Transcript pobierz - Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii CM UJ

Podstawy farmakokinetyki
i farmakodynamiki
Cele wykładu
 Poznanie pojęć farmakodynamiki i farmakokinetyki
 Znaczenie praktyczne PK i PD dla młodego adepta
anestezjologii
FARMAKOKINETYKA (PK)
Losy leku po dostaniu się do organizmu:
 absorpcja
 dystrybucja
 metabolizm
 eliminacja
Wszystko przedstawione w postaci wzorów,
funkcji i działań matematycznych
FARMAKODYNAMIKA (PD)
 Biochemiczny i fizjologiczny wpływ leków
na systemy biologiczne
 Odpowiedź organizmu na efekt terapeutyczny
Farmakokinetyka
i farmakodynamika
antybiotyków
PK
Farmakokinetyka
i farmakodynamika
 profil
stężenia
antybiotyków
 penetracja
do miejsca zakażenia
Farmakokinetyka
i farmakodynamika
antybiotyków
PD
 zależność od stężenia
 zależność od czasu
 efekt poantybiotykowy
Praktyczna znajomość
właściwości farmakokinetycznych leku
jest konieczna dla:
 ustalenia schematu (modyfikacji) dawkowania leku
 rozpoznania przyczyn braku skuteczności działania leku
 oceny polekowych objawów niepożądanych
Badane parametry farmakokinetyczne leku
 Stała szybkości wolnej i szybkiej dyspozycji (beta, alfa)
 Stała absorpcji (Ka)
 Stałe szybkości dla procesów dystrybucji (K12, K21)
 Stała eliminacji (Kel )
 Średnia z maksymalnych stężeń (Cmax)
 Średni czas wystąpienia maksymalnego stężenia (tmax)
 Pole powierzchni pod krzywą (AUC)
 Objętość dystrybucji i zredukowana objętość dystrybucji (Vd, Vd`)
 Okres półtrwania leku (t1/2)
 Klirens osoczowy i nerkowy leku (Clos, Clnerk)
ABSORBCJA
Uwalnianie substancji chemicznej z jej postaci
 rozpad postaci leku
ABSORBCJA
 rozpuszczenie substancji leczniczej
 dyfuzja leku do miejsca wchłaniania
Pierwszym etapem losów leku
w organizmie zajmuje się
BIOFARMACJA
ABSORBCJA
Czynniki wpływające na wchłanianie leków
z przewodu pokarmowego
 właściwości postaci leku
 stopień jonizacji leku
 pH środowiska przewodu pokarmowego
 aktywność enzymów trawiennych
 wypełnienie żołądka treścią pokarmową
ABSORBCJA
Czynniki wpływające na wchłanianie leków
z przewodu pokarmowego
 rodzaj pokarmu
 ukrwienie przewodu pokarmowego
 schorzenia przewodu pokarmowego
 równoczesne stosowanie innych leków
ABSORBCJA
Parametry farmakokinetyczne
charakteryzujące wchłanianie leków
 stała szybkości wchłaniania leku Ka
 stężenie leku we krwi C
 początkowe C0
 maksymalne Cmax
ABSORBCJA
Parametry farmakokinetyczne
charakteryzujące wchłanianie leków
 czas po którym obserwujemy stężenie
 początkowe T0
 maksymalne Tmaks
 dostępność biologiczna F
Farmakokinetyka leku we krwi
C max
Stężenie leku w surowicy
(mcg/ml)
10
C 50
8
6
4
2
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Czas (godziny)
Dawka
Dawka
Dostępność biologiczna F
 określa ułamek (%) dawki leku, jaki przechodzi do
krążenia ogólnego po pozanaczyniowym jego podaniu
i czas, w którym ten proces zachodzi
 ograniczona przez first pass effect, tj. przez metabolizm,
jakiemu ulegają leki w wątrobie przed osiągnięciem
krążenia ogólnego
 podanie dożylne F = 100%
Efekt pierwszego przejścia
Zmniejszanie ilości leku po jego
wchłonięciu z przewodu pokarmowego
a przed dotarciem do krążenia ogólnego
Efekt pierwszego przejścia
ZNACZENIE PRAKTYCZNE
dawka opioidów podanych doustnie musi być znacznie większa
od tych podanych dożylnie (z wyjątkiem metadonu)
Leki ulegające znacznemu efektowi
pierwszego przejścia
 Alprenolol
 Lidokaina
 Metoprolol
 Nitrogliceryna
 Propranolol
Dostępność biologiczna F
Parametry określające biodostępność
 AUC - pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia
leku w czasie
 Cmax - stężenie maksymalne
 tmax - czas zaobserwowania stężenia maksymalnego
Pole pod krzywą stężeń AUC
Jest to miara ilości leku,
jaka dociera do krążenia ogólnego
w postaci nie zmienionej
Farmakokinetyka leku we krwi
Stężenie leku w surowicy
(mcg/ml)
10
8
6
MIC
4
Area Under Curve
(AUC)
2
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Czas (godziny)
Dawka
8
9
10
11
12
Parametry określające biodostępność
Aktywność biologiczna leku
 stopień wiązania z białkami krwi
 stałej dysocjacji leku
 drogi podania leku
 aktywności receptorowej leku
 aktywności receptora
 stężenia leku w tkankach efektorowych
 właściwości farmakokinetyczych
DYSTRYBUCJA
DYSTRYBUCJA
To rozmieszczenie wchłoniętej
substancji w organizmie
Czynniki wpływające na dystrybucję
 pojemność wyrzutowa serca
 przepływ krwi przez tkanki
 stopień wiązania leku z białkami krwi i tkanek
 pH krwi
 transport przez błony biologiczne
 właściwości fizyko - chemiczne substancji
Parametry charakteryzujące dystrybucję leków
 objętość dystrybucji Vd
 współczynnik dystrybucji
 stopień wiązania leku z białkami ( EPB)
Kompartment
 to zespół tkanek i narządów, których wspólną
cechą jest zdolność do równomiernej dystrybucji
leków lub ich metabolitów
Kompartment
 kompartment jest obszarem kinetycznie
jednorodnym, w którym lek po rozmieszczeniu ma
jednakowe stężenie w danym momencie czasowym.
Model trójprzedziałowy
 kompartment centralny
(krew)
 kompartment drugi – dobrze ukrwione tkanki
(mózg, serce)
 kompartment trzeci – słabo ukrwione tkanki
(tkanka tłuszczowa)
Model dwukompartmentowy
Po podaniu dożylnym leku jego stężenie
w osoczu obniża się w sposób
wykładniczy na drodze zarówno eliminacji
jak i redystrybucji do tkanek
Model jednoprzedziałowy
Model dwuprzedziałowy
Model dwukompartmentowy
Znaczenie praktyczne
 podanie w fazie indukcji znieczulenia początkowych
dawek fentanylu i propofolu - pacjent budzi się, bo leki
uległy redystrybucji nie metabolizmowi.
 podstawa do stworzenia TCI (target controlled
infusion)
TCI - target controled infusion
to system komputerowy,
w którym wybierane jest stężenie docelowe we krwi
podawanego środka
a szybkość podawania leku zmienia się według modelu
farmakologicznego tak,
aby uzyskać zakładane stężenie docelowe
(target concetrantion)
Objętość dystrybucji (Vd)
"Oznaczając ilość lub stężenie leku w
dostępnych płynach organizmu (krew, mocz)
i wykorzystując pewne prawidłowości
kinetyczne, można wnioskować
o rozmieszczeniu leku w miejscach
niedostępnych badaniom,
a więc prawdopodobnie również
o miejscu jego działania".
Notari R.E.: " Wstęp do biofarmacji i farmakokinetyki"
PZWL Warszawa 1978
Objętość dystrybucji (Vd)
Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych,
w których lek po równomiernym rozmieszczeniu
osiągałby takie samo stężenie jak we krwi
Objętość dystrybucji (Vd)
Jest to współczynnik proporcjonalności między
dawką leku a jego stężeniem we krwi C
Dawka leku = Vd x C (stężenie we krwi)
Vd = dawka leku / C
Vd - Jakie ma to znaczenie w praktyce?
 liczbowa wartość parametru daje wyobrażenie
o rozmieszczeniu leku w organizmie
 leki nie penetrujące do tkanek - niska Vd (leki zwiotczające
mięśnie NLPZ)
 wysokie Vd - anestetyki dożylne, najczęściej dobrze rozpuszczalne
w tłuszczach
 bardzo wysokie Vd - leki łączące się z białkami osoczowymi
(anestetyki miejscowe, preparaty naparstnicy)
Vd - Jakie ma to znaczenie w praktyce?
Pamietaj!
Vd to wartość matematyczna, czasami abstrakcyjna
Vd > całkowitej wody w ustroju
Vd Rozmieszczenie leku
w organizmie w zależności od objętości
dystrybucji
 Vd < 7 l (ok. 1% masy ciała): lek ulega dystrybucji jedynie
w łożysku naczyniowym;
 Vd = 7÷20 l (ok. 30% masy ciała): lek przenika do przestrzeni
pozanaczyniowej i ulega rozmieszczeniu w płynach
pozakomórkowych;
 Vd = 20÷40 l (ok. 60% masy ciała): lek ulega rozmieszczeniu
w całkowitej wodzie organizmu;
 Vd > 40 l (nawet powyżej 100% masy ciała): lek w znacznym
stopniu wiąże się ze strukturami wewnątrzkomórkowymi
i kumuluje się w organizmie.
Vd - sytuacje kliniczne
Pacjenci odwodnieni, wykrwawieni- wysokie C
możliwość wystąpienie objawów ubocznych
Noworodki- wyższa objętość płynu
zewnątrzkomórkowego, wyższa objętość dystrybucji
Współczynnik dystrybucji
Określa ułamek objętości ciała,
do której dociera lek
Pojedynczy bolus
Powtarzalny bolus
Wlew ciągły
Antybiotyki ß-laktamowe
 Efekt leczniczy zależy od czasu, w jakim stężenie leku w
surowicy przekracza MIC (T > MIC)
 Optymalizacja leczenia: zmniejszenie odstępów między
dawkami lub wlewy ciągłe
 Leczenie wewnątrzszpitalnego zapalenia płuc
cefotaksymem
 W badaniu stosowano bolus 1g i wlew ciągły 2g/dobę
 Uzyskane stężenie w surowicy było 5-krotnie wyższe niż
MIC (dla dawkowania standardowego tj. 1 g co 8 h stężenie
leku w surowicy jest równe MIC) van Zanten, 2005
Antybiotyki wlew ciągły i bolus
METABOLIZM LEKÓW
Przemiany biochemiczne,
którym ulega lek w organizmie
Czynniki wpływające na metabolizm leków
 wiek
 płeć
 choroby wątroby
 alkohol
 czynniki środowiskowe
 czynniki genetyczne
 równoczesne stosowanie leków metabolizowanych
przez ten sam enzym
WYDALENIE LEKU
Usuwanie leku z organizmu
Parametry charakteryzujące
wydalanie leku:
 stała szybkości eliminacji Kel
 biologiczny okres półtrwania
 klirens
Stała eliminacji K
Określa ułamek dawki leku eliminowany z
organizmu w jednostce czasu
ln C1 – ln C2
K = ------------------------t2 - t1
Biologiczny okres półtrwania
(HLT, t1/2, t0,5, t50% – biological half life time)
Czas, w którym stężenie leku
we krwi, surowicy lub osoczu zmniejszy się do połowy
wartości początkowej, po zakończeniu
fazy wchłaniania i dystrybucji
ln2 (0,693)
t 0,5 = ------------K
Biologiczny okres półtrwania
(HLT, t1/2, t0,5, t50% – biological half life time)
Biologiczny okres półtrwania odzwierciedla długość jego
działania farmakologicznego, z wyjątkiem leków
działających nieodwracalnie (np. niektóre NLPZ),
oraz tworzących aktywne metabolity.
Klirens
 to objętość krwi lub osocza , w której w danej
jednostce czasu lek jest całkowicie usuwany
 klirens całkowity jest miarą wydajności wszystkich
dróg procesu eliminacji leku.
Klirens
C=V/P
C - klirens [jednostka objętości/jednostkę czasu]
P - stężenie substancji w osoczu [jednostka masy zastosowana
niżej/jednostkę objętości zastosowaną wyżej]
V - ilość substancji usuniętej z krwi w jednostce czasu [jednostka
masy te same co wyżej]
Aspekty praktyczne klirensu
 klirens określa właściwości leku
 klirens przewyższa wartość przepływu krwi przez wątrobę
- lek musi być eliminowany przez czynniki pozawątrobowe
klirens większy niż pojemność minutowa serca - czynniki
osoczowe (rozkład sukcynylocholiny); tkankowy metabolizm
(remifentanyl)
Klirens nerkowy (ClR)
Objętość osocza przepływającego przez nerki,
jaka zostaje oczyszczona z leku w jednostce czasu. Zależy od
szybkości procesu przesączania kłębkowego leku,
jego aktywnego wydzielania kanalikowego
oraz wchłaniania zwrotnego.
Klirens nerkowy (ClR)
 klirens kreatyniny - funkcja nerek
(prawidłowe wartości 90- 160 ml/minutę)
 klirens insuliny - bardziej dokładna forma
określenia funkcji nerek
WNIOSKI
Farmakokinetyki
używamy na co dzień,
nie zdając sobie z tego
sprawy
PYTANIA?
Dziękuję za uwagę