Transcript Nouveaux anticoagulants oraux et fibrillation atriale

Nouveaux anticoagulants oraux et
fibrillation atriale non valvulaire:
23 Mars 2012
Dr M Martelet
CH LANGRES
Conflits d’intérêts
• Participations à des études cliniques
(Sanofi, BMS, Servier, Boerhinger,
Schering Ploug, Pfizer, Takeda, Daiichi
Sankyo, GSK, Novartis….)
• Animation de soirées
Recommandations ESC 2010:
score CHADS2-VASc
≥ 2: AVK (grade 1A)
= 1: AVK (grade 1A)
aspirine (grade 1B)
Traitement anticoagulant
TF/VIIa
X
rivaroxaban (Xarelto®)
apixaban (Eliquis®)
IX
VIIIa
IXa
AVK
Va
HBPM / AT
Xa
Arixtra® / AT
HNF / AT
II
dabigatran (Pradaxa®)
Fibrinogene
IIa
Fibrine
AT, antithrombin; adapted from Weitz et al., J Thromb Haemost 2005
Nouveaux anticoagulants dans la FA
Dabigatran
= Pradaxa®
Boehringer Ingelheim
Rivaroxaban
= Xarelto®
Bayer Pharma
Apixaban
= Eliquis
BMS / Pfizer
Thrombine (IIa)
Facteur Xa
Facteur Xa
Administration
2 prises / jour
1 prise / jour
2 prises / jour
Biodisponibilité
6,5% pro-drogue:
dabigatran etexilate
> 80%
66%
2h
2-4 h
2h
12-14 h
9-13 h
8-15 h
Elimination rénale
80%
33%
25%
Interactions
médicamenteuses
P-glycoprotéine
CYP 3A4
P-glycoprotéine
CYP 3A4
P-glycoprotéine
Fixation protéique
35%
95%
87%
Antidote
non
non
non
AMM européenne
AMM européenne
En attente
Cible
Délai d’action
Demi-vie
Commercialisation
18 000 patients ; en ouvert
Lundi 31 aout 2009
2 bras 150 mg x2 ou 110 mg x2
CHADS moyen: 2 (33% ≥3, 20% AIC/AIT)
N = 14 000 patients ; double-aveugle
20 mg/jour (15 mg/jour si Clcréat = 30-50 mL/min)
Etude ROCKET
N Engl J Med 2011,365(24): 2334
CHADS moyen: 3.5 (87% ≥ 3; 55% avec AIC/AIT)
N = 18000 patients ; double-aveugle
2x5 mg/j (2x2.5 mg/j chez patients à risque)
N Engl J Med 2011, 365(11):981-92
CHADS moyen: 2 (27% ≥ 3; 14% avec AIC/AIT)
Etude AVERROES: apixaban versus aspirine
Chez des patients avec FA, éligibles mais non traités par AVK
Apixaban 5 mg x2 versus aspirine (81-324 mg)
Retour congres AHA 2011
Retour congres AHA 2011
Nouveaux ACO dans FA: pour
• 3 études (> 55000 patients) avec résultats dans la même direction
même si études non comparables ==> études comparatives ++
• TTR (temps passé dans la zone thérapeutique)
= 55% à 64% selon les études, soit proche des taux observés dans
la vraie vie
• 50% patients éligibles aux AVK n’ont pas le ttt
• coût ttt AVK = médicaments + contrôle INR + complications (Hies
IC)
Réactualisation des recommandations AHA/ACC début 2012
pour la prévention AC chez patients avec FA
Nouveaux ACO dans FA: contre
• Suivi INR (TTR temps passé dans la zone thérapeutique):
TTR « médiocre » dans les études : 55% à 64%
augmentation TTR de 15% ==> baisse complications de 50%
– dans cliniques des AC, TTR peut atteindre 70%
– optimisation du ttt AVK: clinique des AC, POC, éducation
• Avec Nx ACO, nx problèmes:
- courte demi-vie: offset rapide avec risque thrombotique (oubli)
- pas de suivi biologique: avantage ??
– pb compliance, limitation des occasions d’éducation du patient
20% d’arrêt dans les études et dans la vraie vie ?
– contrôle chez patients à risque, en cas de complication
hémorragique ou thrombotique, de chirurgie
- pb de la réversion en cas de saignement, de procédure
- coût ?
- pas de données sur long terme
Risque coronarien sous dabigatran
• 7 études (N=31097 patients): FA, TVP, SCA et prévention chir
• Contrôle: warfarine, enoxaparine ou placebo
• Risque IDM/SCA:
1,23% v. 0,88% OR= 1,31 (1,03-1,67) p=0,03
persistance du risque en utilisant l’étude RELY « révisée », ou
en excluant les études avec de petits effectifs
pas d’hétérogénéité mise en évidence entre les études
Tests biologiques
• Etudes cliniques sans test biologique
• Large fenêtre thérapeutique
==> AMM sans surveillance biologique
MAIS : - retentissement des produits sur les tests
de coagulation habituels
- prise en charge des saignements,
chirurgies sous ces produits
CAT en cas de complications
hémorragiques …
Dabigatran (Pradaxa®)
Rivaroxaban (Xarelto®)
hémodialyse
élimination de 60% en 2h
non
antidote
en attente …
en attente …
PPSB (50 U/kg)
(kanokad)
pas de restauration des
tests de coagulation (TQ,
TGT)
réversion INR,
normalisation TGT
Autres (rVIIa ..)
(cofact)
animal
animal
TQ: temps de Quick
TGT: test de génération de thrombine
Arrêt du dabigatran (Pradaxa®) avant procédure
Fonction
rénale
Demi-vie
estimée
Clcreat
(mL/min)
Fort risque
hémorragique
Risque
hémorragique
standard
> 50
15
2-3 j
24h
30 - 50
18
4j
Au moins 2j
< 30
27
> 5j
2 à 4j
Protocole proposé en cours d’étude RELY
NB: arrêt plus long si fort risque hémorragique (cf RCP)
Premières utilisations
du dabigatran dans la FA
Alertes en Australie, Nouvelle-Zelande,
Japon, Allemagne, Etats-Unis
Complications hémorragiques, parfois
d’évolution fatale, accumulation chez sujet âgé,
gestion délicate chez le polytraumatisé
NB: dans les études, ↓ Hies intracérébrales (tous),
mais ↑ Hies gastrointestinales (dabi 150 et rivaroX)
Important safety information
about dabigatran (Pradaxa®) – fin 2011
• Pradaxa ↑ risque hémorragique: attention en cas de prise
d’antiplaquettaires, AINS, héparine, fibrinolytique
• Calcul Clcréat avant de débuter un traitement par Pradaxa
et contrôle tous les ans chez > 75 ans et si Clcréat < 50 mL/min
• Si arrêt Pradaxa pour saignement, chirurgie, procédure,
augmentation du risque d’AVC; reprise du ttt dès que possible
• Interférence autour de Pgp
– Inducteur (rifampycine): éviter
– Inhibiteurs (dronedarone, kétoconazole), diminution de la
posologie
Nouvelle prise en charge avec Nx ACO
Avantages: dose fixe, onset/offset rapide
Mais:
– Pas de zone thérapeutique, pas de test validé pour mesurer
l’effet anticoagulant, interpération délicate des résultats (au
pic, en résiduel ?)
– Vraie vie ≠ des études cliniques
– Pas d’antidote ; gestion des hémorragies et des chirurgies ?
– Demi-vie courte, mais perte de la protection si oubli.
Contrôle de la compliance ?
– Education du patient ++
– Coût / efficacité ?
– Effets indésirables au long cours ?
Dabigatran (Pradaxa®)
• AMM européenne (août 2011), avis de la commission de
transparence en attente:
posologies: 150 mg x2 et 110 mg x2 (75 mg x2 aux US)
• Interactions médicamenteuses:
suivre les CI et précautions d’emploi à venir
Rivaroxaban (Xarelto®)
• AMM européenne (décembre 2011), avis de la
commission de transparence en attente;
posologies: 20 mg/j (et 15 mg si insuffisance rénale)
• Interactions médicamenteuses:
suivre les CI et précautions d’emploi à venir