Transcript 艾滋病的临床表现
AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome 1981年在法国和美国首先发现 洛衫矶5名同性恋者出现肺孢子虫肺炎 纽约26名同性恋者出现卡波济肉瘤 随之在药瘾者血友病患者发现类似病人 共同特征是细胞免疫功能低下 故称为 获得性免疫缺陷综合症 病原体 1983年在伴有淋巴腺病病人的淋巴结 中分离出病毒 1984年证实是AIDS的病原体 称为淋巴腺病相关病毒LAV III型人类嗜T淋巴细胞病毒HTLV-III AIDS相关逆转录病毒ARV 人类免疫缺陷病毒HIV 病原体 - HIV 属逆转录病毒(retroviruses)，慢病毒族的 亚类 HIV-1 全球分布，主要在美国 HIV-2 主要见于西非，也偶见于欧洲， 南美和美国，核苷酸序列与猿猴免疫 缺陷病毒相近似（SIVMAC） 全球流行疾病 流行波及193个国家和地区 2003年全球已有3400-4600万HIV感染者 平均每100人中1例； 已死亡2000万人 全球每天新发病例： 1993年5000例；1994年6000例； 1995年7000例；1996年8500例; 1997年16 000人感染HIV 2000年底HIV感染 3610万；AIDS 1400万 全球因AIDS死亡的患者每年达300万人 2000年 截止到2003年6月底 中国 HIV感染者 45,092 AIDS患者 3,532 估计 HIV感染者 84万 AIDS患者 8万 2010年HIV感染者将超过1,000万 Male, USA HIV感染的传播 性传播 血液传播 输血，血液制品，静脉药瘾者 共用注射器，组织或器官移植 母婴传播 产前宫内，围产期及产后母 乳传播 生活接触，接吻，握手，昆虫不引起传播 接触病人各种体液感染可能性 高HIV感染危险 血液 ，精液 胸水，腹水，脑脊液 羊水 组织 阴道分泌物 脓液 低HIV感染危险 唾液 痰液 泪液 汗液 尿 粪便 一次接触感染HIV的可能性 输血 围产期 性交 医务人员偶然刺伤 > 90% 30% 0.1% -1% < 0.5% 60- 62 5049 40- 3020- 26 108 0- <4.530 4.531-13.02 13.021-36.27 >36.270拷贝/ml 病人5年内发展成AIDS的百分率与病毒负荷的关系 CD4+T淋巴细胞在HJV感染过程中功能 失常和减少的机制 HIV的直接细胞毒性作用 HIV感染引起的细胞合胞体形成 病毒特异性免疫反应 HIV特异性细胞毒性T细胞 抗体依赖性细胞细胞毒性作用（ADCC） 自然杀伤性细胞 CD4/mm3 HIV感染的病程经过 血浆病毒稀释度 CD4 原发性感染 ---------临床隐伏阶段 --------机会性感染------------死亡 病毒滴度 HIV感染 1000 AIDS 1/512 1/256 500 1/128 1/64 100 1/32 0 0 3 6 9 12 周 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13年 HIV感染的病程经过 急性感染 ： 病毒血症，急性单核细胞增 多症样症状，感染后6周，肌痛，头痛， 无症状期: 艾滋病相关综合症： 发热，盗汗，消瘦，腹泻 艾滋病 ：CD4低下，机会性感染，肿瘤， 神经系统病变 急性HIV综合症 一般症状：发热，咽炎，淋巴腺病，头 痛，关节痛，肌痛，乏力，纳差，恶心 呕吐，腹泻 神经症状：脑膜炎，脑炎，脑脊髓病 皮肤症状：红斑性斑丘疹，粘膜皮肤 溃疡 机会性感染 寄生虫感染：卡氏肺孢子虫肺炎，肠隐 球菌 肠炎，鼠弓形体脑病 真菌感染：白色念珠菌口腔炎，食道炎 新型 隐球菌脑膜炎 细菌性感染：鸟型结核分支杆菌肺炎及 肠道 感染 病毒感染：巨细胞病毒视网膜炎肺脑及 肠道 感染，单纯疱疹病毒感染 艾滋病并发肿瘤 肿瘤 卡波济肉瘤：皮肤，粘膜，内脏（肺及 胃肠道）Kaposi’s sarcoma 梭型细胞增生，单核及浆细胞浸润 多发于同性恋者 Herpes virus - 8 淋巴瘤 lymphoma HIV感染神经疾病 机会性感染：弓形体，隐球菌，进行性 脑白质病，巨细胞病毒感染，梅毒，结 核分支杆菌，HLTV-1感染 肿瘤：原发性CNS淋巴瘤，卡波济肉瘤 原发性HIV感染：无菌性脑膜炎，AIDS 痴呆，纯感觉性共济失调，感觉失常 外周神经病，多发性神经炎，肌病 HIV感染的诊断 病史：是否属高危人群 同性恋者，多性伴者，性乱者或与感染 者有性接触史者，静脉毒瘾者，有输血和 用血液制品者 病因学检查： ELISA抗外膜蛋白抗体，抗p24 抗体，p24抗原 确诊：免疫印迹实验(p24/gp41) PCR检查病毒RNA 免疫学检查：CD4和CD8 T细胞总数和比 值 （FACS), CD4<500/ml 机会性感染检查：卡氏肺孢子虫，弓形 体，巨细胞病毒等 病理学检查：淋巴结，肿瘤 700- p24抗原 抗外膜抗体 抗p24 - 1:25600 600- - 1:12800 500- - 1:6400 400- - 1:3200 300- - 1:1600 200- - 1:800 100- - 1:400 抗原血症与HIV抗体 3 6 9 12 2 周 4 6 8 10 12 14 16 18 年 抗原血症与HIV抗体 抗HIV抗体一般在感染后6-12周血浆 病毒血症出现后形成 在疾病的晚期针对p24的抗体下降， 往往与之同时p24抗原的浓度升高 病毒血症与p24抗原血症平行 浓度 Anti-gp-41 急性 感染 Ag-p24 Anti-p24 Ag-p24 月 年 HIV感染的抗原/抗体应答 艾滋病的抗病毒 与抗机会性感染治疗 艾滋病的治疗 涉及4个方面： 抗病毒治疗 治疗与预防机会性感染 改善免疫功能状况 治疗艾滋病伴发肿瘤 HIV-1的抗病毒治疗 共15种药物通过美国FDA的认可 并应用于临床 (1)逆转录酶抑制剂 (2)蛋白酶抑制剂 (3)整合酶抑制剂 (1)逆转录酶抑制剂 核苷类逆转录酶抑制剂：叠氮胸苷(AZT)，双脱 氧 胞 苷 (ddC) ， 双 脱 氧 肌 苷 (ddI), 拉 咪 夫 定 (3TC), 司他夫定(d4T)及Abacavir。 非核苷类逆转录酶抑制剂：奈非雷平(NVP), 地 拉韦定(Delavidin), 施多宁(Stocrin或efavirenz) (2)蛋白酶抑制剂：沙喹那韦(SAQ) ， 利 托 那 韦 (Ritanavir) ， 英 地 那 韦 (IDV)，奈非那韦(Nefinavir) (3)整合酶抑制剂：Zintevir及羟基脲 （Hydrea） 特点：显著降低血浆病毒载量，增加 CD4细胞，延缓病情，减低母婴传播率 。 缺点：毒副反应（骨髓抑制，肝损伤， 胃肠道反应），抗药性，剂型复杂，费 用昂贵。 高效抗逆转录病毒疗法 (High Active Anti-Retraviral Therapy, HAART) 两种核苷类逆转录酶抑制剂加一 种非核苷类逆转录酶抑制剂 两种核苷类逆转录酶抑制剂加一 种蛋白酶抑制剂 三种核苷类逆转录酶抑制剂 抗病毒治疗的效果 近年根据病毒的复制周期，开发出抑制病毒复 制关键酶的治疗方法，特别是联合用药，不仅 可以使病毒负荷降低至检测水平之下，可见 CD4 T淋巴水平上升，机体免疫防御能力得到 显著改善，致命性机会性感染减少。但是也可 见到随着病人的生命得到延长，药物的副作用 和肿瘤的出现相应增加。 核苷酸类抗逆转录酶药物（NRTI ） 叠氮脱氧胸腺嘧啶（Azidothymidine，AZT） ：选择的抑制HIV的逆转录酶，从而抑制HIV的 复制和病毒蛋白合成。可延长艾滋病患者的存 活时间，对无症状和早期病人，可延缓外周血 CD4T淋巴细胞下降。 AZT 的最大优点是可以通过血脑屏障，达到较 高的浓度,可预防颅内病毒感染。 感染孕妇女应用，可减少母婴感染发生率。 剂量：500mg/d，分3～5次口服， 毒性副作用为抑制骨髓，使全血减少，还可发 生线粒体肌病、药物热和皮疹。长期应用出现 耐药毒株，药物失去作用。因此，存在用药的 时机问题，宜在CD4 T淋巴降低至500/ml方才 开始用药。 二脱氧肌苷（Dideoxyinosine，ddI）和二脱 氧胞苷（Dideoxycytidine，ddC） 为与AZT类似核苷酸类抗逆转录酶药物， 有较强的抗HIV活性，能降低血清中的p24水平 ，使CD4数增高， 对AZT耐药毒株仍有效，但该二药物本身 也可形成耐药。剂量：ddl200mg 2次/d（体重 ﹥50kg）；125mg 2次/d（体重﹤50kg）；ddC 0.75mg3次/d。 副作用：外周神经炎，胰腺炎。 拉咪呋啶（Lamivudine，3TC） 属3’硫胞嘧啶核苷左旋异构体，是一口 服的2’3’双脱氧核苷酸，它能抑制DNA合 成，并能抑制HIV和HBV的逆转录酶活性 ， 与其它双脱氧核苷酸不同，它不抑制线 粒体DNA。 目前拉咪呋啶已经在HIV感染和HBV感染 或二者合并感染临床应用。 拉咪呋啶300mg日2次，或与AZT联合应用 (2x150mg/d)。 可见CD4淋巴细胞上升，HIV的复制受到抑制( 病毒负荷降低98%)持续1年以上。 拉咪呋啶副作用轻，出现头晕和睡眠障碍，并 不抑制骨髓母细胞，病人能很好耐受。 药物可诱导耐药毒株形成。 非核苷酸类抗逆转录酶药物（ NNRTI） 非核苷酸药物的作用与核苷酸类药物不同，能 与HIV逆转录酶非竞争性结合，从而致病毒逆 转录酶活性下降，病毒复制减少。 非核苷酸类药物很易出现耐药毒株，这是因为 只要逆转录酶基因上药物结合位点相对应的某 一核苷酸发生变异，就需要提高药物的浓度 100多倍，甚至丧失抗病毒作用。 Nevirapine对于AZT产生耐药的HIV-1毒株仍具 有抗病毒活性，用药1周即可见病人血清p24减 少，CD4增加。与AZT联合应用作用更为明显。 Nevirapine的特点是半衰期较长，用于预防母 婴感染，在分娩前母亲服200mg，一次， 新生 儿在72小时内服2mg/kg，一次，具有降低病毒 负荷， 减少母婴感染有很好的效果。。 药物的主要副作用是皮肤的变态反应， 例如皮疹、发热、粘膜炎症。 这类药物还有Pyridinones等。 Efavirenz（EFV）是一强选择性NNRTI， 半衰期长，能进入脑脊液， 每天只服药 一次，已用于联合治疗。 蛋白酶抑制剂（ Protease Inhibitor） 1995年研制成功，蛋白酶抑制剂的发现标志着 病人的生命和生活质量出现了转折，药物具有 高度的化学选择性，竞争地、可逆地抑制病毒 蛋白酶。 蛋白酶抑制剂可抑制病毒在感染细胞内的复制 对HIV的抑制率达99%。对于AZT耐药的毒株也 有效，与AZT、ddI或ddC联合用药有协同作用 。 目前已有多种蛋白酶抑制剂在试验室或临床研 究中，例如：Saquinavir，Ritonavir， Indinavir（IDV）等。 Saquinavir的剂量为300mg ～600mg 3次/d， 病人耐受良好，且CD4细胞持续升高达16周。 Saquinavir与AZT联合应用疗效更优于单独用 药，两药之间未出现有害的药物动力学反应。 联合用药（鸡尾酒疗法） IDV+AZT+3TC，Rittionavir+AZT+3TV Nelfinavir+AZT+3TC AZT+Saquinavir+Amprenavir+Ziegen EFV+IDV Saquinavir +ddC+AZT，或 Saquinavir+AZT+3TC。 机会性感染的治疗 HIV感染能引起CD4T淋巴细胞进行性降低 ，CD4阳性T 淋巴细胞总数降低至500/ml 以下，表明细胞免疫功能显著降低，则 将陆续出现各种机会性感染， 90%以上的艾滋病患者死于机会性感染。 CD4细胞/ml 1000 >500 500 >250 250 200 <250 100 <100 0 4 淋巴结肿 口腔白班 白色念珠菌感染 带状疱疹 结核 PcP Kaposi肉瘤 消耗病 弓形体病 CMV感染 非典型分支杆菌 淋巴瘤 10 15 年 常见机会性感染 寄生虫：卡氏肺孢子虫肺炎，弓形体感 染，隐孢子虫肠炎 真菌：白色念珠菌感染，新型隐球菌脑 膜炎 细菌：分支杆菌感染，沙门氏菌感染 病毒：巨细胞病毒，疱疹病毒感染 艾滋病伴发肿瘤：Kaposi肉瘤， 淋巴瘤 卡氏肺孢子虫肺炎（ Pneumocystis carinii） 广泛分布于世界各地人群，存在于多种动物体 内，例如兔、犬、羊和猫等。 肺孢子虫栖息于宿主的肺及气管内， 主要侵犯早产儿、免疫缺陷者和接受激素或抗 代谢药物治疗的患者，例如肿瘤和器官移植患 者， 临床表现为间质性肺炎，病人干咳、呼吸困难 、紫绀以及X线检查见一侧或两侧见间质性阴 影。支气管灌洗液或支气管镜活检及吸取液， 作氨基甲蓝染色可见肺孢子虫的包囊或滋养体 支气管肺泡灌洗液Toluidin-Blau-染色见肺孢子虫囊胞 治疗：复方新诺明（TMP+SMZ） 是治疗首选药物，剂量：TMP20mg/kg/d ，MZ100mg/kg/d，疗程为3周， 对本病的有效率为60～80%。 副作用为发热、皮疹、白细胞及血小板 减少和肝脏功能异常等。 戊烷眯（Pentamidine） TMP+SMZ治疗无效者，可用戊烷眯治疗，剂量 ：4mg/kg/d，溶于5%葡萄糖液内缓慢（持续1 小时）静脉注射，有效率为60～80%。 戊烷眯600mg溶于6ml注射用蒸馏水内，雾化吸 入20分钟/次，每日一次，疗程3周。早期感染 者良效。 副作用为白细胞降低、肾功能不全、低血糖、 低血钙、肝脏功能不全和体位性低血压等 弓形体病（Toxoplasmosis） 感染弓形体主要有两个途径：经口和先天性母 婴感染，饲养宠物很易受到感染。 感染弓形体后，免疫功能正常的人形成潜在性 感染，免疫功能低下个体，例如应用免疫抑制 剂后、器官移植患者、用细胞抑制剂的肿瘤病 人以及先天性或获得性细胞免疫缺陷患者，以 及HIV感染者， CD4+T 淋巴细胞显著降低至 100～200/ml时，出现严重症状，表现为坏死 性脑炎、脑膜炎、肺炎、视网膜炎和心肌炎等 ，是病人死亡的一主要原因。 弓形体感染的诊断可检测血清中的弓形 体抗体或做皮肤实验证实，但是在艾滋 病由于免疫功能受损，常不形成抗体， 因此，只有依赖组织活检或脑部CT确诊 。 在艾滋病弓形体脑病或脑脓肿的发病率为5～ 25%，临床上出现占位性病变，约60%的患者伴 有灶性神经缺失现象，如半身麻痹，视觉或语 言障碍，共济失调。意识障碍为预后不良之兆 半数病人主述头痛，10%发热。 弓形体视网膜炎表现眼底出现棉花样眼底改变 。 治疗：乙胺嘧啶（Primethamin），首剂 量为75mg，以后25mg/d，口服，合并磺 胺嘧啶2g/d，分4次口服，疗程2～3周。 毒副作用为发热、药疹、血尿。 还可采用乙胺嘧啶与氯林可霉素500mg/ 次，4次/天口服联合治疗。 隐孢子虫病（ Cryptosporidiosis） 传播途径为粪口方式，食了含卵囊污染的食物 ，即可被感染，隐孢子虫寄生在肠道的微绒毛 内。健康人受感染后，仅出现短期腹泻，以后 自然痊愈，或无任何不适。 在免疫缺陷的个体，可引起长期顽固性水样腹 泻，以致患者出现失水和消耗，（消耗病）乃 至死亡。 诊断用抗酸染色在浓缩粪便涂片中检出卵囊。 粪便中的隐孢子虫卵囊（Kinyoun-染色） 隐球菌脑膜炎（Cryptococcus meningitis） 隐球菌脑膜炎是由新型隐球菌引起的中枢急性 、亚急性或慢性深部真菌病。 临床表现以脑膜炎或脑膜脑炎最常见。多发于 恶性病或慢性消耗性疾病，例如糖尿病、结核 病、肝硬化、和结缔组织病等。好发于免疫功 能受损病人，也是艾滋病的一常见机会性感染 。 可采取脑脊液涂片作墨汁染色确诊。 治疗：二性霉素B 0.2～0.6mg/kg/d,静 脉滴注。与5-氟胞嘧啶100～150mg/kg/d 分四次口服，联合治疗8周，有效率为60 ～70%，但复发率高。 白色念珠菌病（Candidiasis） 白色念珠菌病是真菌白色念珠菌的机会性感染 ，主要在新生儿可见口腔感染，称为鹅口疮， 艾滋病的免疫功能低下的早期，即可出现，在 舌和咽部见黏附性白斑，也可侵犯食道，在食 道引起多个浅表溃疡，患者吞咽困难， 食道吞钡见食道内壁呈锯齿状填充缺损。 治疗：无环鸟苷（Acyclovir）15～ 20mg/kg/d，静脉滴注，疗程2～4周。毒 副作用为胃肠道反应和白细胞降低。 巨细胞病毒感染 Cytomegalovirus infection 是艾滋病的一致命性并发症。在艾滋病常见 CMV绒膜视网膜炎，眼底检查见出现多中心性 斑块状黄白色渗出病灶，伴有多处出血，视乳 头炎。 CMV肺炎临床与放射学表现与卡氏肺孢子虫肺 炎相似，CMV引起的结肠炎表现为发热、水样或血样腹泻，内窥镜检查可见小溃烂性病灶。 CMV也可以引起肾上腺炎、肝脏病变，出现肝 脾肿大、脑部病变。 治疗：丙胺鸟苷（Ganciclovir） 15mg/kg，1次/8h，静脉注射，疗程2～4 周。 毒副作用有胃肠道反应及白细胞降低。 视网膜病变近年国外研究认为可以玻璃 体内注入丙氧鸟苷或用缓释丙氧鸟苷片 剂玻璃体内植入。 疱疹病毒感染 单纯性疱疹：肛或生殖器部位疱疹发展 成溃疡或糜烂，脑炎，肺炎 带状疱疹 治疗：无环鸟苷5-10mg/kg静脉滴注/8h， 7-10日，IFN300-500万单位/d X4日 鸟型分支杆菌（Mycobacterium avium）感染 典型的分支杆菌（结核分支杆菌）与不典型的 分支杆菌（鸟型分支杆菌）在HIV感染常见。 约50%的典型分支杆菌累及肺外，主要侵犯淋 巴结和骨髓，中枢系统受累比较少见。多无典 型的胸部放射学改变， 痰液或穿刺物中含有大量结核杆菌。病人持续 发热、乏力和体重降低。 鸟型分支杆菌多累及肠道，出现腹泻及腹痛肠 系膜淋巴结肿大，粪便内可检出大量抗酸杆菌 。 治疗：结核分支杆菌可用利福平10～ 15mg/kg/d、异烟肼10～15mg/kg/d 和乙胺丁 醇25mg/kg /d或吡嗪酰胺20～30mg/kg/d三联 治疗2个月，再用2联治疗7个月，此法常具有 疗效。 在鸟型分支杆菌感染往往仅有暂时疗效。有用 环丙沙星0.25～0.75g/次，1次/d口服，氯苯 酚嗪100mg/次，1次口服，联合利福平治疗。 机会性HIV相关肿瘤的治疗 约20～30%的同性恋HIV感染者患Kaposi肉瘤 ，这是一种含有丰富血管有多腔褐红色由梭形 细胞构成的肿瘤，累及皮肤、粘膜、胃肠道和 肺部。 开展有效的抗病毒治疗后，发病率有所降低。 1995年在各种类型的Kaposi肉瘤发现人类疱疹 病毒8型，肺部病变引起肺功能衰竭，预后极 差。 皮肤Kaposi肉瘤可作整形手术治疗，CD4T细胞 >200/ml，免疫功能尚可的患者，可用 a干扰 素300～500万单位隔日皮下注射治疗。严重者 采用系统化疗：首选争光霉素、长春新碱联合 或阿霉素、争光霉素、长春新碱三联治疗。增 加抗逆转录霉抑制剂的剂量，可使Kaposi肉瘤 的发病率降低，治疗后随CD4细胞数增加，也 可见Kaposi肉瘤自行消失。 淋巴瘤 约5～10%的艾滋病人患非何杰金淋巴瘤，其中 85%高度恶性，多数为B-淋巴细胞性肿瘤，T淋巴细胞性肿瘤罕见。 如Kaposi肉瘤一样，淋巴瘤在CD4T细胞数在 200～500 /ml时已经可以见到。随着CD4T淋巴 细胞的减少，发病率也增高。 淋巴瘤累及淋巴结外，还可侵犯胃肠道、骨髓 、肝脏、肾脏和中枢神经系统。 治疗取决于病人的全身状况及免疫功能 和淋巴瘤的分期。HIV感染病人伴有淋巴 瘤者平均存活期为7个月，伴原发性中枢 神经系统肿瘤者仅3个月。如有必要可试 选用环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强 地松治疗。