Transcript Study of Tamoxifen and Raloxifene First results: Denver

Osteoporoz Tedavisinde
SERM’ler ve Diğer Yöntemler
Prof. Dr. Gülay KURTAY
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum AD.
 Selektif estrojen reseptör modülatörleri (SERM)
 Stronsiyum ranelat
 Vitamin D ve Kalsiyum
 Tibolon
 Paratiroid hormon
 Kalsitonin
Selektif estrojen reseptör modülatörleri (SERM)
•Estrojen ile benzer
yapıda olmalarına
karşın, yaptıkları etki
estrojenden farklılık
gösteren
moleküllerdir.
•Çeşitli kullanım
alanları vardır
N
OH
HO
N
O
N
O
O
Cl
Cl
17b-estradiol
Klomifen
Tamoksifen
Meme kanseri tedavisi
ovulasyon indüksiyonu
N
Toremifen
Meme kanseri tedavisi
O
Osteoporoz
tedavisinde onaylı
tek SERM
Yeni SERM’ler:
O
OH
HO
S
Raloxifene
post-menopozal osteoporoz
koruma ve tedavi
- Lasofoxifene
- Basedoxifene
- Arzoxifene
SERM’lerin estrojenden farkları:
• Hormon değillerdir
Estradiol ve Raloxifen aynı reseptöre
bağlanır
• Estrojen reseptöründe
estrojenden farklı
yapısal değişiklikler
oluştururlar
• Doku bağımlı biyolojik
aktiviteler
gerçekleştirirler
*Katzenellenbogen BS. Science 2002;295:2380-2381
Estradiol, Kd= 86 pM
Brzozowski AM et al. Nature, 1997
Raloxifene, Kd= 54 pM
Doku Bağımlı Etki
O
N
O
Raloksifen
OH
HO
S
Estrojen
Reseptörü
Antagonistik Etkiler
(uterus, meme)
• Endometrial stimülasyon
Agonistik Etkiler (kemik)
• Osteoklast diferansiyasyonunu inhibe eder
• Osteoklast apoptozisini artırır
• Osteoblastlardan osteoprotegerin üretimini artırarak
osteoklast inhibisyonu
• Osteoblastik aktivite artışına direkt etki ???
yapmaz
• Memede duktal gelişimi inhibe
eder
Raloxifen – Büyük Klinik Çalışmalar
19,747
20000
15000
10,101
10000
7,705
4,011
5000
1,400
0
MORE
CORE
EVA
RUTH
STAR
MORE, Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation; CORE, Continuing Outcomes
Relevant to EVISTA; RUTH, Raloxifene Use for The Heart; STAR, Study of
Tamoxifen and Raloxifene; EVA, EVISTA-Alendronate Comparison
MORE
Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation
• Çok merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma
• 25 ülke, 180 merkez, 3 yıl
• 7705 postmenopozal osteoporozlu kadın
• Ortalama yaş 66.5 yıl
• Raloxifene 60 mg =Evista, 120 mg, veya plasebo
• Tüm hastalar günlük kalsiyum (500 mg) ve vitamin D (600 IU) almış
• Birincil amaç: radiografik vertebral fraktür, KMD, güvenilirlik
• İkincil amaç: tüm osteoporotik fraktürler, kardiyovasküler etki, meme
kanseri önleyici etki, bilişsel fonksiyonların değerlendirilmesi
Ettinger B et al. JAMA 282:637-45, 1999
Cummings SR et al. JAMA 281:2189-97, 1999
Yeni vertebral fraktür insidansı (MORE – 1. yıl)
7705 postmenopozal osteoporozlu kadın
Raloksifen 60 ve 120 mg’da etki aynı
1.0
Klinik vertebral fraktür (%)
0.8
Her ikisinde de vertebral fraktür insidansı plasebodan
anlamlı olarak düşük
Placebo
Raloxifene 60 mg/d
Raloxifene 120 mg/d
0.6
*P=0.007 (RLX gruplarının
plasebo ile karşılaştırılması
0.4
0.2
0.0
2
4
Qu Y, et al. CMRO, 2005, 21 (12): 1955-59.
6
8
10
Aylar
12
14
16
Women with New Clinical Vertebral Fracture (%)
Yeni vertebral fraktürler üzerine etkinlik
0.7
0.6
0.5
0.4
RR 0.10 (95% CI 0.02-0.41)**
RR 0.10 (95% CI 0.01-0.62)**
RR 0.10 (95% CI 0.01-0.63)**
0.44%
0.44%
(n=10)
(n=10)
Fraktür riski:
Plaseboda 1000’de 4.4
0.3
RLX gruplarında 10000’de 4
0.2
0.1
0.04%
(n=1)
0.04%
(n=1)
0.04%
(n=2)
0.0
Placebo
Raloxifene
60 mg/d
Qu Y, et al. CMRO, 2005, 21 (12): 1955-59.
Raloxifene
120 mg/d
Raloxifene
Pooled
1 yıllık kullanım sonrası yeni vertebral fraktür riski
New Clinical Vertebral Fracture
% of Women with
Vertebral fraktür öyküsü olan
veya olmayan tüm kadınlarda risk %68 azalır
2.2
2.2
2.0
2.0
1.8
1.8
1.6
1.6
1.4
1.4
1.2
1.2
1.0
RR 0.32 (95% CI, 0.13 - 0.79)
0.8
0.6
0.6
%68
0.2
0.0
0.0
Marici et al, Arch. Int med, 2002
RLX 60
%66
0.4
0.2
Placebo
RR 0.34 (95% CI, 0.11 - 0.77)
1.0
0.8
0.4
Vertebral fraktürü olan kadınlarda risk
%66 azalır
Placebo
RLX 60
MORE - 3 yıl
% of Women with at least 1
New Nonvertebral Fracture
Raloksifen, Ciddi fraktürü olan kadınlarda
non-vertebral * kırık riskini %47 azaltır
20
RR=0.53 (95% CI 0.29, 0.99)
15
47%
10
5
0
Placebo
Raloxifene 60 mg/d
*Klavikula, humerus, el bileği, pelvis, kalça, bacak
Delmas PD et al. Bone 2003;33;4:522-532
MORE - 3 yıl
Raloksifen, 2 vertebral fraktürü olan kadınlarda
non-vertebral fraktür riskini %31 azaltır
% of Women With at Least
1 New non-Vertebral Fracture
Nonvertebral Fraktür *
RR=0.69 (95% CI 0.48, 0.99)
P<0.05
40
30
20
31%
10
0
Placebo
Raloxifene
*Klavikula, humerus, el bileği, pelvis, kalça, bacak
Farrerons et al., CTI, 2003;72(4):391(P230)
Asyalı kadınlarda vertebral Fraktür üzerine etkinlik
(12 ay RLX 60 veya RLX 120 mg kullanımı
ile plasebo karşılaştırılmıştır)
（%）
6
5
＊:p<0.01
vs. placebo
＊＊:p<0.002
4
vs. placebo
Plaseboda oran %3.5
RLX grubunda
%0
3
2
3.5%
（n=7）
1
*
**
0%
（n=0）
0%
（n=0）
Raloxifene
60mg/day
N=194
Raloxifene
Pooled
N=289
0
Placebo
N=199
T.Nakamura et. Al, JBMM; 24:414-418; 2006
Tüm fraktürler üzerine etki
（%）
9
RR：0.11（0.03 - 0.51）
8
7
Plaseboda oran %6
RLX grubunda %0.7
RR：0.17（0.04 - 0.75）
＊:p<0.01
vs. placebo
＊＊:p<0.001 vs. placebo
6
5
4
3
6.0%
（n=12）
2
*
1.0%
（n=2）
1
**
0.7%
（n=2）
0
Placebo
Raloxifene
60mg/day
Raloxifene
Pooled
T.Nakamura et. al.JBMM; 24:414-418, 2006
Raloksifen ve Bifosfonat karşılaştırması
Vertebral fraktürde risk azalması
% of Patients
2
(Farklı çalışmaların
oranları)
Placebo
1
59%
p<.03
69%
p=.009
68%
p=.01
0
•
•
•
Raloksifen %68
Alendronat: %59
Risedronat: %69
MORE1
Raloxifene
FIT-I/FIT-II2
Alendronate
Ettinger B, et al. JAMA. 1999
Black DM, et al. Lancet 1996 ve J Clin Endocrinol Metab 2000
Watts et al. J Clin Endocrinol Metab 2003.
VERT-MN/VERT-NA3
Risedronate
EVA Çalışması (Evista Versus Alendronate)
• Bu karşılaştırmayı yapan ilk çalışma
• Osteoporotik fraktür için risk azalması karşılaştırılmış
• Çalışmaya yaklaşık 1500 postmenopozal osteoporozlu
kadın dahil edilmiş
• Çift-kör, randomize-kontrollü çalışma
• Raloksifen 60 mg/gün veya alendronat 10 mg/gün
– Tüm hastalar: kalsiyum 500 mg/g + vitamin D 400 IU/g
Recker RR, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S97, Bone 2007.
EVA : Raloksifen vs Alendronat
2. yılda BMD
Alendronat ile daha iyi
KMD sağlanmaktadır
Lumbar Spin
7
6
5
4
3
2
1
0
P<0.0001
*
*
ALN
RLX
Femur boynu
7
6
5
4
3
2
1
0
P= 0.002
*
*
ALN
RLX
Total kalça
7
6
5
4
3
2
1
0
P=0.041
*
*
ALN
* Bazal BMD’e göre her iki grupta anlamlı artış (P<0.05)
Recker R et al, ASBMR 2005, J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S97, Bone 2007
RLX
EVA: Vertebral ve non-vertebral fraktür
Ancak fraktür oranları
benzerdir
≥1 yeni fraktürü olanlar, n(%)
ALN, 10mg/d
RLX 60mg/d
N=713
N=699
P value
Yaş
65.7± 7.8
65.5± 7.7
0.56
Vert veya non-Vert
22 (3.1)
20 (2.9)
0.84
Vertebral
Orta / Ciddi
8 (3.1)
4 (1.6)
5 (1.9)
0
0.53
0.04
NonVertebral
14 (2.0)
15 (2.2)
0.86
Recker R et al, ASBMR 2005, Abstract in JBMR 2005, 20,Suppl 1,S97, Bone, 2007
Raloksifen - Güvenilirlik
MORE-CORE (N=4011): 8 yıllık takip
% (n)
Plasebo
Raloxifene
(N=1286)
(N=2725)
P
Ölüm
2.3 (29)
1.7 (47)
0.27
Tüm kanserler
8.6 (110)
5.7 (156)
0.001
Yan etkilerden dolayı tedaviyi
kesenler
2.4 (31)
1.9 (53)
0.35
Uterin kanser
0.39 (4)
0.32 (7)
0.75
Endometrial hiperplazi
0.29 (3)
0.37 (8)
>0.99
Over kanseri
0.16 (2)
0.11 (3)
0.66
Postmenopozal kanama
5.4 (55)
5.5 (120)
0.87
Endometrial polip
1.9 (19)
3.2 (70)
0.028
Vulvovajinal bulgu/semptom
5.8 (75)
5.0 (135)
0.26
Raloksifen - Güvenilirlik
MORE-CORE (N=4011): 8 yıllık takip
n (%)
Plasebo
(n=1286)
Raloxifene
(n=2725)
89 (6.9)
342 (12.6)
<0.001
Bacak krampları
152 (11.8)
407 (14.9)
0.008
Periferal ödem
120 (9.3)
288 (10.6)
0.240
Sıcak basması
Martino S, et al. J. Natl. Cancer Inst. 2004;96(23):1751-1761
p
Raloksifen – Alendronat yan etki karşılaştırması
(istatistiksel anlamlı fark olanlar)
n (%)
RLX
(N=707)
ALN
(N=716)
P
Kolonoskopi
1 (0.14)
8 (1.12)
0.04
Diare
11 (1.56)
27 (3.77)
0.01
Bulantı
22 (3.11)
38 (5.31)
0.047
R.Recker et al : ASBMR 2005
Yeni SERM: Bazedoksifen
• Kemik kaybını ve kemik döngü hızını azaltır
• Endometrial stimülasyon yapmaz
Miller PD. J Bone Miner Res 2008
• Randomize kontrollü bir çalışmada (n:6,847), postmenopozal osteoporozda vertebral
fraktür riskinin %42 azaldığı bildirilmiştir
• Buna karşın non-vertebral fraktür üzerine etkisi izlenmemiştir.
• Yan etki profili raloksifen ile benzerdir.
Silverman SL. J Bone Miner Res 2008
KMD artışında RLX 60, BZA rejimlerine göre
daha etkin. RLX ve BZA plaseboya göre
anlamlı artış sağlamaktadır.
Yeni fraktür oluşumunu engellemek açısından RLX
ve BZA rejimleri arasında fark yok.
Ancak RLX ve BZA plaseboya göre vertebral
fraktürü önlemede etkindir
Kawate et al. Clin Interv Aging, 2011
Yeni SERM: Lasofoksifen
PEARL Trial
• Uluslar arası, randomize kontrollü çalışma, 5 yıl
• Postmenopozal osteoporozlu 8.556 kadın
• Tüm hastalar günlük 1 gr kalsiyum ve 400-800 IU Vitamin D almıştır
• Lasofoksifen (0.25 ve 0.50 mg) fraktürü önleme etkisi plasebo ile karşılaştırılmıştır
• Vertebral fraktür riski anlamlı olarak azalmıştır
(0.25 dozu: %31 ve 0.50 dozu:%42)
• Non-vertebral fraktür riski ancak yüksek dozda anlamlı olarak azalmaktadır
(0.25 dozu: %10 ve 0.50 dozu: %24)
Cummings SR. PEARL trial. J Bone Miner Res 2008
Yeni SERM: Lasofoksifen
PEARL Trial
• Meme kanserli hastalarda estrojen reseptör sıklığını azaltır
– ER-pozitif meme kanseri 0.3 vs. 1.7 / 1000 kadın/yıl
• Koroner kalp hastalığı sıklığında azalma
– 5.1 vs. 7.5 / 1000 kadın/yıl
• İnme sıklığında azalma
– 2.5 vs. 3.9 / 1000 kadın/yıl
• Hem düşük hem yüksek dozu, venöz tromboemboli riskini
artırmaktadır
– 3.8 ve 2.9 vs. 1.4 / 1000 kadın/yıl
Cummings SR. PEARL trial. J Bone Miner Res 2008
Osteoporozda yeni tedavi seçeneği (?)
Estrojen - SERM kombinasyonu
(Doku selektif estrojen kompleksi)
• Estrojen ve SERM’lerin kombinasyonu sonucu yüksek hasta toleransı ile hem
osteoporoz, hem de menopozal semptomların tedavisi için tasarlanmıştır
• SERM ve estrojenler reseptörlerde farklı genler üzerinden etki ettiklerinden
kombinasyon durumunda her iki molekülün etkilerinin çıkması beklenir
Lindsay R. Osteoporos Int (2011)
Pinkerton JV. Expert Opin Investig Drugs (2010)
• Preklinik çalışmalarda
– bazedoksifen (BZA)
– raloksifen
– lasofoksifen
estrojen ile kombine
edildiğinde yalnızca BZA’da
potent etki görülmüştür
Estrojen - SERM kombinasyonu
(Doku selektif estrojen kompleksi)
• Bazedoksifen meme dokusunda estrojenin yaptığı duktal dallanmayı
inhibe eden tek SERM’dir.
• Preklinik çalışmalarda, overleri alınmış farelerde BZA+estrojen’in
– KMD’de artış
– Kemik volümünde artış
– Kemik histolojisinde düzelme sağladığı gösterilmiştir
Lindsay R. Osteoporos Int (2011)
SERM+E: Faz 2 çalışma
• Kombine tedavi ile kemik döngüsünde 84 gün kullanımdan sonra
anlamlı düzeyde azalma olmuştur
• Ayrıca ateş basması sıklığı ve şiddetinde azalma görülmüştür
• Amenore sıklığı plasebo ile aynı saptanmıştır.
– Bu sonuç estrojenin endometrium üzerindeki etkisinin SERM
ile inhibe edilebildiğini göstermektedir
Komm BS. 6th International Menopause Society Workshop, Italy.
SERM+E: Faz 3 çalışma
• BZA 10, 20 veya 40 mg
6 kombinasyon
Konjuge estrojen 0.625 veya 0.45
• Raloksifen 60 mg
• Plasebo
• Toplam 8 grup
• Her grupta ortalama 100 hasta
• 2 yıllık tedavi sonrası değerlendirme yapılmış
Lindsay R. Fertil Steril (2009)
Faz 3 çalışma (SERM+E):
RLX
SERM+E, RLX’ten üstün
Plasebo
SONUÇ:
BZA/estrojen kombinasyonu osteoporozda yeni bir tedavi şekli olabilir
Vazomotor ve vajinal semptomlarda iyileşme sağlamaktadır
Kemik ve endometrium üzerine standart hormon tedavisine eşdeğer etkiler sağlanabilmektedir
Ayrıca progestinlere gereksinim yoktur
Stronsiyum ranelate
(formasyon, anti-rezorbsiyon)
Pre-OB replikasyonunu artırır ve
OB’nin OC’e differansiyayonunu inhibe eder
Avrupa ve Avusturalya’da yapılan geniş katılımlı (n:1649) RKÇ: (3 yıllık tedavi)
Tüm hastalar 500-1000 mg kalsiyum ve 400-800 vitamin D
Anlamlı KMD
artışı
Vertebralarda %14
Femur boynu %8
Vertebral fraktürde
azalma
1. yılda %41
3. yılda %49
Meunier PJ. N Engl J Med 2004
Stronsiyum Ranelat – TROPOS Study
• 5091 postmenopozal osteoporotik kadın, randomize kontrollü 5 yıllık
çalışma
• Günlük 2 gr stronsiyum ranelat ve plasebo karşılaştırılmış
• Tüm hastalara günlük 500-1000 mg kalsiyum ve 400-800 Vitamin D verilmiş
• Vertebral fraktür riskinde %39 azalma
• Non vertebral fraktürde %16 azalma
• KMD’de anlamlı artış (femur: %8.2, total kalça %9.8)
Reginster JY. TROPOS study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816-2822
Stronsiyum Ranelat – TROPOS Study
– Yüksek riskli kadınlarda %36 kalça kırığı azalması
• (74 yaşından büyük, femur boynu T-skor -2.4’den büyük)
– Kemik döngüsü anlamlı olarak etkilenmemiş
– Bulantı, diare ve venöz tromboemboli oranı plaseboya göre
daha yüksek
– Bazı hastalarda hipersensitivite sendromu rapor edilmiştir
Reginster JY. TROPOS study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816-2822.
TROPOS çalışmasının 8. yılında
yapılan analizde stronsiyumun
KMD’de artış yapmaya devam ettiği
görülmüştür
(Bone, 2009)
TROPOS - Sonuç
Stronsiyum ranelat
KMD’i artırır ve
osteoporozla ilişkili
fraktür riskini anlamlı
derecede azaltır
50-65 yaş arası kadınlarda
Stronsiyum Ranelat
• Erken postmenopozal dönemde fraktür olması, sonraki yıllarda fraktür gelişiminin en
önemli belirleyicilerindendir
• Bu dönemde vertebral fraktür olması, geri kalan yaşam süresini yaşlı bireylere göre daha
fazla kısaltmaktadır
• Ancak 65 yaş altındaki kadınlarda osteoporoz tedavisiyle ilgili veri sınırlıdır
SOTI Trial
•
50-65 yaş arası ciddi osteoporozlu 353 kadında yapılan analiz
•
4 yılın sonunda, stronsiyum ranelat, vertebral fraktür riskini %35 azaltmıştır
• Plaseboda KMD düşüş göstermesine karşın, Stronsiyum ranelat verilen
grupta, vertebral ve femoral KMD’de anlamlı artış
•
Yan etki profili diğer yaş gruplarıyla benzer
•Sonuç: Stronsiyum ranelat genç postmenopozal osteoporozda ilk
basamak tedavide etkin bir ajan olabilir
Vitamin D ve Kalsiyum
• Kalsiyum ve vitamin D sağlıklı kemik yapısı için önemli
faktörlerdir
• Azalmış vitamin D ve kalsiyum absorbsiyonu, paratiroid
hormon düzeyini artırır ve kemik kaybı artar
• Kalsiyum ve vitamin D replasmanı osteoporoz tedavisinin
temel komponentleridir
Vitamin D ve Kalsiyum
Yaşlanma
D vitamininin endokrin sistemdeki etkisi
25(OH)D seviyesinde azalma
Kalsiyum (re)absorbsiyonuna etkisi
•Deride yapılım azalması
•7-dehidrokolesterol azalır
•Güneş ışığına maruz kalma azalır
Barsak Ca emilimi azalır
D vitaminine direnç
•TRPV6 geni ekspresyonu azalır
•D vitamini direnci
•VDR ekspresyonu azalır
•1.25OH2D3, IGF-1, östrojen azalır
•TNFα azalır
•VDR’nin 1.25OH2D3e ilgisi azalır
Böbrek Ca emilimi azalır
•TRPV5 gen ekspresyonu azalır
•Kofaktörler azalır
•D vitamini direnci
Vitamin D prekürsörleri azalır
•24OHase ekspresyon ve metabolizması artar
•Renal bozukluk
•Kalsitonin azalır
•Vücut yağ kitlesi artar
•25(OH)D3 azalır
Oral Ca alımı azalır
D vitamini azalır
1.25OH2D3: Kalsitriol
25(OH)D
: 25 hidroksi vitamin D
25(OH)D3 : 25 hidroksi vitamin D3
PTH artar
Osteoporosis
Yaşam süresinde azalma
Sarkopeni/düşme
Ateroskleroz
İnfeksiyon/AID
Demans/depreyon
Osteoporozlu Kadınlarda D vitamini Yetersizliği
Prevelansı: Uluslararası Epidemiyolojik Çalışma
• 18 ülke, 55 bölgeden
• 2606 Postmenopozal OP olan
• 41-96 yaşlarındaki (67.1±7.7) kadınların 25OHD
düzeylerine bakılmıştır
Lips P Journal of Internal Medicine 2006: 260; 245-54
Osteoporozlu Kadınlarda D vitamini Yetersizliği
Prevelansı: Uluslararası Epidemiyolojik Çalışma
• Kadınların %64ünün 25OHD<30ng/ml
• Ekvator dışındaki bölgelerde,yaz-kış farkı:2.3ng/ml
• Prevelans: Yazın;%59, kışın;%69
• Sonuç: OP’u olan kadınlarda, serum 25OHD seviyesi düşük
olarak saptanmıştır
Lips P Journal of Internal Medicine 2006: 260; 245-54
Lips P Journal of Internal Medicine 2006: 260; 245-54
Serum 25OHD ve PTH
Ülkemizde
Vit D düzeyi alt
sınıra yakın
En düşük
Osteoporozlu Kadınlarda D vitamini Yetersizliğinde
Risk Faktörleri:
Uluslararası Epidemiyolojik Çalışma
Rizzoli R, Eisman JA, Int J Clin Pract, 2006, 60, 8, 1013-1019
D vitamini eksikliği demek için değer
nedir?
• PTH düzeyi en alt sınıra, 25OHD>30ng/ml olduğunda
erişir. Bu düzeyde Ca emilimi en fazladır
• PTH düzeyi, 25OHD<20ng/ml olduğunda, yeterli doz
D vitaminiyle baskılanabilir
• Bu nedenle:
– 25OHD<20ng/ml: Yetersizlik
– 25OHD: 21-29ng/ml: Eksiklik
– 25OHD>30ng/ml: Yeterlilik
Holick MF.Clin Am Soc Nephrol 2008;3:1548-54
Hastaya ne kadar ek tedavi verilmelidir?
Nonvertebral kırık için 12 RKÇ
Kalça kırığı için 8 RKÇ
METAANALİZ
D vitaminin kırık üzerine etkisi doza bağlıdır
400IU veya daha az D vitaminin kırık üzerine etkisi
yoktur
482-770IU D vitamini, nonvertebral kırığı %20 ve
kalça kırığını %18 azaltır
Bischoff-Ferrari H. Best Practice&Research Clincal Rheumatology 2009;23:789-95
D vitaminine Ca eklenmeli mi?
Ca ve D vitamini-Kalça kırığı
Metaanaliz: Ca ve D-vit birlikte verilmeli
Boonen S et al. JCE&M.2007;92(4):1415-1423
Önerilen günlük kalsiyum dozları
Yaş, menopoz ve HRT alınıp alınmamasına göre
1000-1500 mg günlük kalsiyum önerilmektedir
D vitamini ve düşmenin önlenmesi
70-85 yaşlarındaki hastaların
dahil edildiği çalışmaların meta-analizi
• 700-1000IU D vitamini düşmeyi %19 azaltmaktadır
• 25 hidroksi kalsiferol konsantrasyonu 60nmol/L’den fazla olan
hastalarda %23 azalma görülmüştür
• 700IU den düşük D vitamini ve 25-hidroksi kalsiferol düzeyi
60nmol/L’den az hastalarda düşme oranı yüksektir
Bischoff-Ferrari. BMJ 2009;339-b3692 doi:10.1136,bmj.b3692
D vitamini ve düşmenin önlenmesi
700 IU’den düşük dozlar etkisizdir
Bischoff-Ferrari. BMJ 2009;339-b3692 doi:10.1136,bmj.b3692
D vitamini ve düşmenin önlenmesi
Düşmenin önlenmesi için yüksek doz gereklidir
Bischoff-Ferrari. BMJ 2009;339-b3692 doi:10.1136,bmj.b3692
D vitamini ve düşmenin önlenmesi
Düşmenin önlenmesi için doz en az 700 IU olmalıdır.
Bischoff-Ferrari. BMJ 2009;339-b3692 doi:10.1136,bmj.b3692
Tibolon
Önceki durum
• Tibolon sıcak basmalarının şiddeti
ve sıklığını azaltır. Vajinal kurulukta
etkindir.
• Meme kanseri açısından kullanımı
sakıncalı olabilir (2 yıldan daha
uzun çalışmalarla değerlendirme
yok)
• Tibolon kullanımı meme kanseri risk
artışı yapabilir
• Tibolon KMD artışı yapsa da,
fraktür riskini azaltıcı etkisi henüz
değerlendirilmemiştir.
Million Women Study 2003
New Zealand Guidelines Group 2004
Güncel durum
• Tibolon diğer tedaviler gibi (HRT,
Bifosfonat, SERM) osteoporotik
fraktür riskini azaltır
• Tibolon invaziv meme kanseri
riskini azaltır
• 70 yaşından büyük kadınlarda
inme sıklığını artırır
LIFT Study N Engl J Med
2008
Tibolon - Meme kanseri (Güncel durum)
!!!
Meme kanserli hastalarda plaseboya göre
daha fazla rekürrens (%15 vs %10)
görülmüştür
Rekürrens riskinden dolayı meme kanserli
hastalarda kullanımı güvenli değil
Kenemanas et al Lancet Oncol. 2009.
Multicenter (3098 ptients)245 centres in 31 countries double-blind RCT
Parathormon
• Direkt osteoblastik aktivite stimülasyonu ve kemik formasyonu
• Fraktür riski yüksek bireylerde kullanım için onaylanmıştır
• Vertebral fraktürü olan kadınlarda yapılan bir çalışmada
19 aylık kullanımdan sonra:
(Tüm hastalar 1000 mg kalsiyum ve 400-1200 IU Vit D / gün)
– Kemik dansitesinde anlamlı artış görülmüştür (plaseboya göre)
– Yeni vertebral fraktür riski %65, non-vertebral fraktür riski %53 azalmıştır
– Kalça kırığı değerlendirilmemiştir
Neer RM. N Engl J Med 2001
Parathormon
• Bir başka çalışmada
– Plaseboya göre lumbar vertebralarda KMD’de %6.9, total kalça bölgesinde
%2.1 artış yapmıştır
– Vertebral fraktür riskini %58 oranında azaltır
– Non-vertebral alanlarda fraktür riskine etkisi yoktur
– Hiperkalsemi ve hiperkalsiüri plaseboya göre anlamlı olarak yüksektir
Greenspan S. Ann Intern Med 2007
Tüm hastalar günlük 700 mg kalsiyum
ve 400 IU Vitamin D kullanmıştır
Parathormon
• Fraktür için yüksek riskli hastalar parathormon kullanımı
için en iyi adaylardır
• Günlük subkutan kullanım kemik yapımını ve KMD’i
artırır (20 mikrogram/gün)
• Tedavi ABD’de 24 aydan, Kanada’da 18 aydan daha
uzun süreli önerilmemektedir
NAMS 2010
Kalsitonin
• Antirezorbtif bir ajandır
• PROOF trial
–
1255 postmenopozal osteoporozlu kadın
–
Tüm hastalar günlük 1000 mg kalsiyum ve 400 IU vitamin D kullanmış
–
İntranazal sprey, 200 IU/gün (5 yıl) vs plasebo
–
Yeni vertebral fraktür riski %33 azalmıştır
–
KMD’de artış izlenmiştir (%1)
–
Non vertebral ve kalça kırıklarında etkinliği yok
Chesnut. PROOF study group. Am J Med 2000;109:267-276.
Kalsitonin
• Postmenopozal osteoporoz tedavisinde ilk basamak ilaç değildir
• Fraktür önlemedeki ve KMD artışındaki etkinliği güçlü değildir
• Diğer ajanları kullanamayanlarda kullanımı düşünülebilir
• Menopoz süresi 5 yıldan daha fazla olan osteoporozlu hastalarda
kullanımı önerilmektedir
• Akut vertebral kompresyon fraktürlerine bağlı olan kemik
ağrılarında kullanılablir
NAMS 2010
Postmenopozal osteoporozda tedavi algoritması
Fraktür öncesi
Ateş basmaları
Fraktür sonrası
PTH
Fraktür
Riski
Bisphosphonates veya
Raloxifene
Strontium Ranelate
HRT
Calcitonin
HRT
50
55
60
65
70
75
80
85
90
AGE
STAGE
BMD (T-score)
At Risk/Osteopenia
Higher
Osteoporosis
-2.5
Lower
Severe Osteoporosis
Postmenopozal osteoporozda tedavi algoritması
Fraktür öncesi
Ateş basmaları
Fraktür sonrası
PTH
Fraktür
Riski
Bisphosphonates veya
Raloxifene
SERM+ E??
veya
Strontium Ranelate
Tibolone HRT
Calcitonin
HRT
50
55
60
65
70
75
80
85
90
AGE
STAGE
BMD (T-score)
At Risk/Osteopenia
Higher
Osteoporosis
-2.5
Lower
Severe Osteoporosis