Transcript LIPOSOMY: DZIŚ i JUTRO Arkadiusz Kozubek

LipLip
MiCeBAL
LIPOSOMY:
DZIŚ i JUTRO
Arkadiusz Kozubek
Zakład Lipidów i Liposomów, Instytut Biochemii i Biologii Molekularnej,
Uniwersytet Wrocławski,
i
Międzyuczelniane Centrum Biotechnologii Agregatów Lipidowych,
Przybyszewskiego 63-77, 51-148 Wrocław
LipLip
• Co to jest LIPOSOM
Mikropęcherzyk (struktura supramolekularna)
utworzona z dwucząsteczkowej grubości warstwy
(warstw) cząsteczek amfifilowych, która posiada
przedział (przedziały) wodne
MiCeBAL
LipLip
• Co to jest LIPOSOM
MiCeBAL
Powinny być jednorodne pod wzlgędem wielkości oraz
warstwowości
LipLip
• Cząsteczki z których można uzyskać nośniki pęcherzykowe :
various detergents(surfactants)/cholesterol
fatty acids/fatty acid’s methyl esters
fatty acids/fatty acid’s soaps
fatty acids/fatty alcohols
synthetic polyhydroxyl lipids/cholesterol
alkyl glycerol/cholesterol/cholesterol ethers
acyl ethers/cholesterol
surfactant/stearylamine/cholesterol
acylated crown esters and heterocycles
acylated amino acids and ammonium salts
N-alkyl indoles
alkylphospholipids
double-chain pyridinium surfactants
fluorocarbon/fluorocarbon phospholipid
fluorocarbon/hydrocarbon phospholipid
polymerizable lipids
bolaamphiphiles (e.g. DQAsomes - dequalinium)
polymer-lipids
etc.
MiCeBAL
Ogólne procedury preparacji
liposomów
LipLip
MiCeBAL
LIPIDS
hydratation of dry lipid film
suspension of MLV
dissolution of lipids
colloidal
solution in solvent
emulgation
(mikro)emulsion
solution
budding-
extrusion fragmen-
off
tation
detergent
injection
removal
water miscible water immiscible
LUV
LUV,
SUV
SUV
LUV
SUV, MLV
LUV, MLV
gel
MLV, LUV
LipLip
• Leki liposomowe:
MiCeBAL
Farmaceutyczne postacie leków, w których liposomy
są stosowane dla zamknięcia leków albo w ich
przestrzeni wodnej albo dwuwarstwie lipidowej
LipLip
Klasyfikacja liposomów opiera się na:
• Ich wielkości i warstwowości
Małe jednowarstwowe pęcherzyki (SUV), 25-100 nm
Większe jednowarstwowe pęcherzyki (LUV), 100-400 nm
Pęcherzyki wielowarstwowe (MLV), 200 nm-kilku mikronów
Pęcherzyki ogromne – ponad 1 μ
 Rozpoznawanie i usuwanie z krwioobiegu (MPS, RES)
Ukierunkowane do MPS
Unikajęce MPS
• Modyfikacji ich powierzchni
Bez modyfikacji
Modyfikacji przez, n.p. przeciwciała
Może zachodzić zazębianie się poszczególnych kategorii
MiCeBAL
LipLip
Leki liposomowe posiadają dwa główne
składniki:
• Aktywny terapeutycznie
– lek
• Bierny terepeutycznie
– lipidy (amfifile)
użyte dla konstrukcji nośnika pęcherzykowego
MiCeBAL
LipLip
Nośniki liposomowe umożliwiają:
• Ukierunkowane dostarczanie związków bioaktywnych
• Wydłużenie czasu uwalniania leku
• Opóźnienie uwalniania i ochrona
• bioaktywnej substancji przed degradacją
• ukierunkowanie leku
• Dokomórkowe dostarczanie leku
MiCeBAL
LipLip
Liposomowe postacie leków obecna na rynkach
światowych
Name
Doxil (CAELYX)
DaunoXome
Myocet
DepoCyt
AmBisome
Visudyne
Epaxal-Berna
Active component
doxorubicin
daunorubicin
doxorubicin
cytarbin
amphothericin B
verteporfin
hepatitis A virus
MiCeBAL
Date of FDA approval
17.11.1995
08.04.1996
13.07.2000
01.04.1999
11.08.1997
12.04.2000
25.04.1997
LipLip
Liposomowe i lipidowe leki na rynkach światowych
Nazwa produktu
Czynnik aktywny
Doxil (CAELYX)
doksorubicyna
17.11.1995
ABELCET*
amfoterycyna B
20.11.1995
DaunoXome
daunomycyna
8.04.1996
Amphotec*
amfoterycyna B
22.11.1996
Epaxal-Berna
AmBisome
wirus żółtaczki
typu A
amfoterycyna B
DepoCyt
cytarabina
1.04.1999
Visudyne
porfiryna
(verteporfin)
doksorubicyna
12.04.2000
Myocet
Data dopuszczenia
przez FDA
25.04.1997
11.08.1997
13.07.2000 (EC)
MiCeBAL
Doxil (Caelyx) – Sequus, ALZA
LipLip
Substancja aktywna
Skład lipidowy
chlorowodorek doksorubicyny
PEG2000-DSPE, HSPC, Cholesterol
(1:3:1)
Stosunek lipid/lek
8:1
w/w
Rodzaj liposomów
długokrążące – Stealth,
jednowarstwowe, ładowane gradientem
siarczanu amonu
Wielkość liposomów
ok. 100 nm
Lek umieszczony w
Przestrzeni wodnej
Forma fizyczna
preparatu
Przechowywanie
Dozowanie
zawiesina
2-8oC, kilka miesięcy
20-50mg/m2, 1mg/ml/min
MiCeBAL
DaunoXome – NeXstar, Gilead Sciences
LipLip
MiCeBAL
Substancja aktywna
cytrynian daunorubicyny
Skład lipidowy
DSPC, Cholesterol (2:1)
Stosunek lipid/lek
19:1
Rodzaj liposomów
klasyczne, jednowarstwowe
Wielkość liposomów
35-65 nm
Lek umieszczony w
przestrzeni wodnej
Forma fizyczna
preparatu
zawiesina
Przechowywanie
2-8oC, kilka miesięcy
Dozowanie
40mg/m2, 1mg/ml/min
Myocet – The Liposome Co. Ltd, Elan
LipLip
MiCeBAL
Substancja aktywna
chlorowodorek doksorubicyny
Skład lipidowy w/w
EPC, Cholesterol (2,5:1)
Stosunek lipid/lek
19:1
w/w
Rodzaj liposomów
klasyczne, jednowarstwowe,
ładowanie gradientem pH
Wielkość liposomów
ok. 150 nm
Lek umieszczony w
Przestrzeni wodnej
Forma fizyczna
preparatu
zawiesina
Przechowywanie
2-8oC, kilka miesięcy
Dozowanie
60-75mg/m2, 0,4-1,2mg/ml
AmBisome – NeXstar, Gilead Sciences, Fujisawa,
Hexal
LipLip
MiCeBAL
Substancja aktywna
amfoterycyna B
Skład lipidowy w/w
HSPC, Cholesterol, DSPG, α-tokoferol
(4,26:1,04:1,68:0,13 )
Stosunek lipid/lek
7:1
w/w
Rodzaj liposomów
klasyczne, jednowarstwowe
Wielkość liposomów
poniżej 100 nm
Lek umieszczony w
dwuwarstwie
Forma fizyczna
preparatu
liofilizat
Przechowywanie
2-8oC, kilka miesięcy
Dozowanie
3-5mg/kg/dzień
DepoCyt – Skypharma
LipLip
MiCeBAL
Substancja aktywna
cytarabine
Skład lipidowy w/w
DOPC, DPPG, Cholesterol, Trioleina
(5,7:1:4,1:1,2)
Stosunek lipid/lek
1,2:1
w/w
Rodzaj liposomów
klasyczne, wieloprzedziałowe
Wielkość liposomów
duże
Lek umieszczony w
przestrzeniach wodnych
Forma fizyczna
preparatu
zawiesina
Przechowywanie
2-8oC, kilka miesięcy
Dozowanie
50mg
Visudyne – QLT Photo Therapeutics Inc,
CIBA-Novartis
LipLip
MiCeBAL
Substancja aktywna
verteporfin
Skład lipidowy w/w
DMPC, EPG, palmitynian askorbylu,
BHT (-:-:-:-)
Stosunek lipid/lek
7,5:1
w/w
Rodzaj liposomów
?
Wielkość liposomów
?
Lek umieszczony w
przestrzeni wodnej
Forma fizyczna
preparatu
liofilizat
Przechowywanie
2-8oC, kilka miesięcy
Dozowanie
6 mg/m2
EPAXAL BERNA – Swiss Serum and Vaccine
Institute
LipLip
MiCeBAL
Szczepionka anty-Hepatitis A.
Substancja aktywna
inaktywowany formaldehydem wirus
żółtaczki typu A (szczep RG-SB)
Skład w/w
PC, PE, hemaglutynina wirusa grypy
typu A (A/Singapore/6/86; H1N1)
(8:2:1)
Ilość antygenu
Rodzaj liposomów
500 U (RIA)
IRIV*
Wielkość liposomów
poniżej 100 nm
Lek umieszczony w
dwuwarstwie
Forma fizyczna
preparatu
zawiesina
Przechowywanie
2-8oC, kilka miesięcy
Dozowanie
1 dawka 0,5 ml
IRIV – Immunopotentiating Reconstituted Influenza Virosome
Leki liposomowe w badaniach (Faza I-III)
LipLip
Name
Aroplatin
Atra IV
Annamycin
Liprostin
Mikasome
-
Active components
organo-platinium
compounds
all-trans retinoic acid
annamycin
prostaglandin PGE-1
amikacin
MiCeBAL
Target therapy
ovary/colon cancers
T-cell lymphoma
breast cancer, leukemia
antirestenosis, antiinflammatory
bacterial infections
superoxide dismutaze antiinflammatory
LipLip
Liposomowe formy leków w badaniach
przedklinicznych
Active substance
Vincristin
Adriamycin
Ampicylin
Muramyl dipeptide
Muramyl tripeptide
1--D arabinofuranozylcytozine
Ciprofloxacin
Clodronat
Cis-diaminodichloro
platin (II)
Cyclosporin
Chloroquine
Ganciclovir
Interleukin2
Lipid A
Mitoxantrone
Methotrexate
Na3[B20H17NH3]
Pentostam
Ribavirin
Streptozotocin
Suramin
Biological effect
Nowotwory
Nowotwór żołądka
Listeria monocytogenes
Immunostymulator (D)
Immunostymulator (D)
Białaczka
Name of product
VincaXome
-
Pseudomonas aeruginosa
Supresja makrofagów (D)
Nowotwory
-
Immunosupresor (D)
Malaria
Cytomegalovirus retinitis
Immunostymulant (D)
Immunoadjuwant (D)
Rak jelita grubego
Nowotwory
Nowotwory
Leishmaniozy
Herpes simplex
Aktywator limfocytów
Trypanosomy
-
MiCeBAL
LipLip
MiCeBAL
Zakład Lipidów i Liposomów - koordynator specjalności
biotechnologia medyczna, kierunku BIOTECHNOLOGIA
Strona WWW
http://www.ibmb.uni.wroc.pl/liplipos_gb.htm
LipLip
MiCeBAL
Strony WWW Instytutu Biochemii i Biologii Molekularnej
dotyczące programu studiów kierunku BIOTECHNOLOGIA
oraz innych ciekawych odnośników są dostępne ze strony:
http://www.ibmb.uni.wroc.pl/biochpl.htm
lub
http://www.ibmb.uni.wroc.pl/bioch_pl.htm