Transcript Wybrane aspekty rejestracji nowych leków

1- Rejestracja leków w EU
• Leszek Borkowski - Ekspert
• Malwina Hołownia – Dyrektor ds.
ekonomicznych RSPOR
• Moskwa czerwiec 2013
2 - Dopuszczenie do obrotu
• Dopuszczenie leku czyli produktu leczniczego
do obrotu polega na analizie przedstawionej
dokumentacji.
• Dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego
polega na stwierdzeniu na podstawie złożonej
dokumentacji że lek jest :
• Bezpieczny
• Skuteczny
• Dobrej jakości
3 - Dopuszczanie do obrotu
• Bezpieczeństwo i skuteczność
potwierdzają:
• a/ badania niekliniczne , które obejmują
farmakologię, farmakodynamikę i
toksykologię leku;
• b/ badania kliniczne I, II i III fazy.
4 - Dopuszczenie do obrotu
• Pozytywna ocena produktu leczniczego dotyczy
wiedzy w chwili wydawania decyzji.
• Obowiązek badań rozwojowych nakłada na
podmioty odpowiedzialne rygor obserwowania
leku i reagowania na wszystkie nowe istotne z
punktu widzenia terapii informacje.
• W następstwie tych danych lek dalej jest na
rynku lub z niego schodzi.
5 - Dopuszczenie do obrotu
• Lek kiedy wychodzi z badań klinicznych
jest nośnikiem bardzo wąskiej
i wyselekcjonowanej informacji.
• Jego stosowanie w populacji
wielomilionowej lub miliardowej w czasie
pozwala na rzeczywistą ocenę
przydatności leku w danej terapii.
• Wtedy także wiemy więcej o jego
działaniach niepożądanych.
6 - Organy kompetentne
dokonujące rejestracji
• Każdy kraj ma albo Agencje Rejestracji lub Departament
w odpowiedniku Ministerstwa Zdrowia.
• Ponadto w EU znajduje się EMA czyli Europejska
Medyczna Agencja-European Medicines Agencyzrzeszająca Organa kompetentne krajów członkowskich.
• Pozostałe Agencje ŚWIATA wpływające na rejestrację
leków to :
• FDA Frood and Drug Administration –USA
• PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices AgencyJapan
• Agencja Kanadyjska
• Agencja Australijska
7 - Organy kompetentne dokonujące
rejestracji produktów leczniczych
• FDA ma największy zasięg i stanowi
wyznacznik i wzorzec legislacyjny dla
postępowania rejestracyjnego
prowadzonego w następujących regionach
Świata : obu Ameryk, Azji, Afryki, Australii.
8 - Organy EU
• EMA dawniej EMEA jest matką merytoryczną dla swych
córek europejskich.
• Funkcjonuje na zasadzie jadra administracyjnego wokół
,którego działają:
• komitety np. CHMP-Committee for Human Medicinal
Products,
• stałe grupy robocze CMDh-Coordination Group for
Mutual Recognition and Decentraliesed Procedure
/human/,
• grupy ad hoc
• Wszystkie te komitety i grupy robocze tworzą jak w
modelu atomu Nielsa Bohra chmurę elektronową.
•
9 - Organy EU
• To co przygotuje EMA wraz z Komitetami i
Grupami Roboczymi wysyłane jest w
postaci propozycji decyzji , którą
zatwierdza i wprowadza w życie Komisja
Europejska.
• EMA i Komitety to praca merytoryczna
czyli przygotowanie techniczne dla Komisji
Europejskiej.
10 - Dokumenty rejestracyjne
• CTD – Common Technical Document – wspólny
dokument techniczny jest europejskim
międzynarodowym formatem przedstawiania
dokumentacji rejestracyjnej.
• Zawiera 5 modułów opisujących produkt :
• Moduł 1-informacje administracyjne
• Moduł 2-podsumowanie
• Moduł 3-jakość
• Moduł 4-badania przedkliniczne
• Moduł 5-badania kliniczne
• niekliniczne, kliniczne w tym podsumowania i
streszczenia , jakość, opis postaci , składu ,
wytwarzania ,kontroli jakości , trwałość , opakowania.
11 - Rodzaje procedur
rejestracyjnych
• 1/ CP-Procedura Centralna realizowana przez EMA.
• 2/ Procedura MRP-Mutual Recognition ProcedureProcedura Wzajemnego Uznania
• 3/ Procedura DCP-Decentralised Procedure-Procedura
Zdecentralizowana
• 4/ Procedura Narodowa stosowana lokalnie gdy
wniosek jest składany w jednym Państwie członkowskim.
• 5/ Procedura Importu równoległego
12 - Procedura Centralna
• Obejmuje obowiązkowo następujące produkty lecznicze
:
• Wytwarzane na drodze biotechnologicznej
• Orphan drugs-leki sieroce 5 chorych na 10 000 ludzi.
• Leki zawierające nową substancję leczniczą we
wskazaniach onkologia, cukrzyca, AIDS, zaburzenia
neurodegeneratywne, choroby auto i immunologiczne,
choroby wirusowe, wyizolowane z krwi lub osocza
ludzkiego, leki inowacyjne, nowe wskazania oraz leki
generyczne do referencyjnych zarejestrowanych
centralnie.
• Trwa 210 dni od złożenia wniosku, EMA wybiera
Rapporteura i Coraporteura, wyznacza Product Team,
weryfikuje proponowaną nazwę. Pozwolenie na całą EU.
13 - Leki biologiczne
• Eksperci uznali ,że z uwagi na specyfikę i niezwykle
skomplikowaną strukturę leków biologicznych
dopuszczenie do obrotu musi opierać się na bardzo
ściśle określonych badaniach .
• Ci sami eksperci uznali ,że badany jest nie tylko
otrzymany lek ale także proces jego wytwarzania.
/ 19/07/2007 wytyczne w sprawie porównywalności
produktów leczniczych pochodzenia biologicznego po
zmianie w procesie wytwarzania/.
• Stwierdzono, że leki biologiczne nie mają generyków
ale są leki bipodobne / biosimilar /
• Stwierdzono ,że wybór zastosowanego leku
biologicznego jest wyłącznie w rękach lekarza i
zasada substytucji powszechna w stosunku do
generyków nie ma tutaj miejsca.
14 - Procedura MRP
• Szybkie wprowadzenie do innych krajów
EU leku , który został już w jednym kraju
EU dopuszczony w procedurze narodowej.
• Kraj wypuszczający produkt czyli kraj
referencyjny RMS-Referens Member State
• Kraj wpuszczający produkt czyli kraj
zainteresowany CMS-Concerned Member
State
• Czas 120 dni
14 - Procedura DCP
• Dotyczy równoczesnej rejestracji produktu
leczniczego w kilku krajach EU.
• Jeden kraj jest RMS czyli referencyjny
czyli główny a pozostałe to CMS czyli
zainteresowane.
• Procedura DCP daje zharmonizowaną
decyzję w kilku krajach równocześnie,
więcej możliwości dyskusji naukowych,
krótsza procedura trwa 210 dni.
15 - Procedura DCP
• Przed złożeniem dokumentacji możliwy
Pre-submission meeting dyskusja dotycząca
prezentowanej dokumentacji rejestracyjnej.
• Cloock-stop zatrzymanie czasu na zbieranie
uzupełnień
• Clock-off period 3 miesięczny na odpowiedź
aplikanta.
• Break-out session dyskusja pomiędzy agencjami
Rejestracji Leków.
17 - Procedura narodowa-NP
• Prowadzona przez 1 agencję , pozwolenie
dotyczy tylko jednego kraju.
• Składa się z walidacji wniosku,
uzupełnień, oceny dokumentacji,
uzupełnień, podpisania decyzji przez
orgaqn kompetentny.
18 - Import równoległy
• Jeżeli lek jest zarejestrowany w obu państwach
EU np. w Polsce i Francji ale cena we Francji
jest niższa niż w Polsce to można ten lek po
uzyskaniu zgody organu kompetentnego kupić
go we Francji i sprzedawać taniej w Polsce.
• Niestety zdarza się że tanie leki z Polski są
wywożone do Francji i tam sprzedawane z
zyskiem i to jest ciemna strona importu
równoległego.
19 - Leki rejestrowane
• Nowe zwane referencyjne zwyczajowo inowacyjne,
oryginalne.
• Generyczne czyli kopie referencyjnych-oryginalnych
• Biologiczne i biopodobne
• Sieroce / Orphan drugs /
• WEU leki zawierające substancje czynne od dawna
stosowane
• Leki roślinne
• Tradycyjne produkty roślinne
• Homeopatyczne
• Preparaty krwi i osocza
20 - Nazwy leków
• Nazwą produktu leczniczego jest nazwa nadana produktowi
leczniczemu, którą może być:
• nazwa własna czyli nazwa handlowa np.IPOREL lub
• nazwa powszechnie stosowana czyli INN czyli nazwa
międzynarodowa czyli International Nonproprietary Name
np.Clonidini hydrochloridum lub
• uwaga nazwa naukowa np.. Dichloroaminoimidazolina Takeda
wraz ze znakiem towarowym
• lub nazwą podmiotu odpowiedzialnego nie stwarzającą pomyłki z
inną nazwą już stosowaną np..Ipax Takeda
• lub z nazwą powszechnie stosowaną Clonidini hydrochloricum
Takeda.
21 - Procedury rejestracyjne
• Wymienione procedury rejestracyjne mają różne
odmiany w zakresie składania pełnej
dokumentacji w zależności od rodzaju leku
wymienionego na poprzednim przezroczu.
• Stosowane są tzw procedury uproszczone nie
stanowiące jednak zagrożenia dla pacjenta w
zakresie bezpieczeństwa , skuteczności i dobrej
jakości dopuszczanego do obrotu leku.
• Uproszczenie procedury nie należy traktować
jako odstępstwo od zapewnienia poziomu
bezpieczeństwa pacjenta.
22 - Dopuszczenie do obrotu kończy się
poza wydaniem pozwolenia
• Opublikowaniem European Public Assessment Report / EPAR /
czyli raportu oceniającego - opisującego proces rejestracji i
wyjaśniający dlaczego lek został zarejestrowany. Ten raport zawiera
wiele istotnych informacji przydatnych w stosowaniu
terapeutycznym.
• SmPC- charakterystyki produktu leczniczego-Summary of
Products Characteristics- dokument ten zawiera
następujace dane :nazwę leku, skład jakościowy i ilościowy,postać
farmaceutyczną, wskazania, dawkowanie, przeciwwskazania,
specjalne ostrzeżenia, interakcje, ciąża, wpływ na prowadzenie
pojazdów, działania niepożądane, przedawkowania, właściwości
farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, przedkliniczne dane o
bezpieczeństwie, sub pomocnicze, niezgodnosci farm., data
ważności, specjalne warunki przechowywania, opakowania, srodki
ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do
stosowania
• Stosowanie poza wskazaniami z charakterystyki to off-label
23 - SmPC
•
•
•
•
•
•
•
Standardowa struktura w EU.
Odzwierciedla aktualną wiedzę o leku.
Najważniejsze części to:
a/ wskazania do stosowania;
b/ działania niepożądane;
c/ dawkowanie.
SmPC to paszport leku zawierający
podstawowe informacje o nim.
24 - Risk Management PlanPlan Zarządzania Ryzykiem
• Są to wszelkie działania związane z
monitorowaniem bezpieczeństwa
produktów leczniczych, które mają na celu
identyfikację, opis, zapobieganie lub
zmniejszenie ryzyka towarzyszącego
stosowaniu produktów leczniczych, w tym
przekazywanie informacji o zagrożeniu
oraz ocenia efektywność działań na rzecz
minimalizacji ryzyka.
25 - Kto rejestruje
• MAH-Marketing Authorisation Holder-Podmiot
Odpowiedzialny-jest to przedsiębiorca, który
uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu.
• Wytwórca jest to przedsiębiorca, który wytwarza
czyli wykonuje działania prowadzące do
powstania produktu leczniczego.
• Produkt leczniczy może mieć wielu wytwórców
ale tylko jeden podmiot odpowiedzialny.
26 - Pozwolenia
• Wydaje się na 5 lat lub bezterminowo
• Przedłuża się na 5 lat lub bezterminowo
• Drugie przedłużenie jest bezterminowe.
27 - Sunset close-klauzula
zachodzącego słońca
• Kto przez 3 lata po uzyskaniu pozwolenia
nie wprowadza produktu leczniczego na
rynek ten traci pozwolenie.
• Kto przez 3 lata kolejne nie wprowadza
produktu leczniczego na rynek ten traci
pozwolenie.
28 - Zmiany
• Każda zmiana wprowadzona do produktu
leczniczego wymaga akceptacji Organu
kompetentnego.
• Zmiany dzielimy na Ia, Ib i zmiany typu II.
• Z dniem 4 sierpnia 2013 roku wchodzi w
życie Rozporządzenie Komisji Nr.
712/2012 z 03.08.2012 dotyczące badania
zmian w warunkach pozwoleń na
dopuszczenie do obrotu leków.
29 - Line extension
• Okres wyłączności danych nie dotyczy
tzw.line extension czyli rozszerzenia
asortymentu o dodatkową moc, postać ,
drogę podania , opakowania – zapobiega
to wielokrotnemu korzystaniu z ochrony.
30 - Data exclusivity-wyłączność
danych
• Mechanizm prawny wyłączności danych polega
na tym , że przez pewien określony czas nikt
oprócz podmiotu odpowiedzialnego , który
uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu
na podstawie złożonych przez siebie badań nie
może powołać się na ich wyniki do celów
rejestracyjnych generyków tego produktu.
Dopiero po upływie okresu wyłączności danych
inni producenci leków mogą korzystać z
wyników wyżej wymienionych badań.
31 - Poprawka Roche-Bolara
• W EU poprawką Roche- Bolara
umożliwiono złożenie dokumentacji
rejestracyjnej w ósmym roku trwania
patentu.
• Polskie prawo własności przemysłowej
zawiera regulacje dające możliwość
prowadzenia prac badawczych nad lekiem
w trakcie obowiązywania patentu.
32 - Badanie czytelności ulotek
• Wymogi Dyrektywy 2001/83/EC-wszystkie
produkty rejestrowane po 30.10.2005 w
procedurach centralnych/język anagielski /
i narodowych/język narodowy/ muszą
dołączyć do dokumentacji informację o
konsultacji w grupach docelowych
użytkowników.
33 - Badanie czytelności ulotek
• 20osób –płeć, wiek poziom edukacji ,
opiekun , nieświadomy pacjent ,
• Liczba pytań 15-20 ,rodzaje pytań-otwarte
itp..odpowiedzi pisemne , ustne ,
demonstrowanie czynnosci
• Czas trwania testu , dwie rundy
demonstracje
• Osoba testująca przeszkolona
34 - Leki bez rejestru
• W aptece przygotowuje się leki recepturowe i
apteczne bez dopuszczenia do obrotu
• Leki recepturowe ludzkie i weterynaryjne
• Do leków recepturowych możemy brać dowolny
lek gotowy a do aptecznych substancje
farmakopealne z EU, EOG .
35 - Import indywidualny
• Nie jest konieczne ubieganie się o dopuszczenie
do obrotu dla produktu leczniczego
importowanego , jeżeli państwo członkowskie do
którego lek jest importowany przyznało już
odpowiednie pozwolenie podobnemu lekowi . W
takim wypadku lek importowany nie może być
postrzegany jako produkt , który pojawił się na
rynku po raz pierwszy.
• Lek niedopuszczony do obrotu w Polsce ale
dopuszczony np. we Francji.
• Lek dopuszczony w Polsce ale niedostepny
może być sprowadzony np. z Niemiec.
36 - Switch applikation
• Zmiana kategorii dostępności produktu
leczniczego porejestracyjna :
•
Rx → OTC
•
•
OTC → Rx
37 - Problemy z lekami w EU
• Zapobieganie lekom sfałszowanym – na podstawie Dyrektywy
Parlamentu Europejskiego i Rady 2011/62/&UE oraz zgodnie z
wytyczną Guideline on summery of Requirements for Active
substances in the Quality Part of the Dossier-CHMP/QWP/297/97
Rev 1 corr wytwórca substancji czynnej musi mieć w dokumentacji
rejestracyjnej pełną dokumentacje lub Active Substance Master File
/ ASMF / zgodnie z procedurą CHMP/QWP/227/02Rev 03 od
01.10.2012 lub wytwórca posiada szczegółową ocenę procesu
wytwarzania substancji, która została przeprowadzona przez
Europejski Dyrektoriat ds. Jakości Produktów Leczniczych / EDQM /
i została zakończona posiadaniem certyfikatu CEP Certificate of
Suitability to the Monograph of the European Pharmacopoeia.
38 – leki szczególnie uważnie monitorowane
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Na podstawie przepisów przyjętych przez Komisję Europejską od września
2013 roku na wybranych lekach dopuszczonych do obrotu po 1 stycznia
2011 roku w całej Unii europejskiej i krajach obszaru EOG / Lichtenstein,
Islandia i Norwegia / na ulotkach dołączanych do opakowania leku pojawi
się symbol czarnego odwróconego trójkąta.
Nie oznacza to , ze lek jest niebezpieczny ale zawiera :
Nową substancję czynną dopuszczoną po 01.01.2011;
Jest to lek biologiczny lub
Jest to szczepionka lub
Pozyskiwany z osocza krwi lub
Został dopuszczony warunkowo lub
Podmiot odpowiedzialny zobowiązany do dodatkowych badań.
O nadaniu odwróconego trójkąta decyduje PRAC = Komitet ds. Oceny
Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpiecxzeństwem Farmakoterapii EMA.
39 - Koniec
• Serdecznie dziękujemy Państwu za uwagę
• Leszek Borkowski e-mail : [email protected]
• Malwina Hołownia e-mail :
[email protected]