Transcript 浅析肝素诱导性血小板减少症-史嘉玮

浅析HIT：心外科术后隐性杀手
华中科技大学附属协和医院心血管外科
史嘉玮 2012年6月
我们的监护室

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


血小板
250
200
150
100
50
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
患儿男性，1岁8月，体重9kg
诊断：复杂先心病，室间隔缺损
型肺动脉闭锁、动脉导管未闭
停机后低心排，经手术切口行右
房-主动脉ECMO辅助，延迟关胸。
第13d脱离ECMO，辅助290h
ICU内输注血制品、腹膜透析、
抗感染、强心、利尿、营养支持，
第41天转出第62天出院。
HIT释义
英译汉——




vt.& vi. 打，打击； 碰撞
vt. 击（球）；（在精神上）打击（某人）； 猜中； 迎合
n. 打，打击； 碰撞；（演出等）成功； 批评，讽刺
vi. （风暴、疾病等）袭击； 抨击；（偶然）碰上；（突然）想到（与 on，upon 连用）
专业术语——
Heparin-Induced Thrombocytopenia
肝素诱导血小板减少症
肝素抗凝治疗过程中，血小板计数较基础值下降50%或绝对值
低于 150×109/L，停用肝素后血小板计数恢复正常
肝素诱导血小板减少症


多见于肝素治疗第5-14天，血小板计数相对值下降50％或
绝对值降至50-80×109/L，停药后4-14天恢复正常。
主要危害并非出血，而是血栓栓塞。

若合并血栓形成，称作肝素诱导血小板减少症伴血栓形成
（heparin-induced thrombocytopenia and
thrombosis，HITT），可致深静脉血栓形成、肺栓塞、
肢体坏疽、急性心梗、脑卒中等致命性并发症。

与免疫相关药物副反应，产生针对血小板因子（PF）-4
和肝素复合物的抗体，可视作医源性损害之一。
U.S. Estimated Causes of Accidental Deaths
Deaths per year
90,000
100000
80000
60000
40,000
40000
20000
〈 1000
Medical errors percent
0
Airplanes
Cars
Medical Errors
50
40
40
30
25
20
20
10
10
0
Heparin
Insulin
Antibiotics
Narcotics
流行病学

既往认为罕见，容易被忽视，确诊有难度，但实际发生率并非很
低，除停用肝素外尚无特异性治疗。

国内暂无流行病学调查，国外最早1970年报道， 1990年后呈上
升趋势。肝素治疗人群HIT发病率0.5-5%，病死率可达30%。

美国每年约1200万人（1/3住院患者）因心血管手术；动静脉留
置管、SwanGanz导管、PCI或IABP或ECMO；防治深静脉血栓、
肺栓塞、急性冠脉综合症等行肝素治疗，约36万人罹患HIT，12
万人伴血栓症，3.6万人死亡。
Blood 2005;111(20):2671-83
N Engl J Med 1995;332:1330-5
流行病学
实际发生率——







应用牛肝素>猪肝素
应用普通肝素>低分子量肝素>磺达肝癸钠（fondaparinux）
静脉注射>皮下注射
外科>内科>产科
使用剂量大且长者更多见（第5d始，第10-14d为高峰）
病重（如败血症）、高龄患者多见
黑人>白人，女性>男性
Annu Rev Med 2010;61:77-90
普通肝素 UFH

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

1916年Mclean首先从肝脏发现而得名。
人或动物体内一种天然抗凝物质，由肝、肺、肠粘
膜、网状内皮系统等肥大细胞分泌。
主要从牛肺（肝素钙）或猪小肠黏膜（肝素钠）提
取。异质性物质，平均相对分子质量约15,000。
由氨基葡聚糖、葡萄糖醛酸、硫酸等聚合的酸性黏
多糖。体内最强的有机酸，带较强负电荷。
当静脉或动脉血栓形成时需迅速抗凝，仍是首选。
普通肝素 UFH




主要通过与抗凝血酶ATⅢ结合，形成ATⅢ-肝素复
合物，加强AT反应1000倍，抑制FⅡaFⅩa（共同
通路），抑制ⅨaⅪaⅫa（内源途径）。
由于全身抗凝起效迅速、容易被鱼精蛋白拮抗、
ACT监测方便、ACT延长与肝素剂量呈线性关系等，
故UFH适合心脏外科体外循环。
ACT、APTT及TT是监测肝素效果主要指标。
主要副作用自发性出血、血小板减少。
低分子量肝素LWMH




提取UFH小分子部分，平均分子质量约5,000。
很少与血小板结合，对因子Ⅹa抑制比对Ⅱa强3-5
倍，生物利用度达100％，皮下注射t1/2长达4-7h，
故副作用较UFH小。
WHO 规定LMWH抗Ⅹa/抗Ⅱa活性比值>2.5。
由于抑制凝血酶活性不如UFH、难以监测、不能
鱼精蛋白拮抗等，故LWMH不适合体外循环。
HIT发病机制
凝血级联反应
Eur Heart J 1998; Suppl 19:8
肝素作用机制
N Engl J Med 1996; 334:724
HIT发病机制




血小板活化脱α颗粒，PF-4被释放入血
与肝素结合，构象改变形成抗原，以T
细胞依赖方式诱导抗PF-4 /肝素抗体
（又称HIT抗体）（80％为IgG）。
PF-4 /肝素-抗体免疫复合物与邻近血小
板FcγIIa受体结合，导致更多血小板活
化、聚集，更多PF-4和促凝促炎微颗粒
（如血清素、组胺、血小板生长因子及
Ca2+）释放，凝血酶大量产生。此过程
周而复始，一方面使血小板数量急剧下
降，另方面导致矛盾性血栓形成。
PF-4 /肝素-抗体免疫复合物还损伤、活
化内皮细胞，并作用单核细胞，释放组
织因子，增加血栓形成风险。
PF-4本身减弱肝素抗凝作用致高凝。
Ann Thorac Surg 2003;76:2121-31
HIT发病机制




血小板减少原因：活化血小板寿命缩短；血小板聚集形成血栓时被消耗；
聚集血小板结合内皮细胞、白细胞后被清除。
心脏手术后25-51％HIT抗体，只有1-2%临床HIT（血小板减少合并或不
合并血栓形成），再次手术和心脏移植发生率提高。
发病与高浓度PF-4﹑高滴度IgG、血小板Fc受体密度和多型性增高等相
关。
非免疫可诱发免疫反应，HIT抗体活动期达50 天，抗原存在期达85 天。
HIT临床特点
血清HIT抗体阳性者分型——
① 隐性HIT：
产生HIT抗体，但无血小板减少症。
② HIT：
产生HIT抗体，同时伴有血小板减少症。
③ HITT：
产生HIT 抗体，同时伴有血小板减少症
和血栓栓塞症，即HITT。
HIT
T
HIT
隐性HIT
HIT临床特点
临床分为两型——


Ⅰ型最常见，非免疫介导，主要在初次UFH后1-3天，
由大剂量肝素引起血小板、纤维蛋白原结合，表现为
血小板计数一过性轻微减少。可自行恢复（3天内），
预后较好。
Ⅱ型属于自身免疫反应，多发生在肝素治疗后5-14天，
表现为明显血小板减少（＜100×109/L），持续时间
较长，可引起四肢血管闭塞或动静脉血栓栓塞，预后
较差。
 血小板计数进行性下降往往首发症状， 常见于应用肝素5天后，停药
5-7天以上恢复正常。
 动脉栓塞常见于脑、外周动脉
或留置导管，导致卒中、四肢
或器官缺血和梗死。静脉血栓
形成更常见，多见下肢深静脉、
肺动脉，可因坏疽截肢。
 10-20％肝素注射部位痛性红斑、
硬结或皮肤坏死。
 2-3％HIT出血性肾上腺坏死。
Ⅰ型HIT
Ⅱ型HIT
发生频率
10-20％
2-30％
发生时间
1-4d（大剂量肝素）
4-14d（各剂量各途径）
血小板计数
100-150×109/L
50-80×109/L
抗体存在
否
是
血栓形成
无
30-80%
出血表现
无
罕见
处理原则
观察
停肝素，选择其他
抗凝药物替代
HIT临床特点
特殊类型——



速发型指近期肝素接触史并HIT抗体阳性者（约25％），再次肝素治
疗后24h内（甚至数小时数分钟），血小板计数急剧下降。可在UFH
静脉注射2-30min或皮下注射2h后，发热寒战、低血压和/或心动过速、
肺高压、头痛、腹泻等急性全身反应。
迟发型指停用肝素后数天或3周以上，血小板计数中度下降。患者可
能已出院，因为血栓症返院。
自发型指临床症状和血清学均提示，但无明显肝素接触史。
疑诊症状——
轻至中度血小板减少，通常合并血栓形成
 肾上腺出血性坏死（2-3％）
 华法林诱导静脉栓塞性下肢坏疽
 静脉注射肝素5-30min后发热、寒战、潮红、
一过性健忘等
 肝素注射部位皮损（10-20％）
 既往3月内肝素治疗者出现血小板计数迅速下降
 肝素治疗5天出现血小板计数下降>50%，即使
绝对值>150 x 109/L

HIT实验室检查

血小板计数监测（先测基础血小板计数，应用肝素24 h内测1次；
若30min内急性全身反应或呼吸循环神经等症状，测血小板计数与基
础值比较；UFH 期间隔日测1次直至停用；预防剂量UFH、LMWH、
由UFH换LMWH、UFH冲洗留置管时，每2-3d测1次）

功能性测试：① 肝素诱导血小板聚集试验（heparin-induced
platelet aggregation, HIPA）较简单，敏感性特异性均不足 ；② 5- 羟
色胺释放试验（serotonin release assay, SRA）敏感度90-98%特异
度达95%，被视为“金标准”。

免疫学检测：ELISA和PaGIA法检测HIT抗体IgG IgA IgM，敏感
度97-100％特异度74-86％，对心脏手术者阴性预测率>95％。
Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:138-49.
Mayo Clin Proc 2005;80:988-90.
HIT诊断
①接受肝素治疗时，血小
板<150×109/L；
②停用肝素后，血小板计
数恢复正常；
③并发血栓栓塞性疾病；
④结合HIT抗体检测；
⑤除外其他导致血小板减
少原因
HIT诊断
4T评分系统
2分
血小板减少
thrombocytopenia
肝素治疗与血
小板减少的时
间差timing
血栓形成
thrombosis
其他致血小板
减少原因
1分
0分
相对值降低>50%
或绝对值下降20100×109/L
相对值降低30相对值降低<30%
50%或绝对值下降 或绝对值下降
10-19×109/L
<10×109/L
5-10d或≤1d（在
过去30d内接触过
肝素）
>10d或≤1d（在过 ≤1d但无近期肝素
去30-100d内接触 接触史）
过肝素）
新发血栓、皮肤
坏疽、静注后急
性全身反应
血栓再发或加重， 无血栓形成
非坏死性皮肤损伤、
可疑血栓
无
疑诊
other causes
6-8分高度可能；4-5分中度可能；0-3分低度可能
确定
HIT鉴别诊断
假性血小板减少（如血液稀释）
 血小板生成减少（如骨髓抑制）
 血小板破坏增加（如抗磷脂综合症、VAD及其他药

物诱导性血小板减少、弥散性血管内凝血、血栓性血小板
减少性紫癜、输血后紫癜）
HIT治疗





高度警惕，早诊早治
停用UFH和LMWH，避免一切潜在肝素来源
抗血小板聚集，应用凝血酶直接抑制剂（DTI）和
抗Xa制剂以降低血栓形成风险
不提倡输注血小板，避免早期使用华法林
对单纯血小板减少者，治疗至血小板计数恢复后
2-4周；对血栓形成者则持续3-6月
HIT治疗
目前推荐替代药物——





来匹卢定Lepirudin（重组水蛭素）（证据1C）
阿加曲班Argatroban（证据1C）
比伐卢定Bivalirudin（证据2C）
磺达肝癸钠Fondapafinux（证据2C）
达那肝素Danaparoid （证据1B）
阿加曲班（argatroban）——





DTI代表性药物。
竞争性、可逆性地结合凝血酶催化部位使灭活，使纤
维蛋白原不能与凝血酶结合而抑制凝血，不依赖体内
AT水平，抑制血小板聚集却不影响生成。
20ml/100mg/支，推荐剂量2μg/kg·min静注，目标
APTT延长至基线1.5-3.0倍。
美国FDA 批准用于预防、治疗HIT和HITT。
为降低出血风险，主张降低剂量并监测APTT。
Can J Hosp Pharm 2009;62:290-7
维生素K拮抗剂（VKA）——







VKA应用初期，蛋白C、蛋白S下降易致一过性高凝状态，
若诊断HIT应停用且VitK 5-10 mg拮抗。
HIT血小板明显下降阶段不能应用VKA。
DTI治疗后血小板上升>150×109/L，可加口服华法林，但
首剂不加量。同时满足以下条件方可停DTI单用VKA：
①血小板计数恢复正常并达平台期；
②INR达标后48 h；
③DTI等与华法林重叠最少5 d。
总抗凝时间最少2-3月。
HIT治疗
对重症HITT者血浆置换——
①去除血循环免疫复合物（PF-4 /肝素-抗体）、HIT抗
体及血小板促聚集凝血因子，很快停止血栓形成；
②立即发挥作用，代偿应用非肝素抗凝药物起效时间；
③血小板可很快恢复正常。
HIT预防

倾向选择猪源性而非牛源性肝素。

倾向选择LMWH而非UFH。

尽早开始口服抗凝药物，减少肝素应用时间。

尽可能减少留置导管肝素冲洗。

密切监测血小板计数，尤其肝素治疗10000IU/d或超过5天。

HIT敏感抗体检测阴性后短暂使用肝素，复发HIT危险性较小。
HIT在心脏手术的处理






术前确诊或高度怀疑者
①应用肝素联合抗血小板药物，如阿斯匹林、PGI2；
②应用非肝素抗凝药物替代，如达那肝素﹑重组水蛭素、阿加曲班；
③术前应用纤维蛋白原降解药物，如蛇毒蛋白酶。
急性HIT心脏手术时使用非肝素抗凝药物有报道，但缺
乏大样本、前瞻、随机、对照研究，结论不肯定，抗
凝效果监测困难，无有效拮抗剂。
HIT抗体转阴后非肝素抗凝药物致出血并发症远大于再
次使用肝素致HIT风险。因此，建议体外循环术中肝素
抗凝，术毕鱼精蛋白拮抗，术前、术后可考虑非肝素
抗凝药物。
心脏移植防治HIT






需明确心脏移植受者有无HIT抗体。
应用UFH仅限于手术过程，不建议LMWH，因t1/2更
长，且不能被鱼精蛋白完全中和。
有HIT病史者若血小板计数恢复但HIT抗体存在，可
在术前、术后选用非肝素抗凝药物。
肝功异常而肾功正常，可选来匹卢定、达那肝素或磺达肝癸钠；
肾功异常而肝功正常，可选常规剂量阿加曲班或减量来匹卢定；
肝肾功能异常，应用减量阿加曲班或比伐卢定（Ⅱa 类推荐C 级证据）。
第9届ACCP指南：











肝素使用人群中，临床HIT风险>1%者，用药第4-14天常规每2-3天血小板
计数（2C）或直接停药；临床HIT风险<1%者，不予监测血小板计数
（2C）。
肾功能正常HIT患者，推荐阿加曲班、来匹卢定、达那肝素（2C）；
HITT合并肾功能异常者，推荐阿加曲班（2C）；
急性或亚急性HIT患者急诊心脏手术时，推荐比伐卢定（2C）。
急性HIT患者非急诊心脏手术时，推荐延迟手术至临床症状缓解、HIT抗体
转阴（2C）。
HIT抗体转阴后再行心脏手术时，推荐短期应用肝素而不是非肝素抗凝药物
（2C）。
急性或亚急性HIT患者急诊PCI时，推荐比伐卢定（2B）、阿加曲班（2C）。
急性或亚急性HIT患者CRRT时，推荐阿加曲班、达那肝素（2C）。
有HIT病史者CRRT时，推荐局部应用枸橼酸（2C）。
急性或亚急性HIT妊娠患者，推荐达那肝素（2C）。
HIT急性血栓形成且肾功能正常，推荐静脉磺达肝癸钠直至口服VKA
（2C）。
CHEST 2012; 141:e495S–e530S