Transcript Associations médicamenteuses dangereuses = Pr Sgro

Associations médicamenteuses
dangereuses
Médicercle 5 décembre 2013
C. SGRO
Centre Régional de Pharmacovigilance Bourgogne
Terrains
Facteurs
environnementaux
 Activité AVK
 Activité des AVK
Jus de pamplemousse
Mangue
Canneberge
Ail
Melilot
Tabac
Alcool a forte dose (IH)
Soja
Avocat
Millepertuis
Pharmacocinétiques
Absorption, métabolisme,
distribution ou élimination
Interactions
médicamenteuses
Pharmacodynamiques
Actions inhibitrices ou additives sur la même cible ou sur diff
sites du même organe
Interactions métaboliques : induction
Induction : exemple de l'INH
INH
Neuropathie
RIFAMPICINE
Acétyl INH
Hépatites aiguës
L'adjonction de Rifampicine a fait disparaître les neuropathies
dues à l'INH au profit des hépatites.
Interactions métaboliques : Inhibition
Médicament
-
Inhibiteur enzymatique
Métabolite
C médicament
C métabolite
Transport membranaire
EXCRETION
-
Médicament 2
PGP
Médicament 1
Le vérapamil diminue
l’excrétion de digoxine,
colchicine…..
PGP : P glycoproteine = protéine de transfert membranaire
Interaction transporteur
M2 Inhibiteur
M1
substrat
M3 Inducteur
cellule
Excrétion
cellule
Concentration
active
Interactions médicamenteuses
Interactions pharmacocinétiques
Anti-IIa : Dabigatran
Anti-Xa : Rivaroxaban et
apixaban
Interactions pharmacodynamiques
Pas d’interaction avec l’alimentation ! (sauf jus de fruit)
Interactions pharmacodynamiques
Utilisées en thérapeutique comme antidotes
• Inhibition complète de la morphine par un
antagoniste pur (naloxone = Narcan®)
• Inhibition totale d’une benzodiazépine par un
antagoniste des récepteurs le flumazénil
(Anexate®)
Interactions pharmacodynamiques
Utilisées en thérapeutique comme antidotes
• Inhibition complète de la morphine par un
antagoniste pur (naloxone = Narcan®)
• Inhibition totale d’une benzodiazépine par
un antagoniste des récepteurs le flumazénil
(Anexate®)
Cas N°1
• Homme 20 ans, DNID depuis l’âge de 3 ans bien
équilibré et sans modification récente des posologies
d’insuline Lantus et Humalog
• Entorse avec immobilisation plâtrée : Arixtra
(fondaparinux) et Ixprim (tramadol et paracétamol).
• Dès le 1er jour de traitement surviennent plusieurs
épisodes d’hypoglycémie traitées par le patient par
resucrage et Glucagon.
• Mais l’hypoglycémie récidive malgré ces 2 traitements
conduisant à l’hospitalisation le soir même.
Exemple de mécanisme
pharmacodynamique
 Agonisme sérotoninergique, hypoglycémies, avec des
IRSS
 Agonisme sur les récepteurs μ opiacés : hypoglycémies
avec dextropropoxyphène ou lopéramide[
• l’effet hypoglycémiant du tramadol a été supprimé par la
naloxone dans les 2 études animales
• l’activation des récepteurs opiacés μ par le tramadol
augmenterait l’utilisation du glucose dans le muscle et
la synthèse d’une enzyme de la gluconéogenèse
hépatique et du glycogène.
Syndrome sérotoninergique
Interaction
Potentialisation
• Inhibiteurs du Cyp 2D6
macrolides, imidazolés
• Ajouts d’action 5HT3 autres
antidépresseurs, tramadol,
tryptans
Syndrome sérotoninergique
Syndrome sérotoninergique
.
Boyer E. et al N Engl J Med 2005;352:1112-20
Cas n°2
• « cas rapporté chez un greffé traité par
cyclosporine
• Traitement d’une crise de goutte avec 3 mg de
colchicine le 1er jour, 2 mg le 2e et 3e, et 1 mg/d pdt
6 jours.
• 8 jours plus tard elle a développé une défaillance
multi viscérale avec rhabdomyolyse. La
concentration plasmatique de colchicine était
supérieure a la norme encore 153 h après la
dernière prise
• Bouquié R, Deslandes G, Renaud C, Dailly E, Haloun A, Jolliet P. J
Clin Rheumatol. 2011 Jan;17(1):28-30.
Pharmacologie de la colchicine
• absorbée par le tube digestif
• dépend de l’action d’un récepteur transmembranaire PGlycoprotéine qui l’expulse de la cellule (intestins,
hépatocytes excrétion biliaire et cycle enterohépatique)
• Métabolisée par le Cyp3A4
• distribuée dans les tissus (GB++ cerveau)
• ½ vie normale 20-30h
• excrétée en partie par le rein par filtration glomérulaire et
sécrétion tubulaire en relation avec P-GP
• action antimitotique par liaison à la tubuline et empêche
sa polymérisation
Conséquences
La colchicine est toxique de façon dose dépendante et la
dose toxique est proche de la dose thérapeutique
• l’insuffisance rénale et/ou hépatique
• Le non respect des doses et durées de traitement
• Les inhibiteurs de la P-GP (sunitinib, ciclosporine,
atorvastatine
• Les inhibiteurs du Cyp P450 3A4
De nombreux médicaments inhibent les deux :
(amiodarone, diltiazemmacrolides imidazolés,
atazanavir, ritonavir, pristinamycine, spiramycine,
verapamil, fluoxetine,)
Sont a risque de surdosage de la colchicine
Il n’y a pas d’antidote
Effets indésirables
•
•
•
•
•
Diarrhées
Cytopénies
Neuropathie périphérique
Alopécie
Myopathie
• Grossesse tératogène animal, pas augmentation
d’incidence dans espèce humaine, attention allaitement
non contre indique mais déconseillé (10% passage)
Le surdosage
En 2012-13 : 14 décès en 18 mois
• <0,5mg/kg : Diarrhées masquées par
antidiarrhéiques, déshydratation
• >0,5mg/kg Idem + pancytopénie, défaillance
multiviscérale, IR, insuffisance hépatique,
rhabdomyolyse, mortalité 80%
• Séquelles, alopécie, neuropathie périphérique
Cas n°3
• Patiente de 80 ans traitée depuis plusieurs années par
Préviscan 20 mg par jour pour une FA, sous Lasilix,
Novonorm et Lantus depuis 10 ans avec un INR contrôlé
régulièrement et stable entre 2 et 3.
• Hospitalisée pour une pneumopathie. Elle est mise sous
Pyostacine 500 mg, 2 par jour et ressort au bout de 48h
avec le même traitement qu’à l’entrée. L’INR est 0 2,5.
La clairance de la créatinine est à 70ml/mn
• 8 jours après elle est ré hospitalisée pour hématome
postérieur de la cuisse droite avec déglobulisation .
L’INR est a 14
Discussion - Conclusion
• Augmentation des effets anticoagulants des AVK par la
pristinamycine
• Mécanisme de l’interaction inconnu
• Voie métabolique de la pristinamycine inconnue
• Pristinamycine : inhibiteur de la p-PG mais pas de lien connu
entre les AVK et la p-GP
• Quinupristine/dalfopristine : inhibiteur majeur du cytochrome
P450 3A4 mais AVK principalement métabolisés par isoenzyme
2C9
Interaction potentiellement sévère et peu connue
 Ajout aux RCP + surveillance accrue de l’INR
Cas n°4
• Patiente de 65 ans traitée par Imurel (azathioprine) pour
hépatite autoimmune, bien équilibrée avec 50mg par
jour. Hyperuricémie traitée par allopurinol. Un mois
après angine et neutropénie fébrile.
EMA rapport bénéfice/risque du double
blocage du système rénine-angiotensine
• le double blocage augmente le risque d’hyperkaliémie,
d’hypotension et d’insuffisance rénale sans réduire la
mortalité (globale ou cardiovasculaire),
• analyse chez les populations à risque, diabétiques ou
insuffisants rénaux..
• Les premières analyses suggèrent de contre-indiquer
l’utilisation concomitante d’un IEC ou SARTAN et l’aliskiren
en cas d’insuffisance rénale ou de diabète ;
• de déconseiller le double blocage chez tous les patients si il
est nécessaire, réaliser une surveillance biologique
(kaliémie et créatininémie) et clinique (tension artérielle).
• Cependant, aucune action réglementaire ne sera prise
avant l’obtention de données complémentaires et l’avis d’un
comité d’experts. (PRAC en 2014).
•
2 Makani H, Bangalore D, Desouza KA, Shah A, Messeril FH. Efficacy and safety of dual blockade of the reninangiotensin system : meta-analysis of randomized trials. BMJ. 2013 Janv 28;346:f360. dol: 10.1136/bmj.f360.
Interactions
pharmacocinétiques
• Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4
– Inducteur : ↓ concentration sanguine de
l’anticoagulant
– Inhibiteur
: ↑ concentration
sanguine
Inducteurs CYP3A4
Inhibiteurs
CYP3A4 de
Rifampicine
Amiodarone, vérapamil…
l’anticoagulant
Phénytoïne
Macrolides (sauf spiramycine)
Carbamazépine
Antifongiques azolés
Phénobarbital
Antirétroviraux
Millepertuis
Cimétidine…
Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations posologiques
Conclusions
• Une interaction médicamenteuse doit être
suspectée devant tout déséquilibre d’un
traitement chronique jusque là bien, toléré
• Les interactions ont plusieurs mécanismes
potentiels
• Le médicament qui doit être arrêté en priorité est
celui qui provoque la toxicité
• Les fonctions de métabolisme et d’élimination
doivent être vérifiées au début et tout au long du
traitement
Interactions pharmacocinétiques
 Inducteurs et inhibiteurs de la PGP
Inducteur : ↓ concentration sanguine de l’anticoagulant
Inhibiteur : ↑ concentration sanguine de l’anticoagulant
Inducteurs PGP
Inhibiteurs PGP
Rifampicine
Amiodarone
Millepertuis
Vérapamil et inhibiteurs calciques
Carbamazépine
Quinidine
Phénytoïne
Kétoconazole
…
Clarithromycine
Atorvastatine…
Inhibiteurs de la protéase (ritonavir) : inducteur ou inhibiteur
Substrat de la PGP (digoxine) : pas d’interaction (dabigatran)
Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations posologiques
Tel 0380293742 [email protected]
Fax 0380293723
Aurélie
Sandrine
Sabrina
Anne
Les nouveaux AC oraux facteurs de
risque
Age
Poids extrêmes
Insuffisance hépatique
Insuffisance rénale
Interactions médicamenteuses
Patients a risque hémorragique
Les nouveaux AC oraux facteurs de
risque
Age
Poids extrêmes
Insuffisance hépatique
Insuffisance rénale
Interactions médicamenteuses
Patients a risque hémorragique
Les AC pharmacodynamie
inhibiteurs directs et spécifiques de la thrombine (IIa) ou du Xa
Facteur
tissulaire
Rivaroxaban,
Apixaban
IX
IX a
X
Xa
AT
AVK
Héparines
V
VI
II
I
VII
a
AT
Fondaparinu
x
II
Dabigatran
IIIIa
Fibrinogène
Hirudine
Argatroban
Fibrine
Les bénéfices avancés
• Facilité de prise (per os)
Pas de surveillance biologique
… et les dangers redoutés
• Pas de surveillance biologique : pas
d’information sur le niveau
d’anticoagulation du patient
• Mais Modification des tests et Difficulté à
interpréter les bilans de coagulation
• En cas d’hémorragie,
pas d’antidote disponible
Nouveaux ACO : hémorragies PV essais
ACO
Préventifcliniques
Curatif ortho Préventif FA
TVP
DABIGATRA
N
14%
RIVAROXAB
AN
6,8%
APIXABAN
16%
16,5%
22,7%
28%
1. Les risques hémorragiques sont sensiblement les mêmes
qu’avec la warfarine
2. Plus d’hémorragies digestives, moins d’hémorragies
cérébrales qu’avec la warfarine
Risque hémorragique (1)
Risque d’hémorragie gastrointestinale
Dabigatran et rivaroxaban >
warfarine
Risque d’hémorragie intra-crânienne
Dabigatran et rivaroxaban < warfarine
Interactions médicamenteuses
Interactions pharmacocinétiques
Anti-IIa : Dabigatran
Anti-Xa : Rivaroxaban et
apixaban
Interactions pharmacodynamiques
Pas d’interaction avec l’alimentation ! (sauf jus de fruit)
AC pharmacocinétique
Médicament
Substrat Liaison
P-GP
protéique
Métabolisme
hépatique
Elimination
rénale forme
active
Héparine
standard
non
Héparines bas
poids
oui
Fondaparinux
oui
½ vie
(h)
AVK
non
oui
Oui 2C9
oui
Dabigatran
oui
Faible
oui (UGT)
oui 80%
7-17
Rivaroxaban
oui
oui
oui 3A4A5,2J2
oui 36%
7-11
Apixaban
oui
Oui 3A4-A5
Oui 25%
8-15
AC pharmacocinétique
Médicament
Substr
at PGP
Liaison
protéique
Métabolism
e
hépatique
Elimination
rénale forme
active
Héparine
standard
non
Héparines bas
poids
oui
Fondaparinux
oui
½
vie
(h)
AVK
non
oui
Oui 2C9
oui
Dabigatran
oui
Faible
oui (UGT)
oui 80%
7-17
Rivaroxaban
oui
oui
oui 3A4A5,2J2
oui 36%
7-11
Apixaban
oui
Oui 3A4-A5
Oui 25%
8-15
Interactions
pharmacocinétiques
• Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4
– Inducteur : ↓ concentration sanguine de
l’anticoagulant
– Inhibiteur
: ↑ concentration
sanguine
Inducteurs CYP3A4
Inhibiteurs
CYP3A4 de
Rifampicine
Amiodarone, vérapamil…
l’anticoagulant
Phénytoïne
Macrolides (sauf spiramycine)
Carbamazépine
Antifongiques azolés
Phénobarbital
Antirétroviraux
Millepertuis
Cimétidine…
Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations posologiques
Interactions
pharmacocinétiques
 Inducteurs et inhibiteurs de la PGP
Inducteur : ↓ concentration sanguine de l’anticoagulant
Inhibiteur : ↑ concentration sanguine de l’anticoagulant
Inducteurs PGP
Inhibiteurs PGP
Rifampicine
Amiodarone
Millepertuis
Vérapamil et inhibiteurs calciques
Carbamazépine
Quinidine
Phénytoïne
Kétoconazole
…
Clarithromycine
Atorvastatine…
Inhibiteurs de la protéase (ritonavir) : inducteur ou inhibiteur
Substrat de la PGP (digoxine) : pas d’interaction (dabigatran)
Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations posologiques
Risque hémorragique (3)
Que faire en cas d’hémorragie ?
• Pas de conduite à tenir officielle en cas
d’hémorragie
– Suspendre le traitement par anticoagulant
oral
– Orientation rapide vers un service spécialisé
– Mise en place d’une dialyse chez les patients
traités par dabigatran
Les nouveaux AC oraux
: foie et rein
Action /indications
dabigatran
Prévention
-AVC/FA,
-ETEV post chir ortho
Prévention
-AVC/FA
-ETEV post chir ortho
rivaroxaban
Curatif TVPA
Curatif Embolie Pulmonaire
Prévention ETEV chirurgie
prothèse totale
apixaban
CI/précautions emploi
IR <30ml/mn
Insuffisance hépatique
IR < 30ml/mn
Insuffisance hépatique et
atteinte hépatique associée à
une coagulopathie, y compris
les cirrhotiques avec un score
de Child Pugh classe B ou C
IR <30ml/mn
Insuffisance hépatique et
atteinte hépatique associée à
une coagulopathie
Risque hémorragique (4)
Utilisation de charbon actif envisageable
en cas de surdosage
Traitement symptomatique si nécessaire :
compression mécanique, rétablissement
chirurgical de l’hémostase, remplissage
vasculaire, transfusion sanguine (CGR ou
PFC), ou plaquettaire.
Si insuffisant, administration d’un agent
procoagulant spécifique (complexe
prothrombinique ou facteur VIIa recombinant)
Dialyse non recommandée
Risque hémorragique (5)
– Arrêt du traitement et recherche
de l’origine du saignement
– Maintien d’une diurèse suffisante
– Traitement symptomatique : hémostase
chirurgicale, remplacement du volume
sanguin
– Dialyse envisageable (faible expérience)
Risque hémorragique (3)
Que faire en cas de chirurgie
programmée ?
• Risque hémorragique faible : arrêt 24
heures avant le geste, reprise 24 heures
après
• Risque hémorragique modéré/élevé : arrêt
J-5, reprise selon la nature de
l’intervention.
Monsieur X, 80 ans
HTA, FA, Sotalex ® 80 1/J + Cipralan ®, Aldactone
® 25 1/J, Tahor ® 10 1/j, Inexium ® 20 1/J et
Préviscan ® bien équilibré
Malaises évoquant des hypoglycémies : Stop
Sotalex ® et Cipralan ® le 14/12 et introduction de
Multaq® le 19 décembre
Mais j’ouvre mon Vidal et je constate que
« La dronédarone (600 mg deux fois par jour) a augmenté de
1,2 fois la S-warfarine sans changement sur la R-warfarine
avec seulement une augmentation de l’INR d’un facteur 1,07.
Cependant, des élévations cliniquement significatives de
l’INR (≥5) ont été généralement rapportées au cours de la
première semaine de traitement par la dronédarone »
Interaction 2 C9
Je me dis que je vais éviter une
interaction AVK et Multaq
De plus mon patient en a ras le bol des
INR
Et il y a des nouveaux ACO qui sont
arrivés sur le marché
e fonce sur mon Vidal et je vois que
Lors de l’administration de 150 mg de dabigatran
etexilate et
400 mg de dronédarone 2 fois par jour, l’AUC de 0 à 24
heures et la Cmax du dabigatran étaient augmentées de
100% et 70%, respectivement ».
Interaction P-GP
«
Madame A, 80 ans ,
Sous Previscan,
Chronoadalate,Imovane
depuis 10 ans, pour prévention de l’AVC
/FA (INR habituel : 2,5-3,5)
Le 20 novembre : ecchymoses, INR 16
le 11 novembre : Eruption + Douleurs du
pied gauche + Fièvre : TT Urgences :
Pyostacine, Xprim
Diagnostic? Conduite à tenir
Les interactions des AVK
Les médicaments connus pour
augmenter l’INR
• Amiodarone, Dronedarone
• Les antibiotiques (quinolones, macrolides,
sulfamides, pyostacine )
• Les antifungiques imidazolés
• Fibrates
• IRSS
• Izoniazide
• Cytostatiques (5FU et capécitabine)
• Corticostéroïdes à forte dose
• Antalgiques : tramadol
Les médicaments connus pour diminuer
l’INR
• Azathioprine
• Ribavirine
• Rifampicine
• Antiépileptiques inducteurs
• Ritonavir
• Salazopyrine
• Bosentan (Tracleer)
Les Inhibiteurs de la pompe à protons
• Epidémiologiquement il y a petite augmentation de l’INR
lors de l’association coumariniques/IPP
• Mais le risque de
probablement faible
manifestation
hémorragique
est
• Le mécanisme serait métabolique CYP P450)
• Les interactions ont essentiellement été décrites avec
l’oméprazole métabolisé par le CYP 2C19. Chez des
patients dont le métabolisme est peu actif l’IPP
s’accumulerait et emprunterait les voies métaboliques du
2C9
• Warfarine et la phenprocoumone
Le paracetamol
• Le paracetamol est recommandé en première intention
dans le traitement analgésique du patient sous AVK
• Etude prospective randomisée double aveugle, cross-over,
volontaires : paracetamol oral 4g, warfarin 2-9mg/J INR(23) : L’INR augmente significativement sous paracetamol
(m=1,04) au bout de 4 jours
• D’autres études et des cas isolés d’interaction sont décrits,
avec manifestations hémorragiques, toujours à forte dose
de paracétamol
• Le mécanisme est inconnu (mais pas de publications voie
IV)
• Il existe sans doute une risque d’ INR avec PCT à forte
dose mais il est toujours moins dangereux que les AINS
Le choix de l’AC doit tenir compte
du contexte, des facteurs de risques,
des co-morbidités, des interactions
potentielles. La fonction rénale doit être
impérativement vérifiée (CC Cockroft)
Il n’y a pas lieu de changer les AVK pour les
nouveaux ACO chez les patients
correctement équilibrés