Transcript Les nouveaux anticoagulants oraux

Nouveaux anti-thrombotiques
staff du service d’Anesthésie-Réanimation
1er Février 2011
Envel Jaouën
DAR CHI Poissy - Saint Germain en Laye
Nouveaux anti-thrombotiques
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1916 HNF découverte McLean Howell
1939 HNF début utilisation en prophylaxie en orthopédie
1948 Warfarine mise au point
1954 Warfarine commercialisation
1976 HBPM début de mise au point (75 Kakkar VV Lancet)
2002 Fondaparinux
2003-2006 Ximelagatran Exanta
2009 AMM européen pour Dabigatran et Rivaroxaban
Nouveaux anti-thrombotiques
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Les AVK sont aujourd’hui responsables chaque année en France de 17000
hospitalisations et de près de 4000 morts (chiffres confirmés par l’AFSSAPS)
patients sélectionnés et motivés sont dans 40% du temps hors zone thérapeutique
Étude SACRE 2002 portant sur 1279 PTH, Réviparine 4200 U aXa vs AVK
(acénocoumarol dose ajustée INR 2-3) suivi 6 semaines
supériorité de l’HBPM
meilleure préventions 2,3% ETE symptomatiques / 3,3% groupe AVK
meilleure tolérance 1,4% hémorragies majeures / 5,5% groupe AVK
Les HBPM utilisées depuis plus de 20 ans efficaces en préventif comme en curatif
n’en demeurent pas moins
injectables,
non synthétiques,
difficilement antagonisables,
d’élimination rénale,
et non dénuées d’effets secondaires dont la TIH( <1/1OOO contre >1/% pour l’HNF)
justifiant la surveillance plaquettaire
Nouveaux anti-thrombotiques
L’alternative paraît nécessaire
L’anticoagulant idéal serait
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Prévisible
Stable
Sans monitorage
Sans interaction médicamenteuse ou alimentaire
et aurait une bonne tolérance hémorragique, hépatique et
cardiaque
Nouveaux anti-thrombotiques
• les anesthésistes se situent à un croisement dangereux
• Initiateurs de traitements prophylactiques en association avec
les chirurgiens en post-opératoire , de traitement
thérapeutiques, moduleurs de traitements au long en cours
en pré-opératoire, ou jongleurs en chirurgie d’urgence
notamment avec les patients suivis en cardiologie parfois
polytraités
• C’est dire l’intérêt qu’ils portent aux nouvelles molécules
surtout si elles ont un développement cardiologique.
Evaluation du risque TE après prophylaxie en 2010
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Etude FOTO (2007) à 3 mois de PTH ou PTG 1,8% ETE
PTH 1,3% , PTG 2,8% , 0,2% EP non fatales
taux de saignement 1,4%
Etude ESCORTE (2005) à 3 mois de fracture du col 1,34% ETE
2,2% EP non fatales et 0,04% EP fatales
Etude hôpitaux belges : la qualité de la thromboprophylaxie est un facteur de risque
de MTEV et de mortalité
Registre GLORY (2007) réalité d’une MTEV prolongée 5ortho)
Etude PROTHEGE (2010)intérêt d’un thromboprophylaxie prolongée en prévention
des ETE.
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Difficulté de l’évaluation de nouvelles molécules vu le niveau du risque
•
Intérêt de la prévention en fonction de référentiels existants, pourvu que le type de
chirurgie soit identifiable (bon exemple, l’orthopédie)
Niveaux de risque patient, chirurgical et global.
L’exemple de la chirurgie orthopédique et traumatologique dans les recommandations SFAR-HAS 2005
Risque lié au patient
Risque chirurgical
Faible
Grade
–
Pas de prophylaxie
A
+
HBPM doses élevées
D
Fracture extrémité distale du
membre inférieur (tibia
péroné, cheville et pied)
HBPM doses élevées, surtout si risque
patient
B
Fracture diaphyse fémorale
HBPM doses élevées
D
PTH
HBPM doses élevées
A
PTG
Fondaparinux
Fracture du col du fémur
Fondaparinux
A
HBPM doses élevées
C
Polytraumatisme grave sans
risque hémorragique
HBPM doses élevées
A
Polytraumatisme grave avec
risque hémorragique
CPI
B
Arthroscopie du genou
Lésion ligamentaire
traumatologique (ext distale
membre inf sans fracture)
Trauma genou sans fracture
Modéré
Élevé
BAT : bas antithrombose (contention élastique) ; CPI : compression pneumatique intermittente
; HBPM : héparine de bas poids moléculaire.
La chirurgie orthopédique et traumatologique dans les recommandations de l’ACCP 2008
Grade
Risque chirurgical
Faible
Elevé
Arthroscopie du genou
Pas de prophylaxie si pas de
facteur de risque additionnel
2B
Sinon HBPM
1B
Trauma extrémité distale du
membre inférieur (tibia péroné,
cheville et pied)
Pas de prophylaxie
2A
PTH
HBPM doses élevées
1A
PTG
Fondaparinux
AVK
Fracture du col du fémur
Fondaparinux
1A
HBPM doses élevées
1B
HNF
1B
AVK
1B
Polytraumatisme grave sans
risque hémorragique
HBPM doses élevées
1A
± CPI
1B
Polytraumatisme grave sans
risque hémorragique
CPI ou BAT seuls
1B
BAT : bas antithrombose (contention élastique) ; CPI : compression pneumatique intermittente ;
HNF : héparine non fractionnée sous-cutanée ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire.
Approches possibles de la cascade
de la coagulation
Initiation
FT
VIIa
X
IX
Direct
Rivaroxaban
Xa
Propagation
IXa
II
Prothrombine
Directs
Dabigatran
Lépirudine/Refludan
Désirudine/Revasc
AT III
Thrombine
Indirects
IIa
Fondaparinux
idrabiotaparinux
HBPMs et HNF
Facteur Inactif
Facteur Actif
Fibrinogène
Fibrine
Formation thrombus
AT III = Antithrombine III
Transformation
Catalyse
Nouveaux anti-thrombotiques
Pentasaccharides
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Fondaparinux Arixtra
molécule puissante obtenue par synthèse chimique, fixation réversible sur facteur
Xa, interrompt la cascade de la coagulation et la génération de thrombine
n’a pas atteint ses objectifs car très/trop puissante , mais a montré son efficacité
en thérapeutique avec les études Matisse (TVP et EP) et à doses faible (2,5 mg)
efficacité dans le syndrome coronaire aigu (OASIS). Malgré les excellentes études
de recherche de dose (2,5 mg en préventif) un nouveau dosage à 1,5 mg est mis
sur le marché . Pas d’antidote, le F VII (Novoseven) est proposé, datas limités.
Idraparinux
½ vie de 120h contre 17h pour le fondaparinux, une injection/semaine
études Van Gogh en thérapeutique (efficacité comparable sur les TVP, mais plus de
récidives d’EP, plus d’hémorragies majeures sur les traitements au long cours excès
d’hémorragies sur l’essai Amadeus(ACFA) .Datas démontrant un steady state à 35
semaines et une demi vie de 66 jours. Effets anticoagulants 6 mois après arrêt du
traitement L’ajout de biotine à la molécule permettrait de la neutraliser avec son
antidote l’Avidine mais au prix d’un allongement de la ½ vie …
arrêt du programme de recherche en décembre 2009
RELATION DOSE-EFFET DU FONDAPARINUX APRES PTH
étude Penthatlon (1996-1997)
Nouveaux anticoagulants oraux
Dabigatran etexilate
Pradaxa®
Antithrombine directe
Rivaroxaban
Xarelto®
Anti X direct
Table 1. Recognised food and drug interactions with the new oral anticoagulants and the population at risk
Food interactions
Metabolism
Drug interactions
Population at risk
Special populations
•AIDS, acquired immune deficiency syndrome; AUC, area under the drug plasma concentration–time curve; Cmax, maximum plasma concentration; CYP3A4, cytochrome P450
3A4; HIV, human immune deficiency virus; MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus; NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs; PK, pharmacokinetic; P-gp, Pglycoprotein; PT, prothrombin time; TB, tuberculosis; tmax, time to maximum concentration.
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
85% Renal elimination
6% Faecal elimination
Metabolised by esterasecatalysed hydrolysis in
plasma or liver and P-gp
transporter mechanisms
CYP3A4 and P-gp
inhibitors: Clarithromycin
P-gp
inhibitors: Quinidine,
amiodarone, verapamil
CYP3A4 and P-gp
inducers: Rifampicin, St.
John’s Wort,
pantoprazole
NSAIDs: Aspirin,
naproxen, diclofenac
Antiplatelet
agents: Clopidogrel
Cardiac arrhythmias
Minor depression
Bacterial infections
(including pharyngitis,
tonsillitis, MRSA, TB,
meningococcus) Malaria
Cluster headaches
Gastro-oesophageal
reflux disease
Cardiovascular disease
Pain, fever, and
inflammation, including
arthritis
Elderly people Liver
disease Renal impairment
PK effect tmax
delayed Cmax and AUC
increased Reduced interindividual variability
Pharmacodynamic
effect Increased
maximum PT
prolongation Time to
maximum PT delayed
33% Renal elimination of
unchanged drug 33%
Renal elimination of drug
metabolites 33% Faecal
elimination Metabolised
by CYP3A4, CYP2J2 and
CYP450-independent
mechanisms, and P-gp
transporter mechanisms
in kidneys/intestine
CYP3A4 and P-gp
inhibitors: Ketoconazole,
itraconazole,
voriconazole,
posaconazole, ritonavir,
clarithromycin CYP3A4
and P-gp
inducers: Rifampicin, St.
John’s Wort, phenytoin,
carbamazepine,
phenobarbitone
NSAIDs: Aspirin,
naproxen Antiplatelet
agent: Clopidogrel
HIV and AIDS Minor
depression Fungal
infections Bacterial
infections (including
pharyngitis, tonsillitis,
MRSA, TB,
meningococcus)
Respiratory tract
infections Epilepsy and
bipolar disorder
Cardiovascular disease
Pain, fever, and
inflammation, including
arthritis
Elderly people Renal
impairment Liver disease
Not reported
> 46% Faecal elimination
25–28% Renal
elimination Metabolised
by CYP3A4 mechanisms
in liver, and multiple other
pathways in
kidney/intestine
Antiplatelet
agent: Clopidogrel
Cardiovascular disease
Not reported
PK effect tmax
delayed Cmax and AUC
unchanged Reduced
inter-individual variability
Drug and diatary interactions of the new and emerging oral anticoagulants
J.M.Walenga, C.Adiguzel I.J. of clinical practice 2010;64:835-838
Rivaroxaban
Xarelto
Anti Xa
biodisponibilité
1/2vie
dosage
surveillance
Anti
dote
CI
Études
Vs enoxaparine
70%
5 à 9h
13h
Sujet âgé
Unique
0
0
Hyperensibilité
subsance active
Ins.hépatique
Ins.rénale
<15 ml/mn
Grossesse
endocardite
4 études Record
Cmax 0,5-2h
Mais
C plasm 6h en
post-op
CYP3A4/3A5
CYP2J2
Dabigatran
Etexilate
Pradaxa
10 mg
Élimination
2/3 rénale
1/3 selles
14 à 17h
6 à 8%
Elimination
80% rein
Forme
inchangée
Cmax 2-4h
Mais 70%
Variabilité en
post-op
Pglycoproteine
H6-H10
PTH 5s
PTG 2s
Prodrogue
>>dabigatran
Anti II
Quotidien
2 dosages
110 X 2
75 X 2
H4 1 cp
Prudence:
Kétoconazole
ritonavir
0
0
Hypersensibilité
Substance active
Ins.rénale sévère
ins..hépatique
Quinidine
Saignement
Supériorité
(Record 3 PTG)
49% ETE phlebo
ETE symptomatique <1%
Études poolées:
30%
Risque hémorragique
Non infériorité
Re model PTG
Re novate PTH
hémorragies
Tolérance rénale et
Hépatique comparables
Puis 2 cp/j
PTH 35j
PTG 10j
Prudence
75 ans
Ins.rénale
<30 ml/mn
Re mobilize
Doses US 30 mg X 2
Thromboses distales
RAS TVP
Dabigatran etexilate
Rivaroxaban
Développement des nouvelles molécules
Dabigatran
RELY (2009)
Essai contre la Warfarine sur la FA
Prévention des AVC et embolies sytémiques
118000 patients durée traitement 2 ans
Non infériorité pour la dose de 110 mg
Supériorité pour la dose de 150 mg
Hémorragie équivalente (moindre dans le groupe 110 mg)
Indication acceptée par la FDA
Développement des nouvelles molécules
Dabigatran
Re-Cover 2539 patients
Non infériorité Vs Warfarine sur les traitements des TVP
Critères requis
Diminution du risque hémorragique
Traitement débuté après une semaine de traitement parentéral
Pas de toxicité hépatique retrouvée dans les deux études de
développement ni dans les études princeps
seule une incidence plus élevée de dyspepsie est significative
Dabigatran etexilate
Développement des nouvelles molécules
Rivaroxaban
Rocket AF (AHA 2010)
Prévention des AVC et embolies sytémiques /FA
Rivaroxaban 20 mg Vs warfarine à dose ajustée
14000 patients
Non infériorité: critères requis
Moins d’HIC et d’hémorragies fatales
Commentaires : supériorité par rapport au groupe 150 mg de
Rely
(plus d’IDM dans Rely…..)
Développement des nouvelles molécules
+25 IDM dans chaque groupe / 6000 patients
Number Needed to Harm 250
Number Needed to Treat 188 (pour éliminer un AVC hémorragique)
M.M.Samama GITA 2010
Développement des nouvelles molécules
Rivaroxaban
Einstein et Einstein extension
Étude de non infériorité sur 3,6 ou 12 mois, 3449 patients
Traitement TVP aigue symptomatique
Rivaroxaban 15 mg x 2 seul Vs enoxaparine + relai AVK
Critères de non infériorité acquis
Hémorragies équivalentes (8,1 %)
Extension de 12 mois effectuée en parallèle 1196 patients
Rivaroxaban Vs placebo
Supériorité contre placebo dans la récidive de TVP
0,7 % d’hémorragies majeures non mortelles
Développement des nouvelles molécules
Rivaroxaban étude Magellan en cours
Molécule en cours de développement
Apixaban
Anti X
Biodisponibilité 52% , ½ vie 12h, mêmes interactions que Rivaroxaban
Étude Advance 1
Athroplastie de hanche , critères de non infériorité non retrouvés
(trop peu d’ETE pour être significatif )
Efficacité équivalente avec dose US (30 x 2) de Enoxaparine
Advance 2 efficacité supérieure contre dose européenne
À suivre….
Nouveaux anti-thrombotiques au CHIPS
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Décision du COMEDIMS CHIPSG 22 Octobre 2009
Adoption de » justesse »du principe d’une mise à disposition des deux nouveaux
anticoagulants Xarelto et Pradaxa avec une AMM limitée à deux interventions d’orthopédie
programmée .
Ceci en raison de l’absence d’amélioration prévisible des résultats par rapport à la grande
efficacité des traitements existants (HBPM, Fondaparinux)
Intérêt de la voie orale mais risque de non observance, d’utilisation hors AMM (data sur
hémorragie après laminectomie)
Pas d’antagoniste spécifique
AMM données à des molécules puissantes sans possibilité d’évaluation de l’activité (pas de
tests spécifiques)
Développement probable important du fait des étude cardiologiques du dabigatran (Rely)
évalué à vingt fois la prescription en orthopédie
Utilisation encadrée :
Mise à disposition à la pharmacie du CHIPSG , qui devrait être accompagnée d’une
protocolisation écrite et d’une information spécifiques des anesthésistes et des
orthopédistes
Nouveaux anti-thrombotiques
Absence de tests spécifiques
•
•
Risques hémorragiques du dabigatran évalués à 2% (dose de 110 mg/j X2) et 1,3%
(dose de 150 mg/j ) après PTH
Risque hémorragique globale du Rivaroxaban évalué à < 1%
•
Les tests traditionnels TP,TCA, activité anti Xa peuvent attester de la présence de
l’anticoagulant, mais aucun n’est validé comme une mesure quantitative de son
activité
•
Les développement de tests spécifiques sont en cours et sont nécessaires
Managing bleeding in anticoagulates patients with a focus on novel therapeutic agents M.A.Crowther, T.E.Warkentin
Journal of Thrombosis and haemaostasis 2009; 7 (suppl.1):107-10
Nouveaux anti-thrombotiques
Management des hémorragies dues aux nouveaux anticoagulants
•
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•
Pas d’essai thérapeutique envisageable en double insu, randomisé
Même les case reports manquent
Avis d’experts faibles basés sur la théorie ou l’anecdote
•
Arrêt agent causal, transfert USC, intervenir sur le foyer hémorragique: chirurgien, endoscopiste,
radiologue
En dehors d’une coagulopathie de dilution il n’y a pas d’évidence en faveur des transfusions de dérivés
sanguins, l’allongement du TP et du TCA sont dus à une inhibition de la coagulation et non à un déficit en
facteurs. La Pca réduit le saignement sous Dabigatran dans des études animales
Le facteur VII recombinant est proposé comme réponse aux hémorragies dues à différents anticoagulants
(génération de thrombine sans facteur tissulaire)le F VIIa antagonise l’anticoagulation du Dabigatran chez
le volontaire sain, pas de data sur les hémorragies, effets thrombotiques à considérer.
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Pas d’essai du DDAVP ni des antifibinolytiques
Dialyse et hémofiltration ont été utilisée dans les surdosages en anticoagulants notamment les hirudines.
Pas d’essai de bonne qualité, le Dabigatran est dialysable
Nouveaux anti-thrombotiques
…on ne maitrise pas le produit, on connait mal sa durée d’action , les
interactions thérapeutiques, son métabolisme, son index thérapeutique, on n’a
le plus souvent pas encore été confronté à des effets secondaires, on ne sait
pas comment le surveiller, et on s’aventure donc dans l’inconnu…
C.M. Samama, N. Rosencher Ann. Fr Anesth Reanim (2009) doi:10.1016/j .annfar.2009.08.005
Le Marché
Nouveaux anticoagulants
Nouveaux anti-coagulants Janvier 2011
Cochin (Nadia Rosencher)
•Recul 18 mois
•Pas de complication hémorragique
•Mais utilisation systématique d’un protocole péri-opératoire
Exacyl per-op puis 1g toutes les 4h
•Passage presque complet aux AC per-os
•Rôle de plus en plus important du Xarelto
• Pradaxa réservé au patients plus fragiles,
quasi abandon du dosage 220 mg
•Sauf diabétiques et coronariens non stentés (Arixtra 2,5 mg)
•Sauf association avec Plavix ou relai prévu AVK (Lovenox)
•Sauf NVPO (Lovenox 40)
•Et à partir de J1, en post-op à J0 Lovenox pour tous, le soir de
l’ intervention, l’AC 24 h plus tard .
Rivaroxaban dans les anesthésies rachidiennes et les blocs profonds
Spahn et coll. Groupe experts « rivaroxaban et anesthésiologie »
www.sgar-ssar.ch
Nouveaux anti-thrombotiques
conclusions actuelles…
• Molécules innovantes
• Phase d’observation nécessaire (développement cardio, effets
hémorragiques éventuels)
• Utilisation encadrée (CHIPSG)
• Indication différente des deux molécules (Cochin)
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Études comparatives entre les deux produits
Mise au point de tests spécifiques (en cours)
Absence d’antidotes
Absence de thérapeutiques avérées des complications hémorragiques