Transcript MURAT SÖNMEZER

Overyan Fizyoloji
Prof. Dr. Murat Sönmezer
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğ. AD
Fetal Over
Gebeliğin 5. haftası  gonadlar mesonefrosun
üzerinde “gonadal çıkıntıyı” oluşturan çölemik
çıkıntılar (farklılaşmamış evre)
Mesonefroz + genital çıkıntı = ürogenital
çıkıntı
SRY yok ise gonadlar
 dişi
Gonadal hücre oluşumu
Foliküler hücreler  çölemik epitel ve
mezonefrik hücrelerden köken alır
Germ hücreleri  Yolk kesesi kaudal ve dorsal
ucundaki primitif ektoderm kaynaklı. Daha
sonra Yolk kesesinden hindgut’a migrasyon
Gonadal çıkıntı germ hücrelerinin yaşayabileceği
tek bölge
Antagonistik sinyaller
Oogonial Çoğalma
6-8 hafta
 ilk farklılaşma
16–20 weeks  6-7 milyon oogonia
11-12 hafta
 I. mayotik bölünme, profazın
diploten fazında arest
Oogonia - Oosit
Mayoza giriş
(8-13h)
Ovulasyon
(MII oosit)
Fertilizasyon
Germ hücre azalması
Gebeliğin 2. tm den (20-28 hafta) itibaren
her aşamada masif bir germ hücre azalması
izlenir
Mitoz
Mayozun her dönemi
Folikül oluşumu sonrasında
Germ hücre azalması
Mekanizmalar
Folikül büyüme - atrezi
Mayoz sırasında regresyon
Yüzey epiteline karışma-eliminasyon
Granuloza hücrelerin tarafından çevrelenmeyen
oositlerde atrezi
Oosit bir kez folikül ile çevrelenince oosit kaybı
sadece folikül büyüme-atrezi şeklinde olur
Bu olaylar germ hücre ölümünü aktif olarak baskılayan
genlerce kontrol edilir
Turner Sendromu
Normal migrasyon ve mitoz
Oogonia mayoza girmez – hızlanmış oosit kaybı
%10-20 spontan menstruasyon (mozaik
komponent ?)
Folikül oluşumu
18-20 hafta sellüler korteks, medüller alandan
vasküler kanalar ile perfore edilir
Çölemik epitel ya da mezenşimal kaynaklı pregranuloza
hücreleri oositi çevreler
Primordial
Primer
Sekonder
Tersiyer - Antral
Folikül oluşumu
Preantral folikül
– 6. ay
Antral folikül
– gebelik sonu
Teka hücre oluşumu – son 3 gebelik ayı
Her türlü folikül gelişimi ve atrezisi gebelik
sırasında izlenir (ovulasyon hariç)
Folikül oluşumu
Fetal pitüiter 12. haftadan sonra aktif
FSH 28 haftada peak yapar
Östrojen üretimi son aylarda izlenir
Doğumdan sonraki ilk 1 yılda folikül kistleri
- plasental steroid baskısından kutulan
hipotalamusta reaktif surge
Oktem, Hum Reprod, 2010
Neonatal Over
1 cm çapında, 250-350 mg
Germ hücre kaybı %80 (1-2 milyon)
Overyan kortekste hemen tüm oositler primordial
folikül yapısı içerisinde
Erkek fetuslarda yüksek T ve inhibin nedeni ile
gonadotropin düzeyleri daha düşük
Dişi fetusta postnatal FSH ani artışı daha belirgin. İlk
yılda normal düzeye iner
Neonatal over kistleri izlenebilir
Çocukluk çağı - over
Gonadotropinler düşük düzeyde
Düşük gonadotropin düzeylerine rağmen,
hipotalamik baskılanma ileri düzeyde
Overlerde foliküler gelişim-atrezi devam eder.
Nadiren antral folikül oluşumu izlenir
Over boyutu yaklaşık 10 kat artar
Doğum
Erişkin yaş - over
Puberte ile birlikte germ hücre sayısı 300-500
bin
38 yaş 25.000 folikül
Menopozda 1000 folikül
Reprodüktif dönem boyunca 500 ovulasyon
Menopoz öncesi 10-15 yılda hızlanmış foliküler
atrezi
FSH , İnhibin B  ve IGF-1 
Erişkin yaş - over
Yaşlanma ile her siklus daha az sayıda oosit
büyümeye başlar
FSH   Hızlanmış folikül maturasyonu, kısa
aralıklı siklus
Anovulasyon  uzun aralıklı siklus, azalmış
oosit kalitesi
Oosit atrezisi apoptosis – programlı hücre
ölümü - ile olur
Overyan yaşlanma
Primordial follikül
 0.03-0.05 mm
 Tek sıralı yassı granuloza hücreleri
 I. mayozda arrest olan primer oosit içerir
Primer follikül
 0.1mm
 Tek sıralı kuboidal granuloza hücreleri
Primer – Prentral Folikül Gelişim
 Folikül çapı  0.2mm
 Granuloza hücreleri mitotik aktivite ile
büyüyerek çok katlı hale gelir
 Oosit çapı büyür
 Bazal lamina ve zona oluşur. Oositi çevreleyen
teka katmanı oluşur
 Granuloza hücreleri kan damarları içermez.
Bazal laimna kan-folikül bariyeri gibi görev
görür
Sekonder - preantral follikül
Granuloza hücreleri
ZP
ZP
Bazal lamina
Erken antral- antral folikül
(tersiyer)
 0.4-5mm
 FSH reseptörlerinin oluşumu
 Antral kavite
Primordial folikül aktivasyonu
Primordial – Primer folikül
.
Aktivatörler İnhibitörler
KIT (tirozin kinaz
reseptör)
KL (KIT ligand)
GDF-9
BMP 4,7,15
FGF2
LIF
AMH
Foxo3a (forkhead
transcription factor)
Foxl2
p27kip1
Östrojen
PTEN
Primer – Preantral folikül
Aktivatörler
TGF-B
GDF-9
Aktivinler
BMP
İnhibitörler
AMH
Anafaz Promoting Complex
Mayoz inhibitörleri
- APC–CDH1 anaphase-promoting complex
+ CDH1 co-activator
- CDC14B
- BUBR1, cell cycle spindle check point
protein kinase.
Mayoz stimülatörleri
- PTTG1, pituitary tumour-transforming
gene (securin)
- EMI1, early mitotic inhibitor
- CCNB1, cyclin B
Folikülogenez
 Primordial folikül aktivasyonu 120-150 gün
 Gonadotropin bağımlı süre
15gün
 Kohort seçimi: luteofoliküler geçiş dönemi (3-11
folikül)
 Dominant folikül seçimi erken menstrüel dönem
 Siklus başında FSH ile apoptozise gidiş önlenir
 2-5 mm antral foliküller FSH sensitif
Folikülogenez
 Aynı menstrüel siklusta tek bir foliküler dalga
varlığından çok, birden fazla major foliküler
dalga olabilir
 RS COH konsepti
Baerwald, Biol Reprod, 2003
Sonmezer, Fertil Steril, 2011
Postnatal Oogenez
 Germ hücre sayısı sınırlı mıdır?
 Postnatal germ hücre yapımı var mıdır?
Johnson 2004
Lee, 2007
Zou, 2009
Postnatal Oogenez
 Farelerde germ hücre kök hücreleri izole
edildikten sonra GFP ile işaretlenip kemoterapi
ile sterilize edilen farelere veriliyor
 Oogenez ve takibinde gebelikler ve canlı
doğumlar oluşuyor
 Heterotopik transplant sonrasında oluşan
gebelikler
Zou, Nat Cell Biol, 2009
Oktay K, Fertil Steril, 2011