Transcript RISQUE HÉMORRAGIQUE

FA: redéfinir les objectifs thérapeutiques
le temps est venu…!
Sherbrooke mars 2014
Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP
Médecine Interne
• Globalement1:
- 3ième cause décès et cause principale d’invalidité
- 15 millions ACV/Année
• 5 millions décès
• 5 millions invalides permanents
• Canada2:
- 50,000 ACV
(un toutes les 10 minutes)
- 14,000 décès ACV (3ème cause la plus fréquent
- $2.7 milliards/année3
1
World Health Organization. 2004; 2 Heart and Stroke Foundation of Canada press release. 2008;
3Canadian Stroke Network http://www.canadianstrokenetwork.ca/index.php/about/about-stroke/
+/- 80% AVC sont ischem.1
.
1Heart
: 88% AVC sec. à FA 7 sont ischémiques
and Stroke Foundation 7 McGrath et al. Stroke 2012; 43: 2048-2054;
FA > 80 ans: Prévalence 8.8%
Cause ACV 23.5%
Stroke 1991;22:983-988
Appendice auriculaire: 90 % des embolies
Appendice auriculaire: 90 % des embolies
Ernst G et al. Anat Rec 1995;242:553-561
Pâle: ACV toutes étiologies
Foncé: ACV cardio-emboliques
1. Stroke 1997;28:1367-1374
2. Gladstone DJ et al. 2009;40:235-240
WARFARINE vs AAS
Warfarine
AAS vs PLACEBO
AAS
FA: Warfarine vs AAS + Clopidogrel
Aboutissement primaire: Embolie systémique, ACV, IM , Décès CV
0.10
Cumulative hazard rates
RR=1.44 (1.18-1.76), p=0.0003
0.08
0.06
Clopidogrel+aspirin
0.04
Warfarine
0.02
Warfarine:
0
0
0.5
1.0
1.5
Années
ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators.
Lancet 2006;367:1903-12
CESSÉ PRÉMATURÉMENT APRÈS 1.28 ANS
(patients risque élevé)
Hospitalisation
PREMIER ICT - ACV
(N=597)
Gladstone DJ, et al. Stroke 2009;40:235-240
Hospitalisation
DEUXIÈME ICT - ACV
Pas ACO
2 Antiplaquettaires
1 Antiplaquettaire
Warfarine thérapeutique
Warfarine sous thérapeutique
(Registre: Canadian Stroke Network)
(N=323)
Lien entre les événements cliniques et l’intensité du RIN
Rapport de risque
Marge
thérapeutique
HIC = hémorragie intracrânienne
RIN = rapport international normalisé
1. Hylek EM et al. Ann Intern Med. 1994;120:897-902;
2. Hylek EM et al. N Engl J Med. 1996;335:540-546
AVC isch.
HIC
BALANCE DÉCISIONNELLE
RISQUE
EMBOLIQUE
RISQUE
HÉMORRAGIQUE
Faible:
Intermédiaire: CHADS2
Élevé:
ACV (emb. Artérielle
Prothèse valvulaire
Sténose mitrale
(ESC 2010)
Score
ongestive HF
1
ypertension
1
ge >75
1
iabetes
1
troke
2
(Risque Modéré: 3-5%/année)
0
1
2
3
4
5
6
Risque Emb. (%/année)
1.9
2.8
4.0
5.9
11.1
17.5
27.4
(1.2 to 3)
(2.0 to 3.8)
(3.1 to 5.1)
(4.6 to 7.3)
(6.3 to 11.1)
(8.2 to 17.5)
(10.5 to 27.4)
Risque ACV
(%/année)
Score
Risque
0
1
2
≤ 0.5% bas
1.3% mod.
2.2% élevé
3
4
5
6
7
8
9
CHADS2: C Statistic:
CHA2DS2-VASc: C Statistic:
3.2%
4.0%
6.7%
9.8%
9.6%
6.67
15.2%
CHA2DS2-VASc
RE: ≤0.5%
˂1.5%
≥ ?%
RE: ≤0.5%
˂1.5%
≥ ?%
BALANCE DÉCISIONNELLE
RISQUE
EMBOLIQUE
RISQUE
HÉMORRAGIQUE
Risque saignement
WARFARINE:
Risque saignement
2007
>160
Cirrhose-HC
Cr>200
TTR<60%
Facteurs dans CHADS
Consensus ESC Août 2010
Bleeding Risk on Warfarin as Calculated with
HAS-BLED Scoring System
Annual Approximate Bleeding Risk On Warfarin (%)
Risque
saignement
annuel
avec
W
%
12
10%
10
8.7%
8
6
3.74%
4
2
0
1.13%
0
1.88%
1.02%
1
2
3
4
≥5
HAS-BLED Score
Score ≥ 3: haut risque hémorragique
Pisters R, et al. Chest. 2010;138:1093-1100.
20
Morbidité-Mortalité associée à saignement est moindre qu’un AVC
HASBLED
CHADS2
Fréquence
Thérapie
Bas
Élevé
infréquent
Anticoagulation
Bas
Bas
< 20%
ASA ou rien
Élevé
Bas
Rare
ASA ou rien
Fréquent
Anticoagulation habituel
Élevé Élevé
Suivi plus serré
Diminuer dose ACO
Éviter ass. antiplaquettaires
Considérer IPP
Activation
Plaquettaire
XII
XI
Activation
Tissulaire
IX
Système Intrinsèque
Système extrinsèque
VIII
VII
X
Inh. Fact. Xa
Ant. vit. K
V
Inh. Fact. IIa
II
Fibrinogène
Nutescu EA, et al. Cleve Clin J Med 2005;72 Suppl 1:S2-6
Caillot Fibrine
18,113 patients avec ≥ 1 FR
(CHADS2 score moyen: 2.1)
Hémorragies majeures
ACV ou Embolie systémique
%/yr
3.5
0.05
p=0.003 (sup)
RRR 20%
p=0.32 (sup)
RRR 7%
3.0
3.32%
0.04
Warfarin
0.03
3. 57%
2.5
Dabigatran
2.87%
2.0
110 mg
1.5
0.02
Dabigatran
1.0
150 mg
0.01
34% RRR for 150 mg
p<0.001 NI
0.00
0.5
0
0
6
12
18
Mois
24
30
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
Connolly SJ et al; N Engl J Med 2011;363(19):1875-6. (updated)
Dabigatran Dabigatran
110 mg BID 150 mg BID
Warfarin
23
14,264 patients avec ≥ 2 FR
(CHADS2 score moyen: 3.5)
Hémorragies majeures
ACV ou Embolie systémique
%/yr
4
Cumulative Event Rate (%)
6
5
Warfarin
3
3.6%
3.4%
4
2.4%/an
3
Rivaroxaban
2
2.1%/an
2
p<0.001 for non-inferiority
1
P=0.58
1
21% RRR
0
0
0
120 240
360 480 600
720 840
Rivaroxaban
Warfarin
Jours randomisation
Patel MR et al, NEJM 2011. 365(10):883-91.
24
18,201 patients avec ≥ 1 FR
(CHADS2 score moyen 2.1)
Hémorragies majeures
ACV ou Embolie systémique
%/yr
4
Cumulative Event Rate (%)
4
Warfarin
3
3
3.09%
1.60%/yr
2
Apixaban
1.27%/yr
1
P=0.01
2
2.13%
p<0.001
1
21% RRR
0
0
0
6
12
18
24
30
Apixaban
Warfarin
Months
Granger et al. N Engl J Med 2011
25
Rely
Dabi. 110
Dabi. 150
Rocket
Rivarox.
Aristotle
Apix.
2.83%/an
3.38%/an
Warf. 3.57%/an
3.6%/an
Warf. 3.4%/an
2.13%/an
Warf. 3.09%/an
• Présentement, des données de registre d’envergure ne sont disponibles que pour le dabigatran
• Bases de données d’observation comparant le dabigatran à une dose ajustée de warfarine :
FDA
MiniSentinel1
Saignement
majeur
INESSS2
(aucune
statistique)
Registre
danois3
↔ (tous les
↔
saignements)
Hémorragie
intracrânienne
↓
Saignement
gastro-intestinal
↓
↓
Sans
AVK
↔
↓
↓
(110 150)
saignements)
Avec
AVK
↓
(110 150)
↔
Military
Healthcare5
↔ ↑ (tous les
↓
Infarctus du
myocarde
Décès
Posthomologation –
Registre danois4
↑
↓
↓
FDA: Food & Drug Administration; INESSS: Institut National d’Excellence en Santé et en Services Sociaux;
**REMARQUE : La méthodologie de collecte des données en contexte réel n’est pas aussi rigoureusement contrôlée que pour les
études cliniques. Il faut donc considérer ces limites dans l’évaluation des données et interpréter les conclusions avec précaution.
1. Southworth et al NEJM 2013, 368:1272; 2. Tremblay . INESSS March 2013 INESSS_Portraitdusage_Dabigatran.pdf; 3. Larsen et al, JACC 2013 (ePub);
4. Sorensen et al BMJ Open 2013, 3:1; 5. Thelus et al Circulation 2012, 126:A14877 (Abstract)
Paramètre
Cible
ProRx
(h)
(h)
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Dabigatran
Facteur Xa
Facteur Xa
Facteur Xa
Facteur II
66% à jeun
+39% manger
~66%
~50%
~6.5%
Non
Non
Non
Oui
5 – 13
8 – 15
9–11
12 –14
2–4
1.5 – 3.5
1.5
1.5
33%
25%
35%
80%
CYP3A4,
CYP3A4
CYP3A4,
P-gp inh.
P-gp inh.
Amiodarone
(inchangée)
Interactions
P-gp inh.
Rifampicin Quinidine
CYP3A4: cyt.P450 3A4; P-gp: P-glycoprotein,
tmax:, time to reach maximum plasma concentration
.
Eriksson et al, 2011; Mavrakanas et al, 2011; Kreutz, 2011
24 heures après la prise
Ki rivaroxaban pour le FXa humain = 0,4 nM
Ki = concentration nécessaire pour entraîner la moitié de
l'inhibition maximale.
Cmin = concentration plasmatique 24 heures après la prise
Concentration plasmatique
Cmax
1
Cmin
Tmax
*
Heures
Dose - Population
Cmin
Rapport Cmin:Ki
20 mg qd - population des patients
atteints de FA2
73,4 nM
184
20 mg qd - population des patients
atteints de TVP2
58,5 nM
146
10 mg qd – population évaluable pour
la SG3
20,9 nM
52
La Cmin est au moins 50 fois supérieure à la Ki, par conséquent l'administration uniquotidienne offre
nettement une activité pharmacologique pendant tout l'intervalle posologique de 24 heures
1.
2.
3.
Perzborn et coll. Arterioscler Thromb Vasc Biol. mars 2010;30(3):376-81
Mueck et coll. Clin Pharmacokinet 2011;50(10):675-686
Mueck et coll. Thromb Haemost 2008;100:453–461
* Valeurs arbitraires, figure utilisée à des fins de
démonstration uniquement
Le Rivaroxaban et l’Enoxaparin ont un effet
similiaire sur l’activité anti Xa
Anti-Factor Xa activity
(change from baseline; ng/mL enoxaparin)
4
Enoxaparin
Rivaroxaban
3
2
1
0
Time (hours)
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
L’Enoxaparin a une demie-vie de 4-7 hours et peutAdapted
être
administrée OD ou BID
from Kubitza et al., ISTH 2005; Lovenox Product Monograph, 2010
Rivaroxaban:
Biodisponibilité
à jeun
Augmente
pendant repas
Médicament
Étude
RRA %/année NNT
NACO > Warfarine
1 ACV/an
Dabigatran:
ReLy
0.58%
172
Apixaban:
Aristotle
0.33%
303
Rivaroxaban:
Rocket
-------
------
:
NACO > Warfarine
1 HIC/an
Dabigatran:
0.44%
227
Apixaban:
0.47%
213
Rivaroxaban:
0.20%
500
CCS 2012
“…we suggest…that…most patients should
receive dabigatran, rivaroxaban or apixaban
in preference to warfarin...”
ACCP 2012
“…we suggest dabigatran 150 mg bid rather
than adjusted-dose VKA therapy…(2B)”.
You JJ, et al. Chest 2012; 141: e531S-575S
Skanes AC, et al. Can J Cardiol 2012; 28: 125-136
ESC 2012
“One of the new OACs, either a DTI or an
oral fXa inhibitor should be considered
rather than dose-adjusted VKA…for most
patients (IIaA)”
AHA/ASA 2012
“Warfarin (1A), dabigatran (1B), apixaban
(1B) and rivaroxaban (IIaB) are…indicated
for the prevention of…stroke in…nonvalvular AF…”
Camm AJ, et al. Eur Heart J 2012 (On line)
Furie KL, et al. Stroke 2012 (On line)
et
Indication chez les personnes qui présentent de la
fibrillation auriculaire non valvulaire nécessitant une
anticoagulothérapie:
chez qui l’anticoagulation avec la
warfarine ne se trouve pas dans
l’écart thérapeutique visé
pour qui le suivi de l’anticoagulation
avec la warfarine n’est pas possible
ou n’est pas disponible.
et
Âge >75 ans
Petit poids (60 kg)
Insuffisance Rénale
MCAS stable/instable
Péri-opératoire
Patients déjà anticoagulés
Sélection doses réduites:
Petit Poids
< 60 kg
Patients Âgés
Ins. Rénale stade III
> 75 ans
Cl.Cr: 30 – 50
150
110 mg bid
Rivaroxaban:
20
15 mg die
Apixaban:
5
2.5 mg bid
Dabigatran:
et
Âge >75 ans
Petit poids (60 kg)
Insuffisance Rénale
MCAS stable/instable
Péri-opératoire
Patients déjà anticoagulés
et
stable:
Warfarine SANS AAS !
« Adding Aspirin to VKA does not reduce the risk of stroke or
vascular event (including myocardial infarction), but
substantially increases bleeding events. »
ESC Septembre 2010
Risque d’hémorragie MAJEURE sous triple thérapie
Warfarine + AAS + Clopidogrel
2.6% -
30 jours
7.4%
1 an
« Risque est acceptable courte période (4 semaines) si risque
d’hémorragie faible »
ESC septembre 2010
Triple Rx:
AAS + Clopidogrel
+ACO
W favorisée?
Mois
Risq. Emb. élevé:
AAS + Clopidogrel
+ACO (triple Rx)
Risq. Emb. Intermédiaire (CHADS 1 -4):
Mois
Mois
------
AAS + ACO
ACO
Stent Rx: Clopidogrel 3 – 9 mois,
(Paclitaxel 6 -12 mois)
et
Âge >75 ans
Petit poids (60 kg)
Insuffisance Rénale
MCAS stable/instable
Patients déjà anticoagulés
Risque si ACO continué ou
cessé?
Efficacité et sécurité d’une
thérapie de Relais (HBPM).
Procédures ne
arrêt ACO?
Biopsie peau
Extractions dentaires
Cataractes
Pacemakers
Endoscopies (soc. Américaine Endoscopie)
Évidences provenant de patients en dehors de
la période périopératoire
Thérapie
et
:
Méta-analyse: 34 études
12000 patients Chx élective
Avec ou sans Thérapie de Relais
(HBPM surtout, beaucoup
d’hétérogénéité)
Pas de bénéfice: 0,9% vs 0,6%
Saignements: 3-5 x plus fréquents
Circulation 2012: Siegal
Risque saignement
(pire si reprise hâtive)
Tafur, J Thromb Haemost 2012
Jusqu’à
en chirurgie majeure!!!
Surtout si ACO reprise ˂ 24 heures
ACP guidelines 2012
Douketis CHEST 2012
Bas:
CHADS2: 0 – 2
Intermédiaire:
CHADS2: 3 – 4
Élevé:
CHADS2: 5 - 6
Prothèse valvulaire
Embolie artérielle (ACV) récent
Sténose mitrale
ACP guidelines 2012
avec
(Risque embolique élevé)
Jour -5:
Jour -3:
Jour -1:
Warfarine cessée
(Dalteparine 200 IU/Kg die - 100 BID si poids >90)
(50% DOSE TOTALE en AM)
INR (>1.5: Vit K 1 – 2 mg po)
Jour 0:
Jour 1- 5 :
Warfarine
reprise (si hémostase)
ajoutée (jusqu’à INR thérapeutique)
Reprendre HBPM 48-72 heures post-op et continuer ad INR thérapeutique
Arrêt
avant chirurgie:
Risque hémorragique
STANDARD
ÉLEVÉ
Reins normaux:
1 jour
2 jours
(2 - 3 demi-vies)
Ins. rénale (X2):
(cl 30 -50)
2 jours
4 jours
(4 - 5 demi-vies)
Chx urgente?
Retarder la chx à 12 hres post dernière dose de Dabigatran si possible
Possibilité de faire TT ou PTT pour déterminer effet résiduel avant chirurgie
Reprise
après chirurgie:
Risque hémorragique:
STANDARD
1 jour
ÉLEVÉ
2 - 3 jours..
Pas de relais héparine
Action rapide (Tmax +/- 2 hrs)
Fréquence hémorragie majeure et temps de Chx
Temps de Dabigatran Dabigatran Warfarine
procédure
110, %
150, %
%
2.8%
6.8%
3.2%
3.3%
48 – 72 hrs
4.5%
4.5%
5.7%
> 72 hrs
4.7%
6.2%
3.6%
P-trend
0.15
0.40
<0.001
Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.
Dabigatran Dabigatran
Chirurgie
110, %
150, %
Warfarine
%
21.6%
Élective
Mineure
2.8%
3.8%
3.3%
6.1%
6.5%
7.8%
1.9%
3.2%
1.8%
Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.
Âge >75 ans
Petit poids (60 kg)
Insuffisance Rénale
MCAS stable/instable
Péri-opératoire
« L’avantage de remplacer Warfarine par un nouveau
ACO est
pour les patients recevant déjà de
la Warfarine avec un INR stable et sans complication
hémorragique. »
CCS 2012
HÉMORRAGIE MAJEURE:
Que faire?
INR élevé
Antidote disponible!
- Vitamine K – 5-10 mg, IV vs. po
ET
Prothrombin
- Prothrombin Complex Concentrate
(PCC)
+
+
OU
Thrombin
- Plasma frais congelé – 15cc/kg (3-4 unités)
Inactive
prothrombinase
Antidote
Prothrombinase
FXa InhibitorAntidote Complex
PCC: Prothrombin Complex Concentrate
(Dérivé plasma humain stérilisé de pathogènes)
Facteurs II, VII, IX, X
Protéines C, S (héparine)
Effet sur INR: IMMÉDIAT - DURE 6 HRS
Prothrombin
+
Inactive
prothrombinase
+
Antidote
Thrombin
Prothrombinase
FXa InhibitorAntidote Complex
PCC: Sécurité
-Ne contient pas de facteurs activés
-Incidence thromboses post PCC:
1.5% (Leissinger 2008),
3.6% (Song 2010),
6.8% (Varga 2010)
Prothrombin
- Autres considérations:
+
+
Patients à haut risque de thrombose
Thrombin
FXa InhibitorInactive
Antidote
Anticoagulation
rapidement
renversée
Antidote
Complex
prothrombinase
Prothrombinase
Carry home Messages…
 NOAC recommandés
(CCS, ESC, ACCP)
 ACO
: IRC (Cle 30-50), Âgés (≥ 75), Poids (≤ 60 Kg)
 FA – MCAS stable: ACO
AAS
 FA - MCAS inst.- revasc.: Triple Rx temps
 FA – Chx: arrêt ACO 1 à 4 jours
 Hémorragie: 0 antidote