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抗真菌药物的临床应用
---深部真菌感染的治疗
蔡绍曦
南方医科大学 南方医院 呼吸科
抗真菌药物的作用部位
多烯类：二性霉素B (与细胞膜结合并破坏细胞膜)
一、作用于细胞膜类
唑类 ( 阻断细胞膜麦角固醇的合成 )
咪唑类 (通过抑制细胞色素P450依赖的14α去甲基酶)
三唑类
烯丙胺类(抑制角鲨环氧化酶)
吗啉类：阿莫罗芬
二、作用于细胞壁类：
(影响几丁质合成酶,
抑制甘露聚糖和甘露
聚糖－蛋白质复合体
，抑制葡聚糖合成)
三、干扰真菌核酸合成 氟胞嘧啶(通过酶被活性摄入从而阻断DNA/RNA合成)
深部抗真菌药物分类
分类目前常用的抗真菌药物根据不同的作用机制可分为：

作用于真菌细胞膜，
干扰真菌细胞膜麦角固醇的合成（如唑类、丙烯胺类和吗啉类）
损害细胞膜脂质结构及其功能的药物（如多烯类）；

影响真菌细胞壁合成的药物（如卡泊芬净，米卡芬净）；

干扰真菌核酸合成的药物（如5-氟胞嘧啶，灰黄霉素）；

作用机制尚未明确的药物（如碘化钾等）。
按抗真菌药物的结构类型的不同分为：

唑类（包括三唑类和咪唑类：氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪
康唑等）；

丙烯胺类（特比萘芬、萘替芬等）；

吗啉类（阿莫罗芬等）；

多烯类（两性霉素B、制霉菌素等）；

其他类（灰黄霉素、5-氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺、卡泊芬净等）
深部抗真菌药物分类
作用于真菌细胞膜： 多烯类：二性霉素B
唑类： 咪唑类：咪康唑、酮康唑
三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
烯丙胺类：萘替芬：只能外用
特比萘芬：只能外用
吗啉类：阿莫罗芬(amorolfine)
作用于真菌细胞壁：抑制几丁质合成酶抑制剂：尼柯霉素Z和X(polyxin)
抑制甘露聚糖－蛋白质复合体、抑制葡聚糖合成：
睫状真菌数(cilofungi)，
棘白菌素类(echinocandins):
(卡泊芬净caspofungin，米卡芬净micafungin
penumocandins，
抗念珠菌素
干扰真菌核酸合成：5-FC
其它尚未明确的作用机制：碘化钾
三唑类抗真菌药物

为合成的抗真菌药

作用机制：
选择性抑制真菌细胞色素450依赖性的14－α－去甲
基酶，使14－α－甲基固醇蓄积，细胞膜麦角固醇不能合
成，使细胞膜通透性改变，导致胞内重要物质丢失而使真
菌死亡。

药物代谢：
本类药物在肝脏代谢，主要经胆汁排出，在患者肾功
能不全时不需改变剂量，其主要毒性为贫血、胃肠道反应
、皮疹等，没有肾脏毒性,可口服。
氟康唑（fluconazole,大扶康）（1）
作用机制：
抑制真菌细胞主要成分 ——麦角固醇的合成，
抑制真菌过氧化酶，——真菌细胞内的过氧化物堆积
抗菌谱广：酵母菌病、双相真菌 如：
对白念、新型隐球菌最好。对克柔、光滑念珠菌效果差，
对曲霉菌无效。
毒性低：对肝脏的毒性不大，可穿透血脑屏障，可透入眼球。
半衰期长：30小时左右，每日用药一次。80% 尿中排出。
生物利用度：高、水溶性好，口服、静脉用药，效价一样。
氟康唑（fluconazole,大扶康）（2）
注意剂量问题：
系统性念珠菌病：
400mg/day 严重者：800mg/day
隐球菌性脑膜炎：
开始800mg/day，后400mg/day。＞8周
严重感染者：与两性霉素B、5-FC联合应用。
治疗剂量：小于400mg/day效果不好。
病例
吸入性肺炎---混合性感染，念珠菌
07.3.29
克隆氏病 男 36岁 胃镜检查误吸，目前如何选药？
07.4.4
07.4.9
07.4.13
克隆氏病 男 36岁 胃镜检查误吸
伏立康唑 200mg Bid VD +替考拉宁
痰培养结果：克柔、肠球菌感染，
07.4.19
氟康唑（fluconazole,大扶康）（3）
注意事项:
①
本药与其他三唑类药物可发生交叉过敏反应, 因此对任何一种三唑类
药物过敏者禁用本药。
②
注意监测肝、肾功能及血钾水平, 必要时采取相应处 理措施。
③
药物相互作用：

利福平、异烟肼 两者中的任意一种药物与氟康唑同时使用时，均可
氟康唑的血浆/ 血清药- 时曲线下面积(AUC) 减小23% ～ 56%，降低
氟康唑的药效, 导致抗真菌治疗失败或造成反复真菌感染。

茶碱、环孢素 和其合用时浓度易升高，副作用可以增加，应引起注
意。必要时监测它们的血药浓度, 以防不必要的副作用产生。

氟康唑与奈韦拉平合用时，后者血药浓度明显升高，合用时应注意监
测其毒副作用。
深部抗真菌药物分类
作用于真菌细胞膜： 多烯类：二性霉素B
唑类： 咪唑类：咪康唑、酮康唑
三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
烯丙胺类：萘替芬：只能外用
特比萘芬：只能外用
吗啉类：阿莫罗芬(amorolfine)
作用于真菌细胞壁：抑制几丁质合成酶抑制剂：尼柯霉素Z和X(polyxin)
抑制甘露聚糖－蛋白质复合体、抑制葡聚糖合成：
睫状真菌数(cilofungi)，
棘白菌素类(echinocandins):
(卡泊芬净caspofungin，米卡芬净micafungin
penumocandins，
抗念珠菌素
干扰真菌核酸合成：5-FC
其它尚未明确的作用机制：碘化钾
伊曲康唑 (Itraconazole)

（ 1）
口服胶囊吸收差(约37％)，口服混悬液生物利用度55％，
蛋白结合率99.8%，T1/2: 15-20h，多次给药后可达30－40h。
主要在肝内代谢，尿中排出原形药<1%，CSF内浓度低

适应证－－－
胶囊剂－芽生菌病，组织胞浆菌病，曲菌病(两性B无效或不
能耐受者)，指甲癣，趾甲癣
(但对光滑念不敏感)
混悬液－① 口咽部及食道念珠菌病
② 粒减发热患者经验治疗
注射剂－粒减发热经验治疗 余同胶囊剂。
本品不适用于：尿路感染 和 脑膜炎患者

剂量：成人每日200-400mg，分2次，肌酐清除率下降时需调剂量
不良反应－胃肠道反应、头痛、皮疹、肝酶增高等。
长期用药可低血钾、肝炎等。
伊曲康唑 (Itraconazole) （2）

1992年在美国获准上市。

适应症：
对深部真菌与浅部真菌都有抗菌作用

浅部真菌感染：
对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、申克孢子丝菌
、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌
感染有效。

深部真菌感染，
如：芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，浅表真菌感染如花
斑癣、阴道念珠菌病、足癣、手癣、体癣等,

预防治疗：维持治疗有助于防止艾滋病患者组织脑浆菌病或隐球菌病
复发，还可预防中性粒细胞减少病人发生曲霉菌和念珠菌感染。
伊曲康唑 (Itraconazole) （3）
注意事项：

伊曲康唑对真菌的细胞色素P450的作用更加专一,比酮康唑毒性低、疗
效强，然而当它与某些经CYP代谢的其他药物同时服用时，将会发生严
重的药物相互作用，尤其与特非那丁、阿司氮唑或西沙必利合用时会发
生危及生命的室性心律失常。

循环系统：0. 4% ~ 3. 5% 的病人出现可逆性四肢水肿。实验研究也表
明该药可能具有潜在的抑制心肌收缩力的作用, 因此对于有心功能不全
的患者, 如充血性心力衰竭或有类似病史者, 不宜应用伊曲康唑治疗真菌
感染。

变态反应： 相对多见。可出现发热、瘙痒、丘疹、荨麻疹和血管神经
性水肿。常在停药后1 周左右消失。
伊曲康唑(Itraconazole)口服液
 以羟丙基环糊精作为主要助溶赋形剂，10mg/ml
 环糊精口服后少量吸收，经肾小球滤过排出
 1995年FDA批准用于口腔及食道念珠菌病
 药代参数：口生物利用度55％ Tmax5h, Cmax 127mg/ml,
t1/2 20h, 空腹服用吸收快，血浓度高
 剂量200mg/d, 分1－2次×7d
对氟康唑耐药菌200－400mg/d ×14d
伊曲康唑(Itraconazole)静脉注射液
 为伊曲康唑用环糊精助溶
 98年批准上市，10mg/ml，25ml+0.9%Nacl溶液50ml
 静滴时须经过滤器，新鲜配制，静滴1h，
头2天: 200mg Bid, 此后200mg qd VD
继以口服(最好用口服液) 200mg Bid
 禁忌证－肾功能不全，肌酐清除率<30ml/min，
( 因环糊精主要经肾排出)
深部抗真菌药物分类
作用于真菌细胞膜： 多烯类：二性霉素B
唑类： 咪唑类：咪康唑、酮康唑
三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
烯丙胺类：萘替芬：只能外用
特比萘芬：只能外用
吗啉类：阿莫罗芬(amorolfine)
作用于真菌细胞壁：抑制几丁质合成酶抑制剂：尼柯霉素Z和X(polyxin)
抑制甘露聚糖－蛋白质复合体、抑制葡聚糖合成：
睫状真菌数(cilofungi)，
棘白菌素类(echinocandins):
(卡泊芬净caspofungin，米卡芬净micafungin
penumocandins，
抗念珠菌素
干扰真菌核酸合成：5-FC
其它尚未明确的作用机制：碘化钾
伏立康唑(voriconazole)(1)

新型广谱三唑类抗真菌药，大量的临床研究数据证明,它是目前氟康
唑结构改造最为成功的化合物。

伏立康唑对许多致病性真菌，包括：曲霉菌、克鲁斯念珠菌等耐氟
康唑的真菌都显示抗真菌活性，已于2002年在美国上市。

在与伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑和两性霉素的对比研究中发现,伏
立康唑具有更广的抗菌谱，它对新生隐球菌的抗菌活性优于氟康唑
和伊曲康唑，并且对临床上难以治疗的烟曲霉菌感染患者具有较好
疗效。
伏立康唑(voriconazole)(2)
 作用机制：抑制真菌细胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，
因而影响麦角固醇的合成
 抗菌谱：念珠菌属、隐球菌属
某些丝状真菌(足根霉菌属、镰刀菌属)、
曲菌、吡咯类耐药非白念，MIC<1ug/ml
 口服吸收迅速，呈非线性药代特性，个体差异大与遗传有关
(亚洲人<15-20%为低代谢型)
生物利用度：96％，蛋白结合率58％，
体内分布广：组织中浓度>血浓度，
在脑组织中也可达有效浓度，Vd 4.6L/kg
在肝中经CYPZC9，CYPZC19， CYP3A4代谢
本品不能经透析清除 尿排出78－88％(原形<5%)，代谢物不具
有抗真菌作用。粪排除18－27％
伏立康唑(voriconazole)(3)





①
②
③
适应症：
本药对曲霉菌属、丝状菌、念珠菌、酵母菌具有杀灭作用,
但对克柔念珠菌作用不明显,对毛霉菌无效。
体外抗念珠菌活性是氟康唑的10～100倍
抗新型隐球菌活性比氟康唑高16倍，比伊曲康唑高2倍，特
别是对两性霉素B耐药的土霉菌无耐药性。
临床主要用于：
抑制和杀死隐球菌属、曲霉菌属及念珠菌属,尤其是用于对
氟康唑无效的念珠菌感染；
对伊曲康唑和两性霉素B无效的曲霉菌感染和对两性霉素B
耐药的土霉菌感染。
对于侵入性曲霉菌感染首选伏立康唑,可替代L2AmB 用于中
性粒细胞减少伴持续性发热患者的经验性抗真菌治疗。
伏立康唑(voriconazole)(4)
2001年已批准上市
 剂量 口服>40kg 6m/kg(或400mg)×2次，相隔12h，
继以3mg/kg(200mg)q12h
<40kg 6mg/kg(400mg)×2次，相隔12h，继以100mg q12h
静滴 6mg/kg(400mg)×2次，相隔12h，继以200mg q12h
如上述剂量反应不佳者，适当增加维持量：
 适应证：侵袭性曲菌病，其他真菌病(足放线病菌属、镰刀菌病)，
经其他药物治疗无效或不能耐受者
 不良反应 主要为视觉异常(12%)
肝功能异常13.2%
皮疹(18.4%)
其他尚有发热，头痛，幻觉，恶心，呕吐，腹痛等
肾功能减退者不宜用注射剂，仍可用口服，
严重肝功能减退者减量
伏立康唑的注意事项(5)
 老年、儿童、女性、肾功能减退者不需调整剂量
 注射剂中赋形剂SBECD须经肾排出，血肌酐>2.5mg%或肌酐
清除率<30ml/min者不宜用，疗程中应监测血肌酐值
 轻度肝损害者仍可用本品，慢性稳定性肝损害者剂量减半，
疗程中须监测肝功能
 与环孢素和tacrolimus合用时使两者血浓度升高，疗程中应监
测两者血浓度
 苯妥英和利福布丁为酶诱导剂，与本品同用时使本品血浓度
减低，应调整剂量
 本品不宜与延长QT间期的药物同用
伏立康唑的注意事项(6)
Q1：使用威凡抗真菌治疗过程中发生肝损的病人，在谷草、谷丙等指标发
生何种变化时，应考虑减量或停药？
威凡说明书中“急性肝功能损害无需调整剂量”，肝功能指标达到多少
称之为急性肝功能损害
答：根据威凡产品说明书[肝功能损害者用药]部分 1：
① 急性肝损害者（谷丙转氨酶 ALT/GPT 和谷草转氨酶 AST/GOT 增高）无
需调整剂量，但应继续监测肝功能以观察是否有进一步升高。
② 建议轻度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A 和 B）伏立康唑的负荷剂量
不变，但维持剂量减半。
③ 目前尚无重度肝硬化患者（Child-Pugh C）应用本品的研究（ChildPugh 分级 A 或 B，分级方法（见下表）。
肝硬化患者 Child-Pugh 分级标准 2
分数
临床生化指标（单位）
1
2
3
肝性脑病（级）
无
1～2
3～4
腹水
无
轻度
中重度
＜34
34~51
＞51
28~35
＜28
4～6
＞6
SB（µmol/L）*
*
白蛋白(g/L)
＞35
*
凝血酶原时间延长(秒)
＜4
*在 PBC 患者评分时对 SB 的标准提高：
SB（µmol/L）17～68：1 分；68～170：2 分；＞170：3 分
Child-Pugh 评分计算，将 5 项得分相加，总分在 5-15 分之间。
总分：A 级≤6 分；B 级 7～9 分； C 级≥10 分
对于肝功能指标异常后何时停药的问题，产品说明书中并未明确规定。
查询数据库查询到在重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)》
中建议：肝功能不全患者应用唑类药物应密切监测肝功能。转氨酶轻度
升高但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上
继续用药；转氨酶升高达正常 5 倍以上并出现肝功能不全的临床表现时
，应考虑停药，并密切监测肝功能
在 2007 年国内发表一篇《急性药物性肝损伤诊疗建议草案》中建议：
对于血清转氧酶升高达正常值上限 2～5 倍的无症状者，建议每 l～2
周监测肝脏血清学指标的动态变化；如果血清转氨酶水平继续升高，或血
清转氨酶大干正常值上限 10 倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观
察。
请注意患者用药前已经出现肝功能异常，和用药后导致的肝功能异常（药物
不良反应）是不同的概念。
① 对于用药前已出现肝功能异常：（可能由多种原因引起，如肝硬化、重
症肝炎等）的患者，主要关注肝功能异常对药物代谢的影响（体内蓄
积），来考虑是否需要调整药物（如伏立康唑）剂量，因此说明书会指
出：“急性肝功能损害无需调整剂量，轻度到中度肝硬化患者伏立康唑
的负荷剂量不变，但维持剂量减半”；
② 而用药后导致的肝功能异常（药物不良反应），关注的是药物（如伏立
康唑）对肝脏的影响，当药物导致肝酶升高时，需考虑密切监测直至停
药。
参考文献：
威凡（伏立康唑）产品说明书
陈灏珠 林果为主编.实用内科学. 第 13 版.北京：人民卫生出版社，2009：2082
重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007). 中华内科杂志 2007 年 11 月第 46 卷第 11 期，960～966
急性药物性肝损伤诊疗建议草案. 中华医学会消化病学分套肝胆疾病协作组. 中华消化杂志 2007 年 11 月第 27 卷第 11 期，765～
767
Q2：威凡在肾功能不全/接受透析治疗的患者中应
用
或者：威凡在透析患者（包括血液透析，持续透析）中应用剂量
答：根据威凡（伏立康唑）说明书 [肾功能损害者用药]中写明：
①
肾功能障碍对威凡口服给药的药代动力学没有影响。
因此，肾功能轻度减退至重度减退的患者应用本品均无需调整剂量。
②
中度到严重肾功能减退（肌酐清除率<50ml/min）的患者应用本品时，可发生赋形剂
磺丁倍他环糊精钠（SBECD）蓄积。此种患者宜选用口服给药，除非应用静脉制剂
的利大于弊。这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑
改为口服给药。
③
伏立康唑可经血液透析清除，清除率为 121ml/min。
小时血液透析清除的药量有限，不必因此调整剂量。
静脉制剂的赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）在血液透析中的清除率 55ml/min。
④
关于威凡用于腹膜透析患者：在腹膜透析（PD）患者中进行了一项单剂给药药代
动力学研究，口服伏立康唑后药物可以很好地渗透到腹膜透析液中，且具有很低
的腹膜清除率。关于威凡用于腹膜透析患者：在腹膜透析（PD）患者中进行了一
项单剂给药药代动力学研究，口服伏立康唑后药物可以很好地渗透到腹膜透析液
中，且具有很低的腹膜清除率。
在另一项研究中，对于接受连续性静脉静脉血液透析滤过（CVVHDF）的重
症患者，如不合并肝硬化，伏立康唑的药代动力学参数无显著变化；但在合
并肝硬化的重症患者中可观察到总清除率（Cltot）显著降低及半衰期（t½）显
著延长。因此对于接受 CVVHDF 且合并肝硬化的重症患者，可能需要降低伏
立康唑的维持剂量。2
参考文献：
1. 威凡（伏立康唑）说明书
2. LSRD：威凡_在肾功能不全患者中的应用
深部抗真菌药物分类
作用于真菌细胞膜： 多烯类：二性霉素B
唑类： 咪唑类：咪康唑、酮康唑
三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
烯丙胺类：萘替芬：只能外用
特比萘芬：只能外用
吗啉类：阿莫罗芬(amorolfine)
作用于真菌细胞壁：抑制几丁质合成酶抑制剂：尼柯霉素Z和X(polyxin)
抑制甘露聚糖－蛋白质复合体、抑制葡聚糖合成：
睫状真菌数(cilofungi)，
棘白菌素类(echinocandins):
(卡泊芬净caspofungin，米卡芬净micafungin
penumocandins，
抗念珠菌素
干扰真菌核酸合成：5-FC
其它尚未明确的作用机制：碘化钾
棘白菌素类(Echinocandins)
三种可供注射用的半合成脂肽类衍生物
Anidulafungin(Versicor)
VER－002
MK0991
Caspofungin(2000年批准上市)
FK463
Echinocandins的特点

Micafungin
作用于真菌细胞壁的葡聚糖合成酶，
哺乳类细胞中无比酶，故毒性低

对几种重要的条件致病性真菌有抑制作用，
如念珠菌属和曲菌属，但对隐球菌属无效
①葡聚糖成分少
②坚厚的细胞壁，药物不易渗入
③对隐球菌葡聚糖合成酶的抑制作用差
棘白菌素类(Echinocandins)
为一种新型抗深部真菌药
抗真菌作用：
作用强：白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母
抑菌作用：对曲菌属、卡氏肺孢子虫具实验感染中亦有效
无效：隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌纲
作用机制：
真菌细胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗
竭，不能合成细胞壁
与其他抗真菌药无交叉耐药
正常人及患者中给药后耐受性好
卡泊芬净 Caspofungin(cancidas)(1)
 作用：－－－首个美国FDA批准上市棘白菌素类药物
曲菌属(烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、构巢曲霉、土曲霉)及
念珠菌属(白念珠菌、都伯林念珠菌、高里念珠菌、乳酒念珠
菌、克柔念珠菌、解脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠
菌、缓热带念珠菌、热带念珠菌)均有抗菌作用。
本类药物的标准化药敏试验方法尚未建立
 本品对实验动物肺曲菌感染有预防和治疗作用
本品对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌株有作用
 药代动力学：口服不吸收，静滴后t1/2 9-11h，
蛋白结合率97％，在肝内代谢，
尿中排出41％(原形1.4%)，粪便中34％
卡泊芬净 Caspofungin(cancidas)(2)
 临床试验：
54例经其他抗真菌药治疗失败的侵袭性曲菌病，
有效率49％(22/45)，肺曲菌病46％(18/39)，
肺外曲菌病27％(4/15)
与标准疗法侵袭性曲菌病比较：
有效率本品41％，标准疗法17％(35/206)
 适应证：① 侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者
② 念珠菌口咽炎及食道炎
 剂量：第一日70mg, 此后每日50mg，静滴1h
(疗效不佳者仍可每日70mg)
卡泊芬净 Caspofungin(cancidas)(3)
 不良反应：
发生率>1%者有：发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，
肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，
皮疹，搔痒等
实验检查：可有血白蛋白减低，白细胞、中性粒细胞、
血小板减低、酸性粒细胞增多、
凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长、
血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等
卡泊芬净 Caspofungin(cancidas)(4)
 不良反应：
肝功能损害Child-Pugh7-9分，负荷剂量不变，维持量35mg/d.
Child-Pugh 9分以上者: 不宜用
 注意事项：不可与环孢素同用，因可引起肝酶增高；
可通过胎盘、孕妇禁用，乳妇用药应暂停授乳；
18岁以下儿童不宜用；
肾功能减退老年患者(>65y)及轻度肝功能损害者
不需调整剂量
 每日最高剂量不超过100mg。
不可用糖水稀释。
不能透析清除
卡泊芬净 Caspofungin(cancidas)(5)
 药物相互作用：
对肝内细胞色素P450(CYP)酶系无影响，亦非该酶的底
与他克莫司 (tacrolimus)合用可使后者血浓度减低26％，
(故两者合用时应监测其血浓度及调整剂量)。
 合用或先后应用时可使本品血浓度降低:
伊法韦仑Efavirenz、奈非那韦、奈韦拉平、利福平、
地塞米松、苯妥英、卡马西平
与本品如合用时本品剂量应增加至每日70mg。
米卡芬净 (Micafungin)(FK463)
作用强：对白念珠菌(包括Flu-S, Flu-R)、热带念珠菌、
球拟酵母菌、克柔念珠菌
作用稍差：对近平滑念珠菌，对曲霉菌具抑菌作用；
无效：对隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌
实验动物：对念珠菌属、曲菌感染有效，
优于氟康唑、伊曲康唑
棘白菌素类(Echinocandins)

卡泊芬净为首个 FDA批准的棘白菌素类抗真菌药物，
目前常用于侵袭性念珠菌病及曲霉病等的治疗。

卡泊芬净对CYP 系统中的任何一种酶均无抑制作用，因此，与三唑类药
物相比，其与其他药物间较少发生相互作用，在艾滋病合并侵袭性真菌
感染患者的治疗中具有重要作用。

卡泊芬净与依非韦伦或奈韦拉平合用时，卡泊芬净的血药浓度会降低，
建议：卡泊芬净的维持剂量增加至 70 mg

qd。
卡泊芬净与抗结核药物利福平合用时，卡泊芬净血药浓度可下降30%，
建议：卡泊芬净的维持剂量增加至 70 mg qd
米卡芬净 (Micafungin)(FK463)

药代：t1/2β 10-16h 尿排出<1%,
分布容积： 0.25-0.27L/kg, 多剂给药后蓄积系数1.5

念珠菌食道炎：成人50－100mg/d

曲菌感染
成人50-300mg/d 静滴，疗程最长284天
耐受性好，本品可单用或与其他抗真菌药联合
抗真菌治疗策略
预防性治疗：适应症：粒细胞减少的血液病人
骨髓移植，心脏移植，肝脏移植；
争议：ICU内危重病人是否适合？
经验性早期治疗(必须条件)

具备发生真菌感染的高危因素

具备临床表现、体征

具备真菌寄殖的证据

达到经验性早期治疗的标准
-------陈惠德 中华医学杂志，2003.83(9)：1639
深部抗真菌药物分类
作用于真菌细胞膜： 多烯类：二性霉素B
唑类： 咪唑类：咪康唑、酮康唑
三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
烯丙胺类：萘替芬：只能外用
特比萘芬：只能外用
吗啉类：阿莫罗芬(amorolfine)
作用于真菌细胞壁：抑制几丁质合成酶抑制剂：尼柯霉素Z和X(polyxin)
抑制甘露聚糖－蛋白质复合体、抑制葡聚糖合成：
睫状真菌数(cilofungi)，
棘白菌素类(echinocandins):
(卡泊芬净caspofungin，米卡芬净micafungin
penumocandins，
抗念珠菌素
干扰真菌核酸合成：5-FC
其它尚未明确的作用机制：碘化钾
多烯类－两性霉素B
优点 抗真菌谱广，疗效确切
耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药，
可作脑室注射，脑脊液反复稀释后(浓度<0.5mg/ml)，
鞘内注射有危险，有截瘫报道，需慎用。
多烯类－两性霉素B—缺点

蛋白结合率高 >90% 血药浓度相对较低，

不进入脑脊液，肝中浓度最高，其次脾、肾、肺，

毒性大，不良反应多(即刻反应：寒战、恶心、呕吐、
肝、肾、血液、低钾、心脏等)

给药需从小剂量递增(0.025-0.1mg/kg,扩大至5－0.75－
1mg/kg,总剂量：1.5－3.0g)。透析不能清除。

静脉给药尽量选远端静脉给药，

同时用退热药、抗组织胺药、小剂量地塞米松减轻不良反应

对某些真菌效差or无作用(重曲菌、皮肤、毛发癣菌)
多烯类－两性霉素B
不良反应：

肾功能损害占1/3，定期检测肾功能，根据血肌酐水平调
整药物剂量。



肝功能损害1/4，
低钾 40 %。
血栓性静脉炎、心肌损害、心律失常和贫血等
注意事项：



注意补钾、输液滴速缓慢可减少或防止副反应的发生。
定期查血尿常规和电解质。
血压下降应终止用药。
多烯类－－含脂两性霉素B－－提高疗效，降低毒性

增强药物的稳定性：双层脂质体内含有两性霉素B,其脂质体可使两性霉
素B在疏水层中保留最大的药量。

抗真菌活性提高：与脂质体结合，增加其对真菌细胞膜麦角固醇地亲和
力，降低对宿主细胞膜胆固醇的亲和力。而增强对麦角固醇的结合发挥
其最强杀菌效能。

在体内迅速为R－E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织

降低毒性70倍：两性霉素B脂质体内呈单体的两性霉素B缓慢释放入体
内,少量释放的两性霉素B不引起宿主细胞膜损伤,却可集中于感染灶内既
可杀灭真菌又不引起宿主毒性。

最大的机体耐受性：两性霉素B脂质体：5mg/kg,
两性霉素B是：1mg/kg且需从0.1mg(kg·d)开始

肾毒性低

某些含脂制剂的即刻反应较轻
多烯类－－含脂两性霉素B
适应证：深部(系统性)真菌感染
⑴ 伴显著肾功能减退
⑵ 不能耐受两性霉素B常规制剂者（在新指南地位提升）
⑶ 难治性深部真菌感染治疗无效者
⑷ 可用于粒细胞缺乏病人经验性抗真菌治疗。
多烯类－－两性霉素B及三种含脂类制剂
两性霉素B去氧胆酸盐 AmB
Fungizone
两性霉素B含脂复合体 ABLC
Abelcet
两性B
含量
每日剂量
2－7％
0.5-1mg/kg
33％
5mg/kg
(用5％糖水)
两性霉素B硫酸胆甾醇酯 ABCD
Amphotec(两性霉素B胶样溶液)
(安浮特克)
50％
两性霉素B脂质体 L-AmB
AmBisome
10％
3-8mg/kg,一般
1－4 mg/kg。
(总32g)
1mg/kg开始
→4mg/kg(3-5)
(总1-2g)
三种两性霉素B含脂类制剂的比较(1)
 在已证实为深部真菌病的患者中:
念珠菌病患者的有效率优于曲菌病
 少数患者中进行的前瞻性比较研究，ABLC与L-AmB治
疗隐脑的剂量为常规制剂的3－5倍时，疗效则与常规制
剂相仿
 开放试验中用L-AmB治疗组患者临床治愈率较ABLC和
ABCD高
 用5倍量的ABLC治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿
 三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂
三种两性霉素B含脂类制剂的比较(2)
 输药后的即刻反应L-AmB发生率较ABLC，ABCD及常规制剂
低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验
 输药时间L-AmB最短(30－60分钟)，ABLC每小时2.5mg/kg
，ABCD每小时1mg/kg
 疗程中仍需监测肝、肾功能
 目前含脂制剂尚不宜作为一线药应用，仅适用于对两性
霉素常规制剂无效或不能耐受者
三种两性霉素B含脂类制剂的比较(3)
安浮特克用法: (单位：mg/kg/d )，只用无菌注射用水溶解
第一天
第二天
第三天
第四天
第五天
0.5 ×6h
1.0 ×6h
2.0 ×6h 2.0-4.0 ×6h 4 ×4-6h
辅助用药：
除试用药以外，用前PO：消炎痛25mg 或扑热息痛325－650mg(退热止痛)
地塞米松 5mg IV (防过敏) 或 非那根(防寒颤)
隐球菌脑膜炎、隐球菌肺炎或心内膜炎：ABCD ＋ 5-FC(100-150mg/kg/d)
隐球菌脑膜炎同时加两性霉素B去氧胆酸盐0.1mg，
鞘内注射，2次/周，渐增量，最大0.75mg/次，总15mg
肾功能不全或肾无法承受二性霉素B者：用ABCD前 NS 250-500ml vd
两性霉素B不同制剂的毒性和药代动力学比较
名称
去氧胆酸
盐
Amphotec
(ABCD)
Abelcet
(ABLC)
AmBisome
(L-AmB)
静滴即时毒性
－
较高
相仿
较低
肾毒性
－
较低
较低
较低
血峰浓度
(ug/ml)
1.1(0.6mg
/kg)
1.7(5mg/kg)
3.1(5mg/kg)
83(5mg/kg)
分布容积
－
增加
增加
减少
清除
－
增加
增加
减少
0.7-1.5
3－6
5
3－5
滴速
2-4h
1mg/kg(每h)
2.5mg/kg(每h)
30－60min
用前试验剂量
需要
需要
不需
不需
剂量(每日，
mg/kg)
我国侵袭性肺真菌病的诊断标准
确诊侵袭性真菌感染
宿主
因素
+
临床特征
+
真菌学
+
组织
病理学
目标/确诊治
疗
先发/抢先治疗=临床治疗
经验治疗
预防治疗
2008年IDSA曲霉病治疗
临床实践指南
2009年IDSA念珠菌病治
疗临床实践指南
* Am J Respir Crit Care Med. 2011 Jan 1;183(1):96-128.
2011 年 1 月美国胸科学会发表了:
成人肺部真菌感染和重症患者真菌感染的治疗申明。
2008 IDSA抗曲霉菌感染治疗指南 (1)
首选伏立康唑
二性霉素B
ABLC
卡泊芬净
帕沙康唑
伊曲康唑
首选联合疗法并非常规推荐，因为缺乏临床资料
增加其它抗真菌或转换其它类抗真菌药物在一些病人可考虑
儿童剂量：伏立5~7 mg/kg IV every 12 h ，卡泊芬净50 mg/m2/day
2008 IDSA抗曲霉菌感染治疗指南 (2)
2008 IDSA抗曲霉菌感染治疗指南 (3)
2008 IDSA抗曲霉菌感染治疗指南 (4)
2008 IDSA抗曲霉菌感染治疗指南 (5)
Relative indications for surgery in
treatment of invasive aspergillosis
Relative indications for surgery in
treatment of invasive aspergillosis
2008IDSA 曲霉菌病指南包括的疾病














INVASIVE PULMONARY ASPERGILLOSIS 侵袭性肺曲霉菌病
TRACHEOBRONCHIAL ASPERGILLOSIS 气管支气管曲霉菌病
CHRONIC NECROTIZING PULMONARY ASPERGILLOSIS (CNPA;
SUBACUTE INVASIVE PULMONARY ASPERGILLOSIS)慢性坏死性
肺曲霉菌病(包括亚急性)
SINGLE-ORGAN, EXTRAPULMONARY FORMS OF INVASIVE
ASPERGILLOSIS单一肺外侵袭性曲霉菌病
ASPERGILLOSIS OF THE CNS中枢神经系统曲霉菌病
INVASIVE SINONASAL ASPERGILLOSIS侵袭性鼻窦曲霉菌病
ASPERGILLUS ENDOCARDITIS, PERICARDITIS, AND
MYOCARDITIS曲霉菌性心内膜炎、心包炎、心肌炎
ASPERGILLUS OSTEOMYELITIS AND ASEPTIC ARTHRITIS曲霉
菌性骨髓炎、关节炎
ASPERGILLUS ENDOPHTHALMITIS AND ASPERGILLUS
KERATITIS曲霉菌性眼内炎、角膜炎
CUTANEOUS ASPERGILLOSIS皮肤曲霉菌病
ASPERGILLUS PERITONITIS曲霉菌腹膜炎
ESOPHAGEAL AND GASTROINTESTINAL ASPERGILLOSIS 食道
、胃肠道曲霉菌病
HEPATIC ASPERGILLOSIS肝曲霉菌病
RENAL ASPERGILLOSIS肾曲霉菌病
CHRONIC AND SAPROPHYTIC FORMS OF
ASPERGILLOSIS
慢性和寄生形式的曲霉菌病



ASPERGILLOMA AND CHRONIC PULMONARY ASPERGILLOSIS
曲霉肿和慢性肺曲霉菌病
ASPERGILLUS OTOMYCOSIS (OTIC ASPERGILLOSIS)
耳真菌病(喂鸽者病:曲霉病)
ALLERGIC FORMS OF ASPERGILLOSIS
过敏形式的曲霉菌病
ALLERGIC BRONCHOPULMONARY ASPERGILLOSIS
过敏性支气管肺曲霉菌病
ALLERGIC ASPERGILLUS SINUSITIS过敏性曲霉菌鼻窦炎
FUTURE DIRECTIONS AND GAPS IN KNOWLEDGE IN INVASIVE
ASPERGILLOSIS
男，43岁，油漆工，
发热、咳嗽起病，呼吸困难
3天，当地医院疑哮喘应用。
抗感染、激素、平喘药无效入院
既往身体健康。
肺部感染－－ 病原学诊断
辅助检查：
血常规：WBC 21.8×109/L，NEU 93.2% EOS 0.04 %
痰培养：毛霉菌生长 ( 2 次)
氟康唑 R，
两性霉素B、伊曲、制霉、氟胞嘧啶 S
诊断：
普通细菌性(包括耐药菌) ？
特异性细菌感染：结核性 ？
非典型病原体感染：军团菌？支原体？衣原体？病毒？
真菌性 ？
重症监护病人真菌感染 84 例分析
肺部感染的基础疾病：
呼吸系统疾病：48.8％
(COPD14，支扩5，肺结核8，肺炎6，肺癌8)
血液系统疾病： 13.1％ ( 白血病5例，淋巴瘤3例，骨髓瘤2)
内分泌系统疾病： 20.2％ ( 糖尿病15例，甲亢2 )
其它疾病：尿毒症: 8.3％ (7例)
消化系统疾病: 4.8％ (4例)
SLE: 2.4％ (2例)
-------顾桂国，顾佩萍.上海医学，2002.25(4)
菌丝染色：
HE染色呈蓝灰色略带红色
PAS染色呈红色，
嗜银染色呈黑色，
菌丝特点：
长短不一呈杆状，明显分隔
多个菌丝排列成放射状或珊瑚状
(有向同一方向反复分支倾向，
分支呈45°)
抗真菌治疗策略
预防性治疗：适应症：粒细胞减少的血液病人
骨髓移植，心脏移植，肝脏移植；
争议：ICU内危重病人是否适合？
经验性早期治疗(必须条件)

具备发生真菌感染的高危因素

具备临床表现、体征

具备真菌寄殖的证据

达到经验性早期治疗的标准
-------陈惠德 中华医学杂志，2003.83(9)：1639
抗真菌治疗策略
达到经验性早期治疗的标准(达下列标准可考虑应用抗真菌药
物，而不是等获得血培养的阳性报告才开始治疗)

对积极的抗细菌治疗无反应；

伴有多器官功能不全或DIC的发生；

伴有发热>38.5°C或低体温>36.0°C；

不明原因的较长时间低血压(收缩压<80mmHg,>2h)，
且对容量复苏无反应；

高危病人同时在两个部位，两次以上找到真菌、菌丝；

血、无菌体液培养获得阳性结果；

高危病人发现眼内炎(眼底检查有白色毛状渗出物，
白念病人发生率9－22％
-------陈惠德 中华医学杂志，2003.83(9)：1639
抗真菌治疗策略
Munoz,Burillo等研究认为：

深部真菌感染病人在明确诊断后48h内治疗，死亡率40％

如果延迟到48h后，死亡率78％

经验性早期治疗的存活率83％，

明确诊断后才开始抗真菌治疗病人的存活率33％
早期经验性治疗，挽救更多患者生命
辉瑞制药
早期经验性治疗，挽救更多患者生命
辉瑞制药
早期经验性治疗，挽救更多患者生命
辉瑞制药
早期经验性治疗，挽救更多患者生命
辉瑞制药
早期经验性治疗，挽救更多患者生命
辉瑞制药
早期经验性治疗，挽救更多患者生命
辉瑞制药
侵袭性肺真菌病治疗需关注的几个问题
 根据不同真菌选用药物

联合用药

抗真菌药物与(非)抗真菌药物间的 相互作用

疗程问题
联合用药
是否真菌感染？
何种真菌感染？
是否对单一药物耐药？
或处于MIC临界值？
是否耐药？
大剂量联合给药
手术切除感染病灶
联合用药－－方案
经典联合治疗隐球菌病：
二性霉素B：0.7－1mg/kg/day
5－FC：100mg/kg
×6－12周
认为最佳联合：
二性霉素B： 0.5－1mg/kg/day
氟康唑：400－600 mg
×10－14天
问题：Louie,Samaranayake体外试验：白念对二性霉素B和
氟康唑表现拮抗.
对氟康唑敏感株和中介，对二性及氟康唑表现拮抗
对氟康唑高度耐药株，则表现为相加作用。
联合用药－－方案
体外试验发现：
二性霉素B

＋ 特比萘芬 对烟曲菌和黑曲菌具有协同作用
特比萘芬 ＋ 唑类 (氟康唑、伊曲、伏立)具有协同作用
尼柯霉素Z＋氟康唑、伊曲对白念、近平滑、隐球菌、粗球孢子菌协同。
卡泊芬净
＋ 伊曲具有协同，但＋伏立未见协同。
临床疗效：
唑类 ＋ 5-FC 治疗 隐球菌脑膜炎疗效 > 单用氟康唑
三药联合：多烯类 ＋ 唑类 ＋ 5-FC：治骨髓移植并发皮下暗色丝孢霉病。
抗真菌药物与(非)抗真菌药物间的 相互作用
伏立康唑通过CYP450同工酶系代谢,易与其他药物作用：
禁忌合用的药物： CYP450诱导剂
如: 利福平、利福布丁、麦角生物碱、卡马西平、长效巴比
妥类、匹莫齐特、 奎尼丁、依法韦仑、利托那韦、西罗
莫司、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等药物禁忌
(伏立可导致这些药物浓度上升至毒性水平，并导致伏立
康唑浓度降低。
需要调整剂量：(与伏利康唑同时使用)
华法林、磺酰脲类、安定、他汀类、长春碱、奈韦拉平
和HIV蛋白酶抑制剂（除外茚地那韦）需要调整剂量和
加强临床指标监测(如凝血时间)。质子泵抑制剂、环孢素
、他克莫司与伏立康唑合用需要减量
抗真菌治疗疗程问题
播散性念珠菌病：
Rosler等 15例
用两性霉素B脂质体3～5mg(kg·d)＋氟胞嘧啶150mg(kg·d)
×6～8周
继用氟康唑200～400mgd维持
患者临床有效率为80%(12例),
另8例患者
用两性霉素B0.7～1mg(kg·d)＋氟胞嘧啶150mg(kg·d)×8周
继用氟康唑200～400mg维持
4例治愈或缓解(有效率50%),另4例死
粒细胞低下者发生播散性念珠菌病时：
宜尽可能提高感染者的粒细胞数量及其功能。
粒细胞持续低下的感染者疗效较差,需大剂量给药,联合用药,
且疗程宜长(一般为数月)
抗真菌治疗疗程问题
侵袭性曲霉病
两性霉素B：自0.1mg/kg/d始, 渐增至0.5mg/kg/d,
总剂量为1.5～4.0g。
严重的侵袭性曲霉病患者:
两性霉素B最大用量可1～1.25mg(kg·d), 副作用大。
两性霉素B脂质体毒性较小, 剂量可至4mg(kg·d) 疗效高于
两性霉素B。
爆发性的侵袭性曲霉病:
必须用两性霉素B与伊曲康唑联合治疗10周后才会缓解
肺曲霉病分类
Ⅰ 非致病的寄生定植
Ⅱ 肺曲霉球
Ⅲ 变应性导致的肺曲霉菌病
曲霉哮喘
变应性支气管肺曲霉病(APBA)
外源性变应性肺泡炎
Ⅳ 侵袭性肺曲霉菌病
谢谢大家！