Transcript 移植免疫
移植免疫 Transplantation Immunology WHY TRANSPLANT TISSUES OR ORGANS? Replace dysfunctional/nonfunctional tissue or organs 一、概 述 移植排斥的研究史 1597：欧洲一外科医生Tagliacozzi用病人的 手臂皮肤成功修复了患者损伤的鼻子，但用异 体皮肤进行同样的修复，没能成功。 因此得出结论： 个体的特殊性使我们不能在另外的人身体 上进行器官移植 1905年研究带血管的实体器官移植。Carrel在 解决了肾血管混合技术后进行了狗肾移植。结 果发现狗的自身肾移植总能成功能，而异体移 植总在大约一周以后开始排斥。 1906年第一例人类角膜移植成功。此后角膜移 植一直是临床延科的一种治疗方法。彻底打破 了异体不能移植的结论。 器官移植重要突破 — 移植排斥 的免疫学本质 20世纪40年代初期，英国动物学家Medawar 揭示了移植排斥的免疫学本质：受体的免疫 系统对供体组织器官的免疫应答。 移植免疫学的进步推动了器官移植的 进步。 20世纪50年代，法国的Dausset在输血受血者 中发现了针对白细胞的同种抗体，阐明了小鼠 H-2与人白细胞抗原（HLA）的同一性。 Benacerraf 等免疫学家认为，HLA不可能仅仅 是为病理状态而存在，发现了免疫应答基因Ir 及HLA在免疫应答中的作用。 Benacerraf，Dausset，Snell因他们对 调节免疫应答重要分子的发现而分享了 1980年诺贝尔奖 人类器官移植的成功 1954年美国外科医生Murray对单卵双生姐妹进行肾移植 成功。 1956年美国Thomas成功进行了骨髓移植治疗白血病 1959年，在全身照射的免疫抑制情况下，异卵双生兄弟 的肾移植获得长期存活。 1962年无血缘关系的尸体肾移植，术后应用硫唑嘌呤作 免疫抑制药获得了移植肾的长期存活。 至此器官移植的梦想已经成为临床现时 1990年为表彰他们在器官移植所作的开创 性贡献获诺贝尔医学奖。 移植排斥反应的本质是免疫应答 A B C 初次移植 加速 免疫记忆 10天 致敏期 B 再次移植 10天 皮片脱落 再次移植 皮片脱落 特异性 组织器官移植的分类 自身移植 (autograft) 同系移植 (isograft) 同种移植 (allograft) 异种移植 (xenograft) Transplantation（移植） 将来自一个个体的细胞、组织或器官移植 于另一个个体的过程称为组织或器官移植。 供者（donor）：提供移植物的个体。 受者（recipient）：接受移植物的个体。 二、移植排斥反应类型 宿主抗移植物反应(host versus graft reaction, HVGR) 宿主抗移植物病 (host versus graft disease， HVGD) 移植物抗宿主反应(graft versus host reaction, GVHR) 移植物抗宿主病(graft versus host disease GVHD) 宿主抗移植物反应类型及特点 型别 反应时间 超急排斥 数分钟至 几小时 急性体液排斥 数天 急性细胞排斥 数天至数 周 慢性排斥 数月之数 年 反应机制 病理改变 体液免疫 血管内凝血 体液免疫 T细胞 T细胞 急性血管炎 体液免疫 T细胞 间质纤维化， 移植血管硬 化 急性间质炎 移植物抗宿主反应(GVHR) 见于骨髓移植, 脾脏, 胸腺及小肠移植。 骨髓移植(bone marrow transplantation, BMT) 目的:造血功能及免疫功能重建 适应症:造血系统肿瘤,再障,遗传性免疫缺 陷病. GVHD是BMT后主要并发症和死亡原因. GVHD的分类 急性GVHD 发生在3个月内,多见于移植后3-4周. 病理改变:皮肤、肝脏和消化道细胞 坏死 慢性GVHD 发生在3个月后,甚至6-12个月, 病理改变:全身性器官和组织纤维化. 三、移植排斥的抗原、细胞学基础 及损伤机制 移植排斥的抗原分子 移植排斥的细胞学基础 移植排斥的损伤机制 WHAT ARE TRANSPLANTATION ANTIGENS? Relative degree of Antigens polymorphism -----------------------------------------------------------------------------1) ABO blood group Limited 2) Major histocompatibility complex (MHC)* Very high 3) Minor histocompatibility antigens (mHC antigens) Limited -----------------------------------------------------------------------------* Human MHC = HLA Complex, class I and class II MHC HLA共显性遗传 a b 母 HLA a c a d cd 父 HLA b c bd 子代 移植排斥的细胞基础 T细胞同种识别及致敏 受者T细胞对同种异体抗原的识别分为 直接识别 (direct allo-recognition) 1%-10%, 在急性排斥中起作用。 间接识别 (indirect allo-recognition) 0.01-0.1% 受 过路细胞,过客白细胞 (passenger leukocyte) 移植物血管和组织中的白细胞，主要是DC 细胞，是致敏受者的主要抗原提呈细胞。 移植排斥的损伤机制 四、延长移植物存活措施 移植物的组织学配型 免疫抑制剂 诱导免疫耐受 物理方法延长移植物存活 移植物的组织学配型 ABO血型相容试验 HLA配型 HLA分型 材料:外周血淋巴细胞 方法: 血清学 细胞学 基因水平 血清学分型: 检测HLA-A,B,C,DR,DQ 补体依赖细胞毒试验 待测淋巴细胞+已知型HLA抗血清 室温, 60min 加补体 37 60min 台芬兰染细胞 细胞学分型: 检测HLA－A，Ｂ ＤＲ 混合淋巴细胞培养法 [mixed lymphocyte culture(reaction), MLC, (MLR)] 单向法: 供者细胞 ( x射线照射,丝裂霉素)+受者淋巴细胞 淋巴细胞转化率(%) 双向法: 供者淋巴细胞+受者淋巴细胞 淋巴细胞转化率(%) 免疫抑制剂 化学免疫制剂 硫唑嘌呤 肾上腺皮质激素 环孢菌素A(cyclosporin A , CsA) FK506 中药免疫抑制剂 雷公藤 冬虫夏草 生物免疫抑制 抗体 抗淋巴细胞血清 抗胸腺细胞球蛋白 抗 CD3 抗CD4 抗CD25 靶细胞及靶分子 所有淋巴细胞 T细胞 成熟T细胞 Th1/Th2 活化T 物理方法延长移植物存活 高氧（95%O2)低温(24度）培养 过路白细胞 MHCII阳性细胞明显减少 紫外线照射: 抑制过路白细胞活性,并改变某些 抗原分子.淋巴细胞凋亡 免疫隔离技术 诱导移植物免疫耐受 可溶性抗原诱导耐受: sHLA-I 供者细胞门静脉输入诱导耐受 组织、器官移植的现状 组织相容性 供体的严重不足 造血干细胞移植 干细胞由于具有可以定向分化、存活率高和 移植排斥反应相对较弱等优点，而成为近年最具 发展潜力的治疗方法。根据细胞来源将可供移植 的干细胞分为骨髓造血干细胞及外周血造血干细 胞等。 人类外周血造血干细胞移植 1、同种同基因移植造血干细胞： 同卵双生子。该类移植由于基因背景一致，不 存在移植排斥反应，成功率与自体移植类似。 2、同种异基因移植造血干细胞： 非同卵双生子的不同个体。该类移植与同种异 体器官移植类似，也会产生宿主抗移植物排斥反应， 但不存在同种体骨髓移植后发生的移植物抗宿主排 斥反应，其应用范围、适应症均较同种异基因骨髓 移植更广泛。 3、自体外周血干细胞移植 同自体骨髓移植一样，存活率高，不存在排斥反 应。但外周血造血干细胞可以在体外诱导扩增，其移 植效率更高、适应症也较自体骨髓移植更广。 4、脐带血干细胞移植 脐带血造血干细胞移植是一项最具发展潜力的干 细胞工程，不仅因为脐带血来源丰富，采集方便，其 分离干细胞的高效率及其移植排斥反应介于自体干细 胞移植和同种异基因干细胞移植之间等优点，因而脐 带血造血干细胞移植研究正方兴未艾。