Transcript Antidotes et antithrombotiques

Chapitre
74
Antidotes
et antithrombotiques
L. FOUDI 1, S. DRAOUA1, H. LEFORT 2, K. TAZAROURTE 3
Points essentiels
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Les patients sous antithrombotiques sont à risques de saignement spontanés
ou posttraumatiques.
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Une hémorragie cérébrale, médullaire, intraoculaire, digestive, pulmonaire,
intra-articulaire ou musculaire profonde, quelle que soit la symptomatologie,
est grave et impose une action thérapeutique urgente.
■
Les concentrés de complexes prothrombiniques (CCP) sont les antidotes des
Anti-vitamines K (AVK).
■
Une hémorragie grave sous AVK impose l’administration en urgence de CCP
et de vitamine K. L’évaluation de la correction de l’hémostase doit se faire par
mesure de l’INR.
■
Les anticoagulants directs n’ont pas d’antidotes. L’administration de CCP à la
dose de 50 UI/kgs doit être réalisée.
1. Les patients sous traitement anticoagulant
1.1. Les patients sous antivitamine K (AVK)
La fréquence des lésions cérébrales aiguës potentiellement chirurgicales
(hématomes sous-duraux -HSD- ou hématomes intracérébraux – HIC –) sous AVK
est très importante puisque cela constitue une cause fréquente d’hémorragie
1Pôle
Urgences – SAMU 77 – Réanimation ; CH Melun 77
de médecine d’urgence des Pompiers de Paris
3 Service des Urgences – CHU Édouard-Herriot – 69000 Lyon
E-mail : [email protected]
2 Service
ANTIDOTES ET ANTITHROMBOTIQUES
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sévère sous AVK mais, surtout, la première cause de mortalité de ces hémorragies
sous AVK (1, 2). La mortalité y est décrite autour de 60 % soit 3 fois plus que la
mortalité d’un HIC sans anticoagulant. L’antagonisation rapide, dans les 8 heures
après admission à l’hôpital, pourrait diminuer de façon significative cette mortalité
la restituant autour de la mortalité d’un HIC sans anticoagulant (20 %) (1, 2).
Les règles pour l’antagonisation d’urgence du traitement AVK sont simples. Les
recommandations HAS de 2008 préconisent, en traitement probabiliste, la
perfusion de 25 UI/Kg de concentré de complexes prothrombotiques (CCP)
associé à 10 mg de vitamine K, si possible par voie orale ou entérale (figure) (3).
L’action du CCP est immédiate et permet la neurochirurgie sans délai, aussi rapide
qu’en l’absence d’AVK (4). L’objectif à atteindre est un INR de 1,5 demandé dans
toutes les situations hémorragiques mais ce seuil n’est pas testé en neurochirurgie,
ce qui fait débat. En l’absence d’étude, le seuil de 1,2 est parfois recommandé,
surtout dans les situations préopératoire de chirurgie froide, mais l’obtention en
urgence de ce seuil implique le plus souvent une dose plus élevée de PCC
(40 UI/Kg) (5). La présence d’une mesure délocalisée de l’INR (coagucheck® ,
PT/INR INRatio® 2) dont l’obtention est rapide, peut permettre de rassurer l’équipe
médico-chirurgicale et d’accélérer la prise en charge chirurgicale. Il est bon de
rappeler qu’après l’indication posée, la décompression cérébrale est une urgence
vitale et que de son délai découle mortalité et morbidité.
Un contrôle d’INR est aussi essentiel à distance, 5-6 heures après réversion, pour
suivre l’antagonisation quand la synthèse endogène des facteurs hépatiques
vitamino-K dépendants fait le relai des facteurs exogènes du CCP maintenant ainsi
l’hémostase normale (6). En cas d’oubli de la vitamine K, le seuil d’INR sera de
nouveau supérieur à 1,5 après 5 heures et le risque de resaignement, à ce
moment-là, majeur.
1.2. Les patients sous-héparines
La réversion de l’héparine obéit aussi à des règles simples, l’antidote est la
protamine (7). Celle-ci antagonise complètement l’héparine (IV ou sous-cutanée)
et partiellement les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), de 60 % à 100 %
suivant l’importance respective des actions anti-IIa et anti-Xa de ces HBPM (7).
La protamine, autour de 50 mg suivant les doses d’HBPM prescrites et le délai
d’administration, doit se perfuser lentement pour éviter les effets indésirables
(hypertension artérielle pulmonaire et hypotension) (7). Son action
d’antagonisation se contrôle sur le temps de thrombine (TT) puisque la protamine
ne reverse que l’effet sur la thrombine (facteur II) sans effet sur le facteur X. Le TT
doit être contrôlé 60 minutes après antagonisation et un TT allongé autorise une
seconde perfusion d’une demi-dose de protamine.
1.3. Les nouveaux anticoagulants oraux (NACO).
Les NACO, dérivés de l’héparine, sont conçues pour remplacer les AVK dans la
prévention des risques thrombotiques. L’enjeu est important puisque l’on
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■ STC/SFMU : LES ANTIDOTES
considère la part de la population des pays développés sous-traitement AVK à
2 %. Malgré de sérieux freins liés aux absences d’antidote spécifique et de
développement de moyens de surveillance, les nouvelles héparines sont de plus en
plus prescrites. Les études de comparaison avec les AVK ont montré une
fréquence moindre des HIC avec ces traitements (8). Cet argument est important
puisque la mortalité globale des accidents sous anticoagulants est liée aux HIC.
Cependant, il n’a pas été mis en évidence de différence de mortalité entre les
traitements (8). Ces faits font que les NACOS n’ont démontré, à ce jour, que peu
de bénéfices par rapport à un traitement AVK bien conduit (9).
Deux familles ambitionnent le marché : les anti-IIa comme le dabigatran (Pradaxa®)
et les anti-Xa comme le rivaroxan (Xarelto®). En cas d’urgence neurochirurgicale,
l’attitude recommandée ne diffère pas de celle recommandée en cas
d’hémorragies graves ou d’une autre chirurgie. Malheureusement, l’imprécision
règne. À l’heure actuelle, en l’absence d’antidote spécifique, les concentrés de
facteurs activés (FEIBA : 30 à 50 UI/Kg) ou, non activés (PCC : 30 à 50 UI/Kg) sont
préconisés en cas de concentrations plasmatiques supérieures à 30 ng/mL (10).
Seul le dabigatran est dialysable. Un temps de thrombine (TT) normal élimine
l’influence du dabigatran (anti-IIa) sur l’hémostase. En absence de moyen de
mesure de la concentration plasmatique, un TCA augmenté (> 1,2) ou un TP bas
(> 80 %) sont des signes d’imprégnation et justifie soit l’attente soit
l’antagonisation non spécifique (10). L’insuffisance rénale prolonge l’effet
thérapeutique de l’anticoagulation obligeant à surveiller la clairance de la créatinine
(Clcreat) des patients. L’élimination du dabigatran semble extrêmement sensible à
l’atteinte de la fonction rénale, justifiant une alerte de l’HAS signalant l’absence
d’avantage clinique de cette molécule par rapport à l’utilisation des HBPM.
1.4. Les patients sous anti-plaquettaires
Les plaquettes jouent un rôle majeur dans les syndromes coronaires. Elles sont
devenus une cible thérapeutique importante. Les patients sous antiplaquettaires
sont, nombreux, âgés, et susceptibles de chutes fréquentes provoquant des
traumatismes notamment crâniens. Les antiplaquettaires, en bloquant
l’agrégation plaquettaire, sont susceptibles d’augmenter les risques d’HIC en
fréquence comme en volume aggravant ainsi potentiellement le pronostic de ces
patients. Il n’existe aucun antidote et le blocage des enzymes plaquettaires par les
traitements est irréversible (11). L’aspirine, est le plus étudié et 5 jours sont
nécessaires pour remplacer 50 % des plaquettes circulantes. Cependant les
antiplaquettaires actuels sont loin d’avoir une efficacité constante ce qui
complique beaucoup l’analyse des risques et bénéfices (11).
À la différence des patients sous AVK, les études observationnelles ne mettent pas
toutes en évidence d’augmentation franche et significative de la mortalité après
traumatisme crânien sous antiplaquettaires (11). La mortalité observée reste
autour de 20 %, proche des résultats de l’HIC sans traitement. Même s’il existe
une forte suspicion d’aggravation des HIC au cours des traumatismes crâniens
graves et un effet moindre pour les traumatismes modérés ou légers, aucun
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facteur de risque précis n’a pu être mis en évidence. Ces résultats divergeant
tiennent en partie au fait que l’effet des traitements sur la fonction plaquettaire
n’est pas une mesure routinière et qu’il semble peu prévisible. L’analyse de
46 traumatismes sous clopidogrel (test VeryflyNow® ) montre que beaucoup
d’entre eux n’ont pas (n = 13) ou peu d’inhibition plaquettaire (n = 17 soit 37 %
au total), 19 patients entre 10 et 50 % d’inhibition sont considérés bien traités et
10 patients surdosés (12). Par ailleurs, l’aspirine est une automédication fréquente
et il apparaît qu’un nombre significatif de patients (42 %) ont un certain degré
d’inhibition plaquettaire sans traitement chronique reconnu (11). L’analyse est
donc brouillée par l’absence de test de contrôle. Ces traitements sont appelés à se
développer encore et la surveillance de leur efficacité semble une règle
élémentaire d’une analyse de leurs effets et de leur éventuelle réversion si cela est
nécessaire.
L’imprécision quant aux effets observés explique l’hétérogénéité des traitements
proposés pour la réversion. La transfusion plaquettaire est souvent prescrite en
France. Elle apparaît capable de reverser l’action in vitro du clopidogrel et de
l’aspirine sur la fonction plaquettaire de volontaires sains. Malheureusement, les
études d’observation n’ont pas montré de diminution de mortalité après
transfusion de plaquettes. Seule une étude a mis en évidence une influence sur le
volume d’un HIC constitué et la morbidité à 3 mois mais uniquement si la
transfusion est rapide, avant les 12 premières heures post ictus (11). Devant les
enjeux médicaux et même économiques d’une transfusion plaquettaire, il est
impératif de faire d’autres études avant de généraliser cette réversion à toutes les
situations autre qu’un HIC constitué depuis moins de 12 heures chez un patient
traité.
La desmopressine, utilisé dans certains pays, semble être capable de partiellement
reverser l’action des antiplaquettaires, effet objectivé au thromboélastogramme.
Des cas cliniques existent mais aucune étude clinique n’est disponible (11).
L’acide tranexamique agit d’abord en bloquant l’effet de l’hyperfibrinolyse mais
des effets directs sur l’adhésion plaquettaire ont été rapportés. Cependant, une
suspicion d’aggravation par ischémie après traitement existe (25). Par ailleurs,
aucun bénéfice n’est démontré au traitement dans le sous-groupe des traumatisés
crâniens de l’étude CRASH2 (13).
L’arrêt du traitement peut évidemment avoir des conséquences thrombotiques
notamment en cas de stent récent. Dans une étude observationnelle sur le
périopératoire où la neurochirurgie n’est pas mentionnée, les facteurs
indépendants de thrombose d’un stent sont un arrêt des traitements plus de
5 jours avant le bloc, une concentration d’hémoglobine [Hb] < 10 gr/dL, une
Clcreat < 30 mL/min et le caractère urgent ou à haut risque de la chirurgie (6). Les
facteurs indépendants d’hémorragie sont une [Hb] < 10 gr/dL, une Clcréat entre
30 et 60 mL/min, un délai de moins de 3 mois après la pose du stent et une
chirurgie à haut risque selon la classification de Lee (14, 15).
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■ STC/SFMU : LES ANTIDOTES
1.5. La reprise du traitement anticoagulant
La reprise du traitement anticoagulant doit être adaptée à chaque patient dans
chaque situation clinique. L’évaluation des risques thrombotiques et
hémorragiques individuels doivent être fait en postopératoire. Les risques
hémorragiques sont moins bien étudiés que les risques thrombotiques. S’il y a une
évaluation thrombotique possible (score de CHADS2 pour fibrillation auriculaire
ou antécédent ischémique chez les patients porteurs de valve mécanique) qui
permet d’échelonner le risque, il manque l’évaluation du risque hémorragique.
Seul l’embolie pulmonaire récente (moins de 1 mois) est un risque thrombotique
certain très important. Ce risque autorise la prise de risque hémorragique dans les
48 premières heures postopératoire et donc la réintroduction rapide de
l’anticoagulation. Les autres situations peuvent toujours attendre 48 heures avant
une anticoagulation efficace en cas de risque hémorragique neurochirurgical.
Une reprise rapide de l’anticoagulation sous-entend une réintroduction par
l’héparine en continue (facilement réversible) après 24 heures avec surveillance et
approfondissement de l’anticoagulation après 48e heure. Si un relai doit se faire
pour les AVK, l’héparine est continuée en attendant l’efficacité du traitement AVK
(INR = 2). Cette phase de relai (héparine-AVK), où deux anticoagulants sont
présents, est une phase à très hauts risques d’hémorragie (16). Elle est donc
réservé aux patients à haut risque thrombotique. Sinon la reprise d’une
prophylaxie antithrombotique normale puis la réintroduction du traitement AVK
semble moins dangereuse.
Ces pratiques de « pont thérapeutique » entre les anticoagulants existent aussi
avec les antiplaquettaires (8). Si les risques hémorragiques sont aussi supérieurs
pendant ces phases de double traitement, l’efficacité sur la réduction des
évènements cardiaques après arrêt des antiplaquettaires pour pose de récente de
stent n’est pas démontrée. Seule, l’utilisation du tirofiban semble être intéressante
en relai.
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