Transcript UTILISATION DE DIALYSE POUR OPTIMISER LA CLAIRANCE DU DABIGATRAN : UNE SÉRIE DE CAS Amélie Bernier-Jean, Marc Ghannoum, Darren Roberts, Josée Bouchard Université de Montréal.

UTILISATION DE DIALYSE POUR
OPTIMISER LA CLAIRANCE DU
DABIGATRAN : UNE SÉRIE DE CAS
Amélie Bernier-Jean, Marc Ghannoum, Darren
Roberts, Josée Bouchard
Université de Montréal et University of
Queensland, Australie
Le dabigatran…
• Inhibiteur direct de la thrombine
• Indications approuvées:
• Prévention des complications emboliques de la fibrillation
auriculaire non valvulaire
• Thromboprophylaxie post prothèse totale de la hanche ou du
genou
Pharmacocinétique
• Dabigatran etexilate (pro-drug) rapidement converti en
dabigatran au niveau hépatique
• Effet maximal en 2 à 3h
• Demi-vie de 12 à 14h chez les volontaires adultes avec
fonction rénale normale
• Volume de distribution de 50-70L (varie grandement selon les
études)
• Élimination majoritairement rénale de la molécule non
transformée (>80%)
Dabigatran en insuffisance rénale
Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label,
parallel-group, single-centre study. Clinical pharmacokinetics 2010;49(4):259–268.
Prise en charge des complications
hémorragiques
• Arrêt de l’agent
• Charbon activé si l’ingestion < 2h
• Les concentrés de complexes de prothrombine inactivée
(beriplex) ne permettent pas de renverser les anomalies
de la coagulation chez les volontaires sains.
• Études animales en cours sur l’utilité des concentrés de
complexes de prothrombine activée (FEIBA) et du facteur
VIIa recombinant.
• Un anticorps humanisé spécifique au dabigatran (aDabi-
Fab) est présentement en développement.
En attendant l’antidote…
Dans ce contexte, l’HDI et la TRRC ont été proposées afin
d’accélérer la clairance du dabigatran, car il possède…
• Un faible poids moléculaire (628 Da)
• Une faible liaison protéique (35%)
Étude pharmacocinétique chez
volontaires en IRT
Liesenfeld K-H, Staab A, Härtter S, Formella S, Clemens A, Lehr T. Pharmacometric characterization of dabigatran
hemodialysis. Clinical pharmacokinetics 2013;52(6):453–462.
Khadzhynov et al.
Khadzhynov D, Wagner F, Formella S, et al. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. A phase I single-centre
study in patients with end-stage renal disease. Thrombosis and haemostasis [Internet] 2013;109(4):596–605.
Rapports de cas
Chang,
2013
Chen,
2013
Esnault,
2013
Lillo-Le
Louet,
2012
Lowe,
2013
Singh,
2013
Patient
IRA
IRC
(TFG)
(ng/mL)
94 M
N
N
80 M
O
62 F
C max
Modalité
% diminution
T1/2 (h)
Clairance
Rebond
312
HD
41% en 2h
4.1 per HD vs 24.9
post HD&
-
48%
-
1100
HD
98% en 4h
0.8 per HD
51-291
mL/min
456%
N
39
123
HD
78% en 2h
4.6 pré HD vs 0.9 per
HD&
-
-
86 M
O
58
2350
CVVHDF
61% en 6h,
100% en 85h
8.0 per CVVHHDF
-
-
79 M
O
40
470
HD
47% en 4h, 37%
en 4h
-
77 M
O
81
875
HD
56% en 3h
-
41%
86 M
O
68
318
HD
64% en 4h
-
280%*
65% HD en 2h
81% CVVHDF
en 30h
-
49% après
HD
-
87%
-
aucun
65 M
O
-
1200
HD,
CVVHDF
81 F
O
60
269
HD
77% en 4h
77 F
O
?
149
HD
52% en 5h
70% en 18h
(CVVH)
14% en 4h (HD)
14 pré ECTR vs 2.3 h
per ECTR**
-
-
64% en 6h
14.1 pré HD vs 4.3h
per HD&
-
7%
Verma,
2012
72 M
N
40
60
CVVH,
HD
Warkentin,
2012
79 M
N
36
95
HD
1.3 per HD vs 12.6 per
CVVHDF
1.9 per HD vs 12.3
post HD
4.7 per HD vs 26.6
post HD
Chen et al.
Chen BC, Sheth NR, Dadzie KA, et al. Hemodialysis for the treatment of pulmonary hemorrhage from dabigatran
overdose. Am J Kidney Dis 2013;62(3):591–594.
Méthode
• Prélèvements sanguins pré-filtre, post-filtre et dialysat
• Différentes méthodes de dosage du dabigatran utilisées
• Limite de détection de 0.25ng/ml et limites de quantification de de 1 à
4.7ng/ml
• Les demi-vies d’élimination ont été calculées par régression
non-linaire contrainte à une décroissance monoexponentielle
avec une concentration plateau de zéro.
• La clairance extracorporelle a été calculée à partir des dosages
dans le dialysat ou par extraction en utilisant les formules
standards:
• CLECTR = (CD x QD) / CP
• CLECTR = QP x ((CA - CV) / CA)
Où QP = QB x (1-Hématocrite)
Résultats – Caractéristiques de base
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
Patient 6
Âge
56
72
55
68
87
89
Sexe
M
M
F
M
M
M
Poids(kg)
80
80
75
90
80
65
Dose et durée de
la thérapie
150mg bid
x 1mois
110mg bid
x 12 mois
150mg bid
x 4 mois
150mg bid
X plusieurs mois
110mg bid
X 8 semaines
110mg big
X 3 mois
DFG de base
(ml/min/1.73 m2)
81
47
<15
(IRT)
normal au
congé
19
73
IRA
Non
Non
Non
(IRT ss IHD)
Indication dialyse
Hémorragie
intracérébrale
Hémorragie
intracérébrale
Pour éligibilité
greffe rénale
Oui
Légère
(Cr 526 µmol/L) (Cr 295 µmol/L)
Saignement
ORL postintubation
Hémorragie
intracérébrale
Oui
Pré SOP pour
ischémie
intestinale
Paramètres de dialyse
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
Patient 6
5.7
4.5
7
-
-
11
6.2
> 12
-
24
-
13
Modalité
IHD
IHD
IHD
CVVHDF
CVVHD
IHD
Durée (h)
8.5
11.8
4.0
144
80
18
Appareil et
filtre
Gambro
Revaclear MAX
(1.8 m2) /
Exeltra plus (2.1
m2)
Fresenius
FX100 (2.2 m2)
Gambro
Prismaflex
ST150
Gambro
Prismaflex, filter
unknown
Gambro
Revaclear MAX
(1.8 m2)
Débit sanguin
(mL/min)
300
300
200
180
400-450
500
45ml/kg/h x 60h,
puis 35ml/kg/h x
24h, puis
25ml/kg/h x 48h
17ml/kg/h
(dialysat) et
17ml/kg/h
750
T admission à
dialyse (h)
T dernière
dose à dialyse
Débit dialysat
(mL/min)
500
Anticoagulatio
n
Aucune
Evodial (1.6
300-330
500
Aucune
m2)
Héparine non
fractionnée
Inconnue
(hémofiltration et
dilution post-filtre)
Aucune
Aucune
Tests de coagulation
Patient 1
INR
aPTT
(sec)
TT
(sec)
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
Patient 6
PreHD
PostHD
PreHD
PostHD
PreHD
PostHD
PreHD
PostHD
PreHD
PostHD
PreHD
PostHD
1.44
1.02
1.34
1.24
2.45
1.34
2.5
1.3
2.5
1.6
2.43
1.34
57.5
39.8
52.0
39.4
>200
44.9
5.23
1.54
127
51
93.5
51.6
N/A
N/A
>100
60.7
>999
196
>180
N/A
396
79.4
>100 60.4
Cas #1 et 2: dabigatran et PTT
rs = 0.942; p<0.001
Concentrations sériques de dabigatran
Patient 1
Dabigatran
sérique
(ng/ml)
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
Patient 6
PreHD
PostHD
PreHD
PostHD
PreHD
PostHD
PreHD
PostHD
PreHD
PostHD
PreHD
PostHD
128
17
110
18
361
96
517
16
558
32
355
36
Niveau sérique moyen 2h post dose chez patients sous
150mg BID dans RE-LY = 175ng/ml
Issues pharmacocinétiques
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
Patient 6
Modalité
IHD
IHD
IHD
CVVHDF
CVVHD
IHD
½-vie per
dialyse (h)
Clairance de
la dialyse
(ml/min)
Survie au
congé
3.1
4.9
2.0
27.5
13.7
3.8
(95% CI 2.6-3.8)
(95% CI 4.4-5.6)
(95% CI 1.2-6.1)
(95% CI 25.1-30.5)
(95% CI 12.2-15.4)
(95% CI 3.2-4.7)
Calculs
impossibles
91
169
Données
insuffisantes
Données
insuffisantes
Calculs
impossibles
Oui
Non
Oui
Oui
Oui
Oui
Discussion
• Chez tous les patients, les niveaux sériques de
dabigatran diminuèrent de façon importante pendant la
dialyse et les demi-vies calculées furent
considérablement raccourcies.
• La demi-vie d’élimination en HDI était de 3 à 13 fois plus
courte qu’en TRRC. L’HDI semble donc être la modalité à
privilégier pour l’élimination du dabigatran.
• Une dialyse prolongée était plus efficace à éliminer le
dabigatran qu’une session de 4 heures.
Volume de distribution
• Bien que l’on rapporte un Vd de 50 à 70L pour le
dabigatran, plusieurs données suggèrent des valeurs plus
grandes de l’ordre de 531L, >2000L et même 5000L chez
les patients en IRT.
• Les effets rebonds importants observés dans plusieurs
études dépassent largement l’augmentation de 15%
rapportée dans les études pharmacocinétiques.
• Nous avons pu calculer un rebond de 37% chez un
patient
Clairance
• Notre étude est la première à quantifier la quantité de
dabigatran éliminé directement dans le dialysat et nous
avons observé des quantités excédant 3000mg à ce
niveau.
• Dans le seul rapport de cas ayant mesuré directement la
clairance, l’on notait qu’elle diminuait de façon
progressive pendant l’HDI et l’on suggérait que ceci
pourrait être le reflet d’une saturation du filtre.
• Nos données ont démontré une clairance constante pendant l’HDI
chez deux patients.
Limites
• Les faibles concentrations de dabigatran dans le dialysat
ont empêché le calcul de la clairance chez deux patients
et ce malgré des tests de détection très sensibles.
• Ceci peut être attribué au haut débit d’effluent et aux faibles
concentrations plasmatiques.
• La relation entre les concentrations de dabigatran et les
épisodes de saignement est encore mal décrite et la
concentration cible reste inconnue.
Conclusion
• La dialyse permet de retirer des quantités importantes de
dabigatran et ce même chez le patient avec une fonction
rénale normale.
• L’HDI est la modalité la plus efficace.
• Une session de 4h est insuffisante pour normaliser les
taux de dabigatran.
• Une thérapie séquentielle comprenant une période d’HDI
initiale suivie d’une période de TRRC ou HDI prolongée
semblent permettre d’éviter l’effet rebond.
• Les risques inhérents à la dialyse et à l’installation d’un
cathéter chez un patient anticoagulé doivent toujours être
pris en compte dans la décision de procéder à la dialyse.
MERCI
Références
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Chang DN, Dager WE, Chin AI. Removal of dabigatran by hemodialysis. Am J Kidney Dis 2013;61(3):487–489.
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Chen BC, Sheth NR, Dadzie KA, et al. Hemodialysis for the treatment of pulmonary hemorrhage from dabigatran overdose. Am
J Kidney Dis 2013;62(3):591–594.
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with dabigatran. British journal of anaesthesia [Internet] 2013;111(5):776–777.
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Khadzhynov D, Wagner F, Formella S, et al. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. A phase I single-centre study
in patients with end-stage renal disease. Thrombosis and haemostasis [Internet] 2013;109(4):596–605.
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Liesenfeld KH, Lehr T, Dansirikul C, et al. Population pharmacokinetic analysis of the oral thrombin inhibitor dabigatran
etexilate in patients with non-valvular atrial fibrillation from the RE-LY trial. J Thromb Haemost 2011;9(11):2168–2175.
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Lillo-Le Louët A, Wolf M, Soufir L, et al. Life-threatening bleeding in four patients with an unusual excessive response to
dabigatran: Implications for emergency surgery and resuscitation. Thrombosis and haemostasis 2012;108(3):583–585.
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Lowe MP, Collins J, Yehia M, Eaddy N. Reversal of dabigatran with haemodialysis in a patient requiring decompression for
cord compression from an epidural abscess. Nephrology (Carlton) 2013;18(8):580–582.
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Singh T, Maw TT, Henry BL, et al. Extracorporeal therapy for dabigatran removal in the treatment of acute bleeding: a single
center experience. Clin J Am Soc Nephrol [Internet] 2013;8(9):1533–1539.
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oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clinical pharmacokinetics 2010;49(4):259–268.
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Verma A, Chhibber V, Emhoff T, Klinger D. Promise and challenges of anticoagulation with dabigatran. Clinical Kidney Journal
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Wanek MR, Horn ET, Elapavaluru S, Baroody SC, Sokos G. Safe use of hemodialysis for dabigatran removal before cardiac
surgery. Ann Pharmacother 2012;46(9):e21–e21.
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Warkentin TE, Margetts P, Connolly SJ, Lamy A, Ricci C, Eikelboom JW. Recombinant factor VIIa (rFVIIa) and hemodialysis to
manage massive dabigatran-associated postcardiac surgery bleeding. Blood 2012;119(9):2172–2174.
Cas #1
ID
H 56 ans
RC
Céphalée, confusion et dysarthrie
ATCD
FA, AVC récent, HTA, DLD
DFG de base 81ml/min/1,73m2
Dose
150mg BID depuis un mois, dernière dose 30min pré
admission
Diagnostic
Hémorragie intraparenchymateuse temporale gauche
Traitement
Concentrés de complexes de prothrombine et HDI
Évolution
Retour à domicile avec anomie légère
Cas #2
ID
H 72 ans
RC
Chute
ATCD
FA, DLD, HTP, CHF, fibrose pulmonaire idiopathique,
anémie hémolytique
TFG de base
47ml/min/1,73m2
Dose
110mg BID depuis 1 an, dernière dose le matin de la
chute
Diagnostic
HSD droit avec une hémorragie temporale droite et
fracture du crâne. Shift de la ligne médiane
Traitement
Transfert en centre tertiaire 5h post admission, HDI
pour 11.8h.
Évolution
Détérioration de l’état neurologique per-dialyse et
progression du saignement au CT-scan cérébral. Arrêts
des soins après deux jours.
Cas #3
ID
F 55 ans
RC
Évaluation de routine pour admissibilité à la greffe
rénale
ATCD
FA, IRT secondaire néphropathie IgA sous HDI depuis 5
ans, RVA
TFG de base
IRT ss HDI
Dose
150mg BID depuis 4 mois
Diagnostic
Dabigatran prescrit malgré les contre-indications
Aucune histoire de saignements
Traitement
HDI élective standard
Évolution
Favorable, aucune complication
Cas #4
ID
H 68 ans
RC
Altération de l’état de conscience
ATCD
FA, DB2, HTA, MPOC
DFG de base Inconnu, mais normal au congé
Dose
150mg BID depuis plusieurs mois, dernière dose la
veille
Diagnostic
IET traumatique compliquée de saignements, MOF sur
pneumonie acquise en communauté, IRA
Traitement
Acide tranexamique et deux unité PFC, mais
saignement persiste. Transfert en centre tertiaire et
CVVHDF débutée.
Évolution
La CVVHDF fut cessée après 132h et le patient
récupéra complètement
Cas #5
ID
H 87 ans
RC
trauma cérébral sur chute
ATCD
FA, CHF, HTA, DB2, SAHS, IRC
TFG de base 21ml/min
Dose
110mg BID depuis 8 semaines
Diagnostic
Hémorragie sous-arachnoïdienne bilatérale extensive
Traitement
Concentrés de complexes de prothrombine, acide
tranexamique et CVVHD (re: hypotension)
Évolution
Récuparation quasi-complète et retour à domicile.
Cas #6
ID
H 89 ans
RC
douleur abdominale
ATCD
FA, HTA, DLD
TFG de base 73ml/min/1.73m2
Dose
110mg BID depuis 3 mois, dernière dose 2h plus tôt
Diagnostic
Ischémie mésentérique et IRA
Traitement
Vitamine K, 4 unités PFC et 2 fioles de concentrés de
complexes de prothrombine.
HDI pour élimination dabigatran et IRA oligo-anurique.
Évolution
17.5h d’HDI sans complication
Chirurgie abdominale sans complication
Congé après 20 jours d’hospitalisation avec TFG de
47ml/min
Khadzhynov et al.
Khadzhynov D, Wagner F, Formella S, et al. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. A phase I single-centre
study in patients with end-stage renal disease. Thrombosis and haemostasis [Internet] 2013;109(4):596–605.
Lisenfeld et al.
Lisenfeld et al.
Lisenfeld et al.
Cas HSCM #2 – dabigatran et TT
rs =0.929; p<0.001
rs =0.86; p=0.01