Transcript Surveillance biologique des nouveaux anticoagulants

Surveillance biologique
des nouveaux anticoagulants
Jacqueline Conard1,2, MM Samama1
Hématologie Biologique
Hôtel-Dieu-Cochin1, Saint-Joseph2, Paris
Cible
Facteurs
vitamine-K
dépendants
Thrombine
Anti-Xa
Les
différents anticoagulants
Voie
IV
HNF
Hirudine
HNF
Voie
sc
HNF
HBPM très faible
HNF
HBPM
Pentasaccharide
Idraparinux
Idrabioparinux
Voie
orale
Dabigatran
(Pradaxa) …
Rivaroxaban (Xarelto)
Apixaban (Eliquis),
Edoxaban ….
AVK
AVK
• Prescription chez de très nombreux patients
pendant de très longues périodes
• Traitement familier pour tous les médecins
• Délai d’action connu (environ 2 jours)
• Persistance de l’action après arrêt
• En cas d’hémorragie
vitamine K
facteurs de coagulation activés
Surveillance biologique des AVK
• INR indispensable
– Pour vérifier la prise du médicament
– Pour rechercher un surdosage en cas d’hémorragie
– Avant chirurgie ou geste invasif
• INR nécessite prises de sang régulières
– contrainte pour le patient
– utile pour le médecin
Groupe AVK de l’étude RE-LY
dans fibrillation atriale
INR 2.0 à 3.0 : 44 à 77% du temps
Wallentin, 2010
Nouveaux
anticoagulants oraux
But : remplacer les HBPM et les AVK
Avantage : Pas de surveillance
biologique
Pradaxa
Rivaroxaban
Xarelto
Apixaban
Eliquis
Anti-IIa
Anti-Xa
Anti-Xa
Dabigatran
Action
(anti-thrombine)
Biodisponibilité
6.5 %
80 %
50%
Elimination
rénale
> 80 %
33%
25%
Demi-vie
6-10h
7-11 h
8-14 h
Influence
alimentation
NON
NON
NON
Inhibit. P-gp
Amiodarone
Inhib. P-gp et
CYP 3A4
Inhib. P-gp et
CYP 3A4
NON
NON
NON
dialyse
Fractions coag
médicaments
Antidote
Les NOAC se rapprochent de
l’antithrombotique idéal
• Voie orale et action rapide mais ½ vie courte
• Fenêtre thérapeutique large
• Rapport Bénéfice/Risque élevé
efficacité ≥ ,  risque hémorragique (mais existe)
• Absence d'interférence alimentation
et de co-médications ±
• Mais élimination rénale : risque d’accumulation
• Pas d’antidote spécifique disponible
Études en cours
Pas de surveillance biologique
régulière est un avantage MAIS :
• En cas de saignement :
– surdosage du nouvel anticoagulant ?
– correction après dialyse, administration de facteurs
activés ?
• Prise effective du médicament
– En cas de récidive de thrombose ?
– En cas de relais des AVK par nouvel anticoagulant ?
• En cas de chirurgie ou de geste invasif en urgence ?
• Accumulation en cas d’insuffisance rénale
progressive ?
Tests biologiques
et nouveaux anticoagulants
 Ne plus avoir besoin de tests biologiques pour
adapter le dose, représente une simplification
appréciable…
 Toutefois, ces nouveaux médicaments
mériteraient d’être assortis de tests non pas de
surveillance mais de contrôle de l’hypocoagulabilité
par exemple en cas d’accidents thrombo-embolique
ou surtout hémorragique
A. Vacheron. Lettre de l’Académie Nationale de Médecine
Extrait de l’article paru dans Le Monde, 4 nov. 2011
« Il est probable qu’avec la généralisation de l’emploi de ces
médicaments, des tests seront développés qui permettront
de vérifier de façon ponctuelle que le traitement est bien
suivi et bien adapté. Tout un ensemble de questions
demeurent à explorer en termes de surveillance, de respect
des prescriptions et d’effets secondaires pouvant émerger
quand il n’y aura plus 40 000 patients traités, mais 400 000
ou 4 millions. »
G. Steg
Influence sur les tests de coagulation
Dabigatran
Rivaroxaban
Anti-thrombine
Anti-Xa
•  T Quick (dim TP)
+
++
•
INR
+
++
•
TCA
++
+
• Temps
++
Normal
• Anti-Xa
Normal
++
•Anti-IIa
++
Normal
de thrombine
ou Temps d’écarine
Influence of anticoagulants on
thrombophilia assays
From Helen Mani, Carola Wagner, Edelgard Lindhoff-Last
SIEMENS Diagnostics
Tests de coagulation
sous Dabigatran 150mg x 2
Test
Augmentation du risque
de saignement
APTT
> 80 sec avant prise
Tps de base x 2 à 3
Tps Thrombine dilué
> 60 sec
(N 28-34 sec)
(Hémoclot)
INR
Non applicable
Tps d’Ecarine
Tps de base x 3 à 4
Huisman, 2012
Corrélation entre l’Hémoclot TT® et les concentrations de dabigatran après
administration de 220 mg d’étexilate de dabigatran à des volontaires sains
Joanne van Ryn et al, Thromb and Haemostasis 103.6/2010
PT rivaroxaban
with 6 different thromboplastins
MM. Samama, C. Guinet, L. Leflem, F. Depasse
TCA avec différents réactifs sous
rivaroxaban
PTT-A
3,00
CK-Prest
aPTT ratio
2,50
PTT-LA
Actin FS
2,00
1,50
1,00
0,50
0,00
0,20
0,40
0,60
rivaroxaban (µg/mL)
0,80
1,00
1,20
Dabigatran 150 mg sd PTH (Bistro Ib)
Stangier J Clin Pharmacol 2005 45: 555
CV (%) de la concentration plasmatique de dabigatran, 12 h après 150 mg:
PETRO-EX: 91 %, RELY: 81 % , BISTRO II: 87 %
Impact des nouveaux anticoagulants
sur les tests de coagulation
• Allongement du TQ et du TCA.
• Allongements variables selon les réactifs
utilisés.
• Influence du délai prise du médicamentprélèvement
• Retentissement sur de nombreux tests de
coagulation (ex. recherche thrombophilie)
• Variations interindividuelles.
Calibration anti-Xa rivaroxaban
avec 4 plasmas calibrés (ng/mL)
log (OD / min)
Rotachrom (modified set-up)
y = -0.0019x + 3.0454
R² = 0.9962
3.300
3.100
2.900
2.700
2.500
2.300
2.100
1.900
1.700
1.500
Temps plasma calibré
Temps patient
0
100
200
300
400
rivaroxaban (ng/mL)
500
600
Samama et al, 2012
Accident hémorragique sous Dabigatran
Femme de 84 ans (40 kg) admise aux urgences pour
douleur abdominale et hémorragies rectales depuis 3 jours
Sous Amiodarone et Dabigatran 75 mg x 2 depuis 4 mois
pour FA
A l’admission Cockroft 32 ml/min, TP > 60 sec, TCA très allongé
Hémorragie rectale massive après évacuation d’un fécalome
suivie d’arrêt cardiaque et de décès
Taux de Dabigatran 5,6 µg/ml (valeur attendue 0,03 à 0,3)
Legrand et al, Arch Intern Med 2011
Point d’information : Afssaps
26 avril 2012
• Pas d’argument pour changer le traitement d’un
patient stabilisé sous AVK.
• Des accidents hémorragiques graves ayant été
rapportés :
– Évaluer le risque hémorragique avant toute
prescription : fonction rénale, âge > 75 ans, faible poids
corporel, comorbidités, interactions médicamenteuses
(vérapamil et dabi)
– Etre attentif lors des relais par AVK, association à des
antiplaquettaires, comorbidités, polymédication
– Evaluer la fonction rénale au moins 1 fois/an, plus
souvent dans les situations à risque.
Conclusion
• Pas de surveillance biologique en routine
• Pouvoir disposer de tests en cas de :
– chirurgie ou geste invasif en urgence
– syndrome hémorragique
– contrôle de l’observance
• Intérêt d’un TCA normal
• Avoir des tests quantitatifs simples, réalisables
dans tous les laboratoires
• Connaître les valeurs attendues
 Absence de tests disponibles + pas d’antidote
 prudence