר לתת היחידה הקטנה של הפרוקריוטים קישור לתת היחידה מונע פעילות של הריבוזום ומונע סינטזה של חלבונים או גורם ליצירה של חלבונים פגומים פגיעה בממברנת החיידק Polymixinבעל קצה הידרופילי וקצה הידרופובי הדומה לפוספוליפידים של הממברנה נקשר לפוספוליפידים ומערער את יצבותם נוצרים חורים בממברנה יעיל נגד חיידקי גרם שלילי עלול להזיק לתאים אאוקריוטיים amphotericin Bמבנה דומה לסטרול שנמצא בממברנה של פיטריות ולכן פוגע במבנה הממברנה פגיעה בסינטזת חומצות גרעין AZTמונע העתקה של הDNA - Rifampinמעכב RNA polמונע סינטזה של RNA פגיעה ביצירת מטבוליטים sulfa drugsדומות במבנה ל PABA, para aminobenzoic acid החיידק משתמש בחומר אבל לא מצליח להשתמש בתוצר או שהתוצר רעיל לתא NH2 NH2 SO2NH2 COOH Sulfanilamide Para-aminobenzoic acid (PABA) תרופות נגד פיטריות פטריות הם יצורים אאוקריוטיים ולכן קשה למצא אתרי פעילות סלקטביים נגדם התרופות מכוונות ל: פגיעה בממברנה בעיקר ביצירת הסטרולים ממברנות אאוקריוטיות מכילות כולסטרול לעומת פטריות המכילות ergosterol פגיעה בתהליכים תוך תאיים -Polyenesבעיקר מדובר ב Amphotericin B -וכן nystatin נוצרים ע"י Streptomyces נקשרים לסטרולים בדופן הפטריה רעיל לאדם ולכן ניתן בצורה חיצונית Imidazolesוכן triazolesמעכבי סינטזת של סטרול בעלי אפיניות נמוכה לאנזימים תאיים ניתן להשתמש חיצונית או פנימית Griseofulvinמיוצר ע"י פנצילין מעכב מיטוזיס ניתן לשימוש פנימי מצטבר בקרטין ונמצא בציפורן ,שיער ,עור הטיפול בפטריות קשה מכמה סיבות: מסיסות נמוכה של התרופות רעילות לתאי הגוף קליטה נמוכה ע"י התאים הצורך בתרופות יעלות נגד פטריות עולה בעיקר בגלל העלייה במספר ההדבקות בגלל פרטים עם כשל חיסוני (נרכש או בגלל טיפול) טיפול אנטי ויראלי נגיפים הם טפילים מוחלטים לכן קשה למצא תרופות נגד נגיפים שלא יפגעו במנגנונים התאיים (רעילות נמוכה) עיקר המאמצים מתמקדים בפיתוח תרכיבים חיסוניים לתרופות הקיימות יש פעילות ספציפית נגד נגיפים מסוימים ומכוונות לשלב מסוים במחזור ההתרבות Interferons הוא חלבון הנוצר באופן טבעי כתגובה להדבקה בנגיף – פועל נגד תאים מודבקים ולא ספציפי לנגיף מסוים – תופעות לוואי קשות תרופות אנטי ויראליות Amantadine פועל נגד נגיף influenza מונע כניסת הנגיף לתא או מונע את ההתפשטות שלו Thiosemicarbazone (Methisazone) פועל נגד נגיף האבעבעות מעכב את תרגום ה mRNA -הויראלי אנלוגים של חומצות גרעין thymidine הוא אנלוג שלIdoxuridine HSV 1 פועל נגד זיהום בעין ב O O O HOCH2 N C C C N I CH3 N O HOCH2 O OH Thymidine C N C O OH Idoxuridine Acyclovirהוא אנלוג של Guanine פועל נגד HSV רק אנזימים של הנגיף יכולים להשתמש בחומר עוצר את סינטזת ה DNAשל הנגיף פועל רק בתאים הנגועים בנגיף ההרפס AZT, azidothymidineהוא אנלוג של Thymidine פועל נגד נגיף הAIDS - מעכב את DNA polymeraseשל HIV O O ' ' O HOCH2 5' N C C C N 4' 1' OH 2' CH3 N O C HOCH2 5' O 3' CH3 N C O 4' 1' 3' 2' N3 Thymidine Azidothymidine (AZT) בעיות בשימוש בתרופות דיכוי והשמדת הפלורה הטבעית רגישות יתר ,רעילות לכליות ,פגיעה במח העצם התפתחות של זנים עמידים לתרופות בארה"ב בשנה אחת בלבד נפטרו למעלה 13000איש מזיהומים עמידים בירושלים נמצא כי בגני ילדים של עובדי בתי חולים יש עליה בשכיחות זנים עמידים של חיידקים עמידות פלסמיד – מקטע DNAחוץ תאי המקודד לחלבון שמקנה עמידות. המקטע עובר בין חיידקים שונים ע"י וירוסים (בקטריופאג'ים) ,העברה ישירה מחיידק לחיידק או העברת מקטע DNAבלבד מנגנונים לעמידות של חיידקים יצירת אנזימים העמידים לתרופה b-lactamaseשמפרק את טבעת ה b-lactam -של הפנצילין ירידה בחדירות הממברנה עמידות לטטרציקלין בגלל ירידה בפעילות המשאבות של ממברנת החיידק שינוי באתר הקישור לתרופה עמידות לאריתרומיצין בגלל שינוי באתר הקישור לריבוזום רכישת העמידות מוטציה -שינוי של ריצפי DNA פלסמידים -העברה conjugationשל מידע בין חיידקים שונים ואף זנים שונים הלחץ הסלקטיבי גורם לאוכלוסיה כולה להפוך לעמידה התמודדות שינוי מדיניות של שימוש באנטיביוטיקה (דוגמת ביה"ח שניידר לילדים) שימוש בתרופות צרות טווח ולא רחבות טווח שלא לצורך שינוי דרכי עבודה כדי למנוע העברת זיהומים (לדוגמא מחלקת ICUבשע"צ ,סטיקר לעודד שטיפת ידיים) חיפוש חיסונים