Transcript dabigatran (PRADAXA)

NOUVEAUX
ANTICOAGULANTS
 HISTORIQUE
 CASCADE
 QUÊTE
DE LA COAGULATION
DE L’ANTICOAGULANT IDEAL
 (R)EVOLUTION
EN MARCHE
 NOUVEAUX ANTICOAGULANTS
GRANDES ETAPES DU TRAITEMENT
ANTICOAGULANT

Années 50: AVK

1960: 1ère utilisation HEPARINE (Lancet 1960)

1985: HBPM prophylactique en milieu chirurgical (Fraxiparine)

1989: HBPM dans TVP constituée en 2 inj/j SC

1998: HBPM en 1 inj/j SC dans TVP (Fraxodi)

tinzaparine 1 inj/j SC versus HNF dans EP avec ou sans TVP à
l‘exclusion EP instable (étude THESEE-NEJM 1997)
 énoxaparine 2 inj/j dans TVP avec ou sans EP à l’exclusion EP
instable

2003: fondaparinux versus HNF dans EP (étude MATISSE)
 2004: fondaparinux versus énoxaparine dans TVP ( BULL et coll)
LIMITES DES ANTICOAGULANTS
HEPARINES
AVK
HNF/HBPM

ORIGINE ANIMALE

VOIE PARENTERALE

RISQUES (TIH, …)

TRAITEMENT
PROLONGE: EFFETS
SECONDAIRES

DELAI D’ACTION (EFFET DIFFERE,
PROGRESSIF)

FENÊTRE THERAPEUTIQUE ETROITE

LARGES VARIATIONS INTER ET INTRAINDIVIDUELLES (génétiques,
environnement…)

SURVEILLANCE BIOLOGIQUE

IATROGENIE IMPORTANTE

INTERACTIONS NOMBREUSES
(absorption, transport, métabolisme)
ANTICOAGULANT IDEAL

VOIE ORALE ET ACTION RAPIDE (APPARITION ET
DISPARITION RAPIDE DE L’EFFET)

FENÊTRE THÉRAPEUTIQUE LARGE

RAPPORT BÉNÉFICE/RISQUE ÉLEVÉ

PAS D’INTERFÉRENCES AVEC ALIMENTATION ET COMÉDICATIONS

STABILITE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
DURANT TOUT LE TRAITEMENT

PAS DE SURVEILLANCE BIOLOGIQUE

ANTIDOTE SPÉCIFIQUE DISPONIBLE

COÛT ACCEPTABLE
(R)EVOLUTION
 Anti-IIa
= antithrombine direct
gatran: dabigatran = Pradaxa
 Anti-Xa
direct
xaban: rivaroxaban = Xarelto
apixaban = Eliquis
edoxaban
BREF RAPPEL DE L’HEMOSTASE
inhibiteurs du Xa
Facteur
tissulaire
INITIATION
VIIa
PROPAGATION
Va
- indirects: HNF, HBPM,
fondaparinux,idraparin
ux
- directs: apixaban,
rivaroxaban
Xa
inhibiteurs de la
thrombine
ACTIVITE
THROMBINIQUE
II a
(thrombine)
- indirects: HNF,
danaparoïde (AT III
dépendants)
- directs: hirudine,
ximélagatran,
FIBRINOGENE
FIBRINE
dabigatran
RIVAROXABAN (XARELTO):
ANTI-Xa DIRECT
- inhibition directe, sélective, réversible, spécifique, du
Facteur Xa
- voie orale
- pic plasmatique rapide (2h – 4h)
- excellente biodisponibilité (80%)
- élimination rénale (65%) et hépatique
- pas de TIH
- pas d’adaptation au poids
- demi-vie courte (7h – 11h)
RIVAROXABAN (XARELTO):
ANTI-Xa DIRECT
 Interactions
médicamenteuses:
- via Pgp et cytochrome P 450
- inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir…)
- anti-fongiques azolés (kétoconazole,…)
- vérapamil
- macrolides
Apixaban:
• ELIQUIS
• anti-Xa direct
• biodisponibilité bonne (66%)
• demi-vie 12h
• élimination mixte (75% foie – 25% rein)
• pic plasmatique 3h – 4h
Edoxaban:
• anti-Xa direct
• pic plasmatique 2h
• rapidement efficace
DABIGATRAN (PRADAXA):
ANTI-THROMBINE DIRECTE (ANTI IIa)

ACTION:

sur la THROMBINE LIBRE: empêche la
« dissémination » de la thrombose
 sur la THROMBINE LIEE A LA FIBRINE: complète
l’effet en « stérilisant » la thrombose

LIAISON REVERSIBLE à la thrombine

EFFET SPECIFIQUE ET SELECTIF sur la thrombine
d’où:
 courbe dose/effet linéaire
 effet anticoagulant prévisible
DABIGATRAN (PRADAXA):
ANTI-THROMBINE DIRECTE (ANTI IIa)
•
cible: THROMBINE = F IIa
•
voie orale
•
prodrogue: étéxilate dabigatran = PRADAXA
•
absorption intestinale
•
biodisponibilité faible (8 %) mais stable
•
T max: 2 à 4 heures
•
pas d’interférence alimentaire
•
faible variabilité inter et intra-individuelle
•
pas de surveillance biologique
•
élimination rénale à 80 % (mais dialysable)
•
demi-vie d’élimination: 8 à 17 heures
DABIGATRAN (PRADAXA):
ANTI-THROMBINE DIRECTE (ANTI IIa)

métabolisation hépatique, mais ne passe pas par le
cytochrome P 450: peu d’interférences
médicamenteuses

mais transporteur Pgp (P-glycoprotein):
responsable de la faible absorption digestive
 inhibiteurs Pgp:  dabigatran
• quinidiniques (Longacor, Sérécor)
• amiodarone: diminuer de 50% la posologie

inducteurs Pgp: dabigatran
• vérapamil, millepertuis…: précautions d’emploi
Prévention de la MTEV
en chirurgie orthopédique
lourde (PTH – PTG)
dabigatran (PRADAXA) en prévention
chirurgie orthopédique lourde (PTH – PTG)
Etude
PTH
28 – 35 jours
RE-NOVATE
PTG
6 – 10 jours
RE-MODEL
Dose
Nombre
patients
ETEV
Hémorragies
Majeures
Énoxaparine
40 mg
897
6,7 %
1,6 %
Dabigatran
150 mg
874
8,6 %
1,3 %
Dabigatran
220 mg
880
6%
2%
Enoxaparine
40 mg
512
37,7 %
1,3 %
Dabigatran
150 mg
526
40,5 %
1,3 %
Dabigatran
220 mg
503
36,4 %
1,5 %
Efficacité non inférieure et risque hémorragique équivalent
par rapport aux HBPM
Dabigatran dans la prévention de la MTEV
en chirurgie orthopédique lourde

Deux doses: 150 mg/j et 220 mg/j

150 mg/j en une prise
• > 75 ans
• insuffisance rénale modérée
• amiodarone associée

220 mg/j en une prise: pour tous les autres

demi-dose le premier jour et 4h après intervention, surtout si
rachi-anesthésie

C.I.



grossesse ou allaitement
insuffisance rénale ou hépatique sévère
A la sortie: prévoir HBPM le 1er jour si pharmacie éloignée
ou commande nécessaire
Rivaroxaban (XARELTO) en prévention
chirurgie orthopédique lourde (PTH – PTG)
Etude
Dose
PTH
35 jours
RECORD 1
Énoxaparine
40 mg
PTG
10 – 14 jours
RECORD 3
PTG
10 – 14 jours
RECORD 4
Rivaroxaban
10 mg
Énoxaparine
40 mg
Rivaroxaban
10 mg
Énoxaparine
30 mg x 2
Rivaroxaban
10 mg
Nombre
Patients
4541
2531
3148
ETEV
Hémorragies
majeures
3,7 %
0,1 %
1,1 %
0,3 %
18,9 %
0,5 %
9,6 %
0,6 %
10,1 %
0,3 %
6,9 %
0,7 %
Efficacité supérieure sans augmentation significative
du risque hémorragique par rapport aux HBPM
Rivaroxaban dans la prévention de la MTEV
en chirurgie orthopédique lourde
•
10 mg/jour
•
première prise pleine dose 6h à 10h post-op
•
pas d’ajustement de dose quels que soient l’âge
et le poids
•
C.I. si clearance < 15 ml/mn
•
prudence si clearance 15 – 30 ml/mn
•
durée 2 sem (PTG) – 5 sem (PTH)
Prévention MVTE en
orthopédie (PTH – PTG)
ETUDES
dabigatran
RE-MODEL
RE-MOBILIZE
RE-NOVATE
rivoraxaban
RECORD I (PTH)
RECORD II (PTH)
RECORD III (PTG)
AMM
OUI
150 mg/j ou 220 mg/j
OUI
10 mg/j
Prescription des anticoagulants en prophylaxie permettant
d’optimiser le bénéfice/risque (non validé par une étude)
Enoxaparine
40 mg
•
•
•
•
•
à J0 pour tous
les patients
femme enceinte
relais AVK et
Plavix
Arixtra
2,5 mg
Pradaxa 150 mg
à J+1
•
diabétique
•
sujets > 75 ans
•
obésité
•
coronarien non
stenté
•
I. rénale
modérée
•
sujets < 75 ans
•
risque thromboembolique
veineux
•
poids < 55 kg
•
si amiodarone
•
si risque de
saignement
traitement curatif
I. rénale sévère
Xarelto 10 mg
à J+1
Contre-indications principales
Enoxaparine
•
TIH
Arixtra 2,5 mg
Pradaxa
Xarelto 10 mg
•
I. rénale
•
I rénale sévère
•
kétoconazole
•
> 75 ans
•
I. hépatique
•
ritonavir
•
quinidine
•
I. hépatique
•
grossesse
•
I. rénale
sévère
•
grossesse
• AVK
(Plavix)
• AVK
(Plavix)
Perspectives d’avenir proche
 Prévention
en chirurgie générale et
médecine
 Traitement
phase aiguë MVTE
 Prévention
prolongée MVTE après 6
mois
 Prévention
des complications thromboemboliques de la fibrillation atriale
Traitement curatif
de la MTEV
Principaux nouveaux anticoagulants développés dans le traitement
curatif de la MVTE
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Cible d’action
Anti-IIa
Anti-Xa
Anti-Xa
Anti-Xa
Voie
d’administration
Orale
Orale
Orale
Orale
Programmes
d’études en curatif
dans la MTEV
RE-COVER
(TVP et/ou EP)
EINSTEIN
(TVP - EP)
AMPLIFY
(TVP et/ou EP)
HOKUSAI
(TVP et/ou EP)
Contre-indiqué
chez l’insuffisant
rénal
Oui
Oui
Oui
Oui
Interactions
médicamenteuses
P-gp
P-gp et P450
P-gp et P450
P-gp
Utilisable à la
place de
l’héparine ou
dérivés
Non
TVP: oui avec
doses majorées
EP: résultats en
attente
Étude en cours
avec doses
majorées
Non
Utilisable à la
place des AVK
Oui
TVP: oui
EP: résultats en
attente
Étude en cours
Étude en cours
Principaux résultats de RECOVER
RE-COVER
Récidives
MTEV
Hémorragies
majeures
Hémorragies
cliniquement
significatives
Dabigatran
150 mg x 2/j
6 mois
N = 1274
AVK
INR 2 à 3
6 mois
N = 1265
2,35 %
2,13 %
p < 0,001
(non-infériorité)
1,6 %
1,9 %
NS
5,6 %
8,8 %
p = 0,002
Principaux résultats de EINSTEIN-DVT
rivaroxaban
EINSTEIN-DVT 15 mg x 2/j, 21 j
puis 20 mg x
1/j
traitement
conventionnel
énoxaparine > 5 j
puis relais AVK
p < 0,0001
récidives MTEV
2,1 %
3%
(non
infériorité)
hémorragies
majeures et
cliniquement
significatives
8,1 %
8,1 %
NS
Traitement phase aiguë MVTE
ETUDES
AMM
dabigatran
NON
RECOVER
rivoraxaban
EINSTEIN DVT/PE
NON
Prévention secondaire MVTE
après 6 mois
ETUDES
AMM
dabigatran
RE-SONATE (en cours)
RE-MEDY (en cours)
NON
rivoraxaban
EINSTEIN EXT
(en cours)
NON
Prévention des complications
thrombo-emboliques
de la FA

Prévention des complications thromboemboliques de la fibrillation atriale
ETUDES
AMM
dabigatran
RELY (NEJM 2009)
FDA
Europe (04/08/2011)
rivoraxaban
NON
ROCKET-AF (AHA nov 2010)
apixaban
AVERROES
ARISTOTLE
NON
Influence sur les tests de
coagulation
CONCLUSION
Le rêve est en passe de devenir réalité mais
ATTENTION AU CAUCHEMAR

multiples molécules

posologies différentes suivant molécules et indications

acquérir la maîtrise de ces nouveaux outils

modifications de l’éducation thérapeutique du patient
 observance +++
 banalisation, absence de contrôle biologique, …
•
pas d’effet antithrombotique sans risque hémorragique
•
•
•
•
•
surveillance biologique non obligatoire mais …
•
•
•
•
en cas de saignement ?
chirurgie urgente ?
suspicion surdosage ?
gestion du risque hémorragique
•
•
•
•
•
respect strict des indications
respect strict des contre-indications
surveillance phase IV
développement de tests de monitorage biologique
aucun antidote spécifique
aucun test biologique pour évaluer quantitativement et spécifiquement les effets
des NACO
arrêt médicament (élimination rapide +++)
(PF congelé, PPSB, Novoseven, charbon, dialyse, ….)
nécessité de recommandations pour prise en charge d’un examen
invasif/geste chirurgical urgent (relais …)