Transcript Slayt 1 - Üreme Tıbbı ve Cerrahisi Derneği

PKOS fizyopatolojisi ve
Ovulasyon indüksiyonu
uygulamaları
Üreme Tıbbı Derneği Kurs-2/Antalya
Prof. Dr. Recai PABUÇCU
Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
Başkanı
PKOS
Tanı kriterleri:
I) Oligo-ve/veya
anovulasyon
II) Hyperandrojenizm
(klinik ve/veya
biokimyasal)
III) Ultrasonografik
olarak polikistik
görünümde overler
(PCO)
Rotterdam ESHRE/ASRM-2004
% 4-7 reprodüktif yaş
% 16-25 normal popülasyon
Anovulasyon Mekanizmaları

Obezite (Android tip(santral) obezite, bel-kalça oranı(WHR)>0.72)

Insülin rezistansı (HOMA index>2.1)
(Homeostasis model assesment (HOMA) = fasting glucose (mg/dL)
x fasting insulin (U/ml) x 0.055/22.5 )

Gonadotropin salınımındaki dengesizlik (LH/FSH>2)

Hiperandrojenemi (FAI>12)
(Free androgen index (FAI) (%)=testosterone (ng/mL) x
3.47 x 100/SHBG (nmol/L).

İnhibin B, IGF protein sistemi ve AMH salınımındaki anormallikler
Anovulasyon Mekanizmaları
LH Sensitivite

Rölatif FSH
yetmezliği

Artmış LH

Artmış İnsülin

Artmış androjen

İnhibin B, IGF,
AMH’daki
değişiklikler
Normal follikülogenesis
Primordial
Follikül
Preantral
Follikül
Antral
follikül
9.5mm
Preovulatuar
Follikül
LH a Erken
Sensitivite
8 mm
İNSULİN
(
Artmış LH
Artmış Androjen
)
Follikül
Gelişiminde
Arrest
Franks S, 2005
Anovulasyon mekanizmaları
LH /FSH
GnRH pulse
frekansı
..
LH pulse frekansı
FSH pulse frekansı
değişmez
Hipofizer
GnRH
sensitivitesinde
artış
(Franks, 2005)
Obezite
Obesity
Insulin
SHBG
Free
testosterone
İnsulin rezistansı
Insulin resistance
Compensatory
Hyperinsulinemia
?
Androgens
Ovary
Cause-and-effect
relationship
Serum insulin
PKOS
Obese
Non-obese
LH
LH and IGF-I
effect
on theca cells
Insulin resistance
Hyperinsulinemia
IGFBP-I
IGF-I
Cytochrome
p-450c 17-alpha activity
Androgen secretion
SHBG
PKOS/persiste anovulasyon
tedavisinde amaçlar
1.Dolaşımdaki androjenleri azaltmak
2.Endometriumu karşılanmamış estrojenden
korumak
3.Normal vücut ağırlığını sağlamak
4.Kardiovasküler hst. riskini azaltmak
5.Hiperinsülineminin KVS ve DM riskine
etkilerini azaltmak
6.Gebelik için ovulasyonu indüklemek
TEDAVİ MODALİTELERİ
1. Non - IVF
2. IVF
3. İnsülin sensitize edici ajanların
tedavideki yeri
1.basamak; CC
2.basamak; Gonadotropin ya da LOS
3.basamak; IVF
CC-dirençli olgular;
Gonadotropin ya da LOD
Fertil Steril 2008
PKOS/Ovulasyon
İndüksiyonu

Diet

Klomifen Sitrat

Aromataz İnhibitörleri

Gonadotropinler

Cerrahi ovulasyon indüksiyonu

Metformin (glukoz intoleransı olanlarda
adjuvan terapi olarak)
PKOS / Obezite


Diet
Düşük kalorili diet ile kilo kaybı
 Açlık
insülin seviyelerinde 
 SHBG

 Androjen
 17
seviyesinde 
hidroksiprogesteron seviyesinde 
Clark 1995
Ovulasyon indüksiyonu

Obezite
BMI > 35  gebelik oranı % 30
Obezite  gonadotrophin
rezistansı 
gonadotrophin
tüketim 
Spontan abortus 
oosit recovery zorlaşabilir
Wang et al.,2000
Fedorcsak et al.,2001
Ovulasyon indüksiyonu
First-line tedavi:
Klomifen Sitrat (CC)
Aromataz inh
Klomifen Sitrat (CC)

Menstrüasyonun 5. ve 10. günleri arası, 50-250
mg/gün (po)
Midfolliküler LH ölçümü (D8±1); >10IU/I ise;
 Azalmış
 Artmış
başarı şansı
gebelik kaybı oranı
Ovulasyon indüksiyonu

First line tedavi klomifen sitrat (CC)
PKOS hastalarının % 20 si CC-dirençli.
Dor et al.,1990
Homburg et al.,1993
Palomba et al.,2005
Klomifen sitrat (CC)


Ovulasyon ~%73
Gebelik %36
Aradaki farklılık nereden
kaynaklanıyor???
Klomifen sitrat (CC)
Ovulasyon başarısızlığı ???
Klomifen rezistansına neden olan faktörler;
Obezite
Hiperandrojenemi
Hiperinsülinemi
Imani, 1999
Aromataz İnhibitörleri



Aromatazın inhibisyonu ile hipotalamo-pituiter aksın
estrojen (-) feedback etkisinden yararlanılarak
gonadotropin sekresyonunun artışı ve ovaryan folikül
gelişiminin uyarılması gerçekleşir
Siklusun 3-7.günleri arasında 2,5mg letrozole/gün verilen
PCOS olgularında %75 ovulasyon ve %25 gebelik
sağlanmıştır.
Folikül sayısı da CC’ye göre daha fazladır
Mohamed F.M.Mitwaly 2001
Aromataz İnhibitörleri

Siklusun 3-7.günleri arasında 2,5mg
letrozole/gün ile %75 ovulasyon ve %25
gebelik (+)..

Endometrial kalınlık 10mm’nin üzerinde.

Folikül sayısı da CC’ye göre daha fazla..
Mitwaly MGM, 2001
Aromataz İnhibitörleri

44 PCOS-infertil gruba (Rotterdam
Kriterlerine göre) 2,5mg letrozole 3.7.günler arasında verilmiştir
Elnashar A, 2006
Aromataz İnhibitörleri

Folikül çapı >18mm, 10.000 IU hCG sonrası
koitus önerilmiş..

Ovulasyon oranı %54, klinik gebelik oranı %25
bulunmuş, servikal mukus ve endometrial kalınlık
tüm olgularda istenilen düzeye ulaşmış, çoğul
gebelik gözlenmemiştir.
Elnashar A, 2006
Aromataz İnhibitörleri

CC dirençli PCOS, %50-60 oranında
letrozole cevap verebilmektedir

Tek folikül elde edilmesi,endometrium
kalınlığı ve servikal mukusu bozmaması
avantajlarıdır.
letrozole
CC
Gebelik oranı 10 (%34.5) 5 (%16.6)
Miad gebelik 10 (%34.5) 3 (%10)
Sonuç: Miad gebelik oranı letrozole grubunda
daha yüksek.
Palomba, 2006
Aromataz/Klomifen


Siklus başına gebelik oranlarında fark yok
(%15.1-%17.4)
Aromataz inhibitörlerinin avantajı yok
Badawy, 2007
PKOS/ovulasyon indüksiyonu
GONADOTROPİN TEDAVİ
PROTOKOLLERİ
Konvansiyonel
Kronik low-dose step up
Low-dose step down
Gonadotropin tedavisi



Hasta kliniği iyice anlaşılmalı
Hastaya tedavi iyice anlatılmalı
Mümkün olan dozun en düşüğü tercih
edilmeli

PCOS hastalarının bazal araştırmaları
yapıldıktan sonraki aşamada
uygulanacak ovulasyon
indüksiyonlarının hastaya özgü
olabileceği unutulmamalılıdır.
Konvensiyonel Protokol
FSH(IU/gün)
300
225
150
5-7
Konvansiyonel protokol
Başlangıç günlük doz 50-150 IU FSH
Her 5-7 günde bir FSH dozu arttırılır
10-14
15-22
süre(gün)
Step-down protokol
FSH(amp/g)
1.5-2.5
1-2
0.5-1.5
7
14
21
süre(g)
Low dose protokol
FSH(IU/gün)
187.5
150
52.5- 75
14
112.5
21
28
35
Süre(gün)
Kronik low-dose step up
hCG
5000-10000IU
FSH eşik
FSH doz
FSH Penceresi
FSH penceresi
Foliküler gelişim
Low-dose step down
hCG
5000-10000IU
FSH eşik
FSH Penceresi
FSH penceresi
Foliküler gelişim
Neden Low Dose?




Daha ekonomik
Hastanın daha ilk siklus tedavisinde
değerlendirilmesini sağlar
OHSS (nadir fakat sıkıntılı)
Multifoliküler gelişim (gözardı edilebilir)
Kronik low-dose step up

PKOS da kronik low-dose gonadotropin
rejiminin kullanılması, OHSS gibi çok
sıkıntılı bir komplikasyonu engellediği gibi
aynı zamanda multipl gebelik oranlarında
azalma sağlanmıştır
Homburg and Insler, 2002
Kronik low-dose step up




En önemli avantajı Yüksek oranlarda
monofoliküler gelişim (%69)
Siklus başına fekundite  % 20 (%12-45)
Multipl gebelik oranı ~ % 6
OHSS % 0.14
Homburg and Howles,1999
Balasch, 2001
PKOS’lu hastalarda ovulasyon
indüksiyonu uygulamalarında HP-HMG
ile rec FSH arasında fark varmıdır?
PKOS’da highly prufied
menotrophin(HP-HMG)/recFSH


91 hastaya–HP-HMG
93 hastaya-RecFSH
Ovulasyon oranı
OHSS
Tek canlı doğum
H-HMG
%85.7
%2.2
%13
RecFSH
%85.5
%9.8
%14
Platteau, 2006
PKOS’lu hastalarda ovulasyon
indüksiyonu uygulamalarında HP-HMG
ile rec FSH arasında fark varmıdır?
Sonuç: PKOS’lu hastalarda HP-HMG
grubunda ovulasyon ve tek canlı doğum oranları
recFSH ile benzerdir.
Platteau, 2006
Klinik gebelik, devam eden gebelik, ovulasyon,
abortus, çoğul gebelik ve siklus iptal oranları
arasında iki grup arasında fark yok
Human Reproduction, 2003
Uriner /rec FSH

RecFSH grubunda üriner gonadotropinler
ile kıyaslandığında daha fazla klinik gebelik
ve daha kısa stimulasyon süresi saptanmış.
Silverberg K, Daya S, 2002
Uriner /rec FSH

RecFSH grubunda üriner gonadotropinler
ile kıyaslandığında daha fazla klinik gebelik
Daya S, 2000
PCOS/IVF
PKOS’da IVF endikasyonları
 Gebelik ile sonuçlanmayan Oİ
uygulamaları
 Tubal patolojiler
 Evre 3-4 endometriozis
 PGD
 Male faktör
 İleri maternal yaş
Thessaloniki Concensus
Fertil Steril 2008


Anovulasyon IVF için bir endikasyon
değildir. PCOS’lu hastalarının kabul
edilebilir tedavisi öncelikle ovulasyon
indüksiyonudur.
Ovulasyon indüksiyonun en önemli
komplikasyonu gonadotropin
kullanıldığında %10’luk çoğul gebelik
oranıdır.Bu nedenle belkide sorgulanması
gereken konu gonadotropin kullanımıdır.


Kilo verdirilmesi, anti-estrogen tedaviler
(CC ve aromataz inh), exogen
gonadotropin ile ovulasyon
indüksiyonunda başarı elde edilememişse
IVF’e geçilebilir.
IVF yapılmışsa çoğul gebelikten korunmak
için tek embryo transferi yapılmalıdır.
PKOS-IVF’de sonucu olumsuz etkilediği
düşünülen faktörler





Artmış LH düzeyleri
Obeziteye bağlı siklus iptal oranları
Oositlerde “growth differantiation factor-9
(GDF-9) ve BMP-15’in abnormal ekspresyonu
OHSS
Yüksek estradiol düzeyleri
Heijnen, 2006
Mulders, 2003
PKOS ART protokoller





CC+hMG+Antagonist (soft)
Long luteal analog
Dual supresyon (OK + long)
Antagonist
OK + Antagonist
Soft protokol
uygulamaları
CC + HMG + Antagonist
CC + recFSH + Antagonist
Antagonist ile CC ve hMG
kombinasyonu-PKOS
Bir önceki siklusta gebe kalamayan ya da OHSS nedeni ile
coasting uygulanan 50 hasta.
CC 100 mg/gün (2-7/g).
hMG 150 IU/gün (4-6-8)/0.25 mg/gün antagonist

Pik serum estradiol, coasting ihtiyacı ve süresi, OHSS sıklığı
karşılaştırılmış.
CC/hMG/Antagonist kombinasyonunda OHSS sıklığı ve
coasting ihtiyacı daha düşük saptanmış
Yorum: High responder olgularda CC/hMG/Antagonist
kombinasyonu alternatif olabilir.
Lin, 2007
PKOS/Long luteal agonist
çalışmalar









Dor, 1990
Urman, 1992
Homburg, 1993a
Kodama, 1995
Hardy, 1995
Sengoku, 1997
Doldi, 1999
Mulders, 2003
Urman, 2004
Long protokol sonuçları



Gebelik oranları kontrol grubu
ile aynı
Embryo transfer iptalleri
PCOS’ta yüksek (%22 & %8)
“Complet fertilization failure”
oranları PCOS’ta yüksek (%18
& %5)
PKOS/Antagonist çalışmalar






Hwang, 2004
Bahçeci, 2005
Ashrafi, 2004
Kim, 2004
Ragni, 2006
Doldi, 2006
PKOS/Antagonist sonuçlar




Antagonist grupta stimulasyon süresi daha
kısa.
Gonadotropin miktarı daha düşük.
Antagonist ve agonist gruplar arasında
klinik gebelik açısından fark yok.
OHSS sıklığı benzer.
Griesenger, 2006 (meta-analysis)
PCOS/Antagonist sonuçlar

Antagonist sikluslarda OHSS riski olan
hastalarda agonist trigger uygulanabilme
şansı var.
Griesenger, 2007
Engmann, 2006
OK+Antagonist/Agonist



52 PCOS. Randomize, prospektif çalışma.
Diane-35/cetrorelix protokol (26)
GnRH agonist long protokol (25)
Hwang et al.,2004
PCOS/OK+Antagonist
Diane + antagonist
HMG amp.
21.6  6.3
Stim.süresi(hMG) 9.9  2.1
E2/HCG
2159  690
Oosit sayısı
16.3  6.4
Fert. oranı%
68.7
İmp. rate%
18
Gebelik oranı%
37
Abortus
10
OHSS
8
Agonist
25.9  7.2
10.8  2.2
2633  775
17.6  5.9
69.8
17.7
34.5
20
8.3
Hwang et al.,Hum Reprod, 2004
OK+Antagonist/Agonist



İki protokol arasında klinik gebelik sonuçları
açısından fark yok.
Diane/cetrorelix protokolde stimulasyon süresi
daha kısa, gonadotropin miktarı daha düşük ve
estradiol düzeyleri daha düşük olarak
saptanmıştır.
OK+Antagonist protokol, PCOS IVF sikluslarında
GnRH agonist kadar hipofizer supresyon
sağlamaktadır.
Hwang et al., 2004
PCOS/Antagonist

Antagonist protokolde stimulasyon süresi
daha kısa, gonadotropin miktarı daha
düşük ve estradiol düzeyleri daha düşük
olarak saptanmıştır.
Hwang et al., 2004
OBEZİTE-IR-PCOS-IVF
PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA








Ovulasyon oranı düşük
BMI>35  Gebelik oranı %35
Multifoliküler gelişim düşük
Siklus iptali yüksek
Gonadotropin rezistansı (+)
Gonadotropin ihtiyacı fazla
Oosit-pickup zor
Abortus oranı yüksek
Mulders et al.,2003
PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA
 Obez olgularda artmış intrafoliküler leptin
düzeyleri gonadotropin rezistansına yol
açmaktadır.
 Obezite, insülin rezistansından bağımsız
olarak IVF sonuçlarını olumsuz etkileyebilir.
Agarwal et al.,1999
Fedorcsak et al.,2000c
PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA



Hiperinsülinemi vücut ağırlığından bağımsız
olarak gonadotropin rezistansına neden
olabilmektedir.
Hiperinsülinemi olanlarda, fertilizasyon ve
implantasyon oranları düşüktür.
Hiperinsülinemi olanlarda, lutenize granuloza
hücreleri in-vitro daha az progesteron
salgılamaktadır.
Rice, 2005
İnsulin sensitize ajanlar – PKOS
İlişkisi

PCOS’lu kadınlarda metformin açlık insulin
seviyelerini düşürmektedir. Ancak BMI
ve/veya bel-kalça oranında değişikliğe
yolaçmamaktadır. PCOS’lu hastaların bir
kısmında oligomenorede düzelme
görülmesine rağmen anovulasyon,
menoraji ve endometrial hiperplazi
riskinde bir değişiklik görülmemektedir.
Thessaloniki Concensus
Fertil Steril 2008
İnsulin sensitize ajanlar – PKOS
İlişkisi


Ovulasyonda, diyet ve egzersizin sağladığı
yarar metformin ve placebo
ilekarşılaştırıldığında fark görülmemiştir.
Metformin, obez ya da non-obez sadece
glukoz intoleransı olan gruba
kullanılmalıdır.
Thessaloniki Concensus
Fertil Steril 2008
İnsulin sensitize ajanlar – PKOS
İlişkisi

İki randomize kontrollü çalışmada
metforminin hem obez hem de
normal kilolu PCOS’lu kadınlarda
canlı doğum oranını CC ile
karşılaştırıldığında BMI>35 olan CCdirençli olgular dışında arttırmadığı
gösterilmiştir.
Legro, 2007
Moll, 2006
Metformin co-treatment
Meta-analiz / IVF sonuçları
Human reproduction, 2006
Metanaliz-Metformin
Meta-analiz sonuçlarına göre, metformin
PCOS-Oİ’de ovulasyon ve gebelik sonuçlarını
olumlu yönde etkilememektedir.
Ancak PCOS-IVF’de metformin konusunda
henüz konsensus yoktur.Bir çalışmada gebelik
sonuçlarını olumlu yönde etkilediği
bildirilmiştir(Tang et al.2005).
LAPAROSKOPİK OVARYAN
DRİLLİNG (LOD)-IVF
LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG -IVF



Ovarian drilling yapılmış 15 hastanın 22 siklusu
(Grup A), drilling yapılmamış 16 hastanın 24
siklusuyla (Grup B) karşılaştırılmış.
Oosit sayılarında bir fark yokken, transfer edilen
embryo sayıları grup B de daha yüksek bulunmuş.
Grup B de klinik gebelik oranı/ET daha yüksek
(%63.2 & %41.2) ancak abortus oranları da yüksek
(%66.7 & %28.6) bulunmuş.
Tozer te al.,2001
LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG -IVF

Ongoing gebelik oranları/ET (%29.4 Grup A
& %10.5 Grup B, p>0.05)

OHSS oranları Grup B de daha yüksek (%4.2
& %0, p>0.05)
Tozer et al.,2001
LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG-IVF

LOD sonrası IVF-ICSI sikluslarında OHSS
riski azalmakta, foliküllerde daha düzenli
gelişim, düşük estradiol konsantrasyonları
ve daha az sayıda siklus iptali izlenmektedir.
Tozer et al.,2001
LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG
Sonuç: Drillingin olumsuz bir etkisi yok.
OHSS yi önlemede ve ongoing gebelik
oranlarını arttırmada etkili olabilir.
Colacurci et al.,1997
Rimington et al.,1997
Tozer te al.,2001
Sonuçlar
PKOS lu hastaya ilk tedavi yaklaşımı
hastanın kilosunun azaltılması ve hayat
stilinde değişiklik yapmaktır.
 Medikal tedavinin ilk basamağı CC.
Sonuçlar
 İkinci basamak FSH ile KOH uygulanmasıdır.
Low dose step -up gonadotropin rejimleri
konvensiyonel step -up ve step down
rejimlerine tercih edilmelidir.
 4-6 siklus KOH tedavisi sonrası cevap
alınamadıysa tedavinin devamında IVF
tekniklerine geçilmelidir.
Sonuçlar




IVF endikasyonu konurken hastanın yaşı, başarısız
ovulasyon indüksiyonu, başarısız IUI uygulamaları
gözönünde bulundurulmalıdır.
Meta-analiz sonuçlarına göre ovulasyon indüksiyonunda
metformin kullanımı efektif görünmemektedir. Ancak
PCOS-IVF’de devam eden gebelik oranları ve OHSS’yi
olumlu etkilediğini öne süren çalışmalar vardır.
Antagonist protokoller, agonist protokoller kadar efektif
görünmektedir.
Laparoskopi gerektiren ek patoloji varlığında, LOD
düşünülebilir. Önceki siklusta OHSS gelişmiş olgularda
pre-IVF drillingin faydalı olabileceği öne sürülmektedir..