Transcript 40 ya* üzeri IVF

40 yaş üzeri IVF
Mehmet Bilge Çetinkaya
Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
Neden 40 yaş üzeri IVF
Gelişmiş ülkelerdeki ileri yaş infertil kadınların ve gebeliklerin
göreceli olarak artmasında;
• Kariyer ve iş yaşamına geç başlama,
• Doğum kontrol yöntemlerinin sık ve etkili kullanılması
• ART’de yenilikler ve yaygın uygulanabilme kolaylıkları
• Artan boşanma ve tekrar evlenme oranlarıyla değişen aile
yapısı
40 yaş ve üzeri kadınların yardımlı üreme tekniklerine daha çok
başvurmasındaki artışa katkıda bulunur
1991 -2001 yılları arasında
40-44 yaş arası ilk doğum oranı 1000 kadın için %70
oranında değişti.
Heffner LJ. N Engl J Med 2004.
• Fransa’da ilk doğum yaşı 1970’lerin sonlarında azalma sonra
tekrar artma eğiliminde (2000 yılında 29,5 yaş)
ESHRE Capri Workshop Group. Hum Reprod Update 2005.
• Benzer değişim Kanada için 1970 te 24.5 yıl iken 1999 da 29.1
yaş olarak gerçekleşti.
Bazı kadınlar IVF tedavisinin yaştan bağımsız olarak
fertilitelerindeki doğal azalmayı kompanse edebileceğini
düşünerek anne adaylıklarını ertelerler.
Leader A. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007.
Yaşın doğal fertilitedeki etkisini bildiren erken raporlar 1950
yıllarında.
34 yaşındaki kadın infertilite oranı %11 olmasına karşın
40 yaşında bu oran %33,
45 yaşında %87’dir.
Matthews ML. Postgraduate Obstetrics & Gynecology, 2009
IVF uygulanan kliniklerde 40 yaş üzeri kadınların
ortalama oranı, tüm IVF uygulamalarının yaklaşık
%12.5’i
Elizur SE. RBM Online 2005;10:645–9.
2008 yılında ABD de ART uygulamasının yaş dağılımı
Centers for Disease Control and Prevention. 2010
Fresh nondonor oosit veya embriyo kullanılan
siklusların yaşlara göre dağılımı
%12 ART 30 yaş altı
%66 30-39 yaş
%22’si 40 yaş üstü
Centers for Disease Control and Prevention. 2010
Luke B. Hum Reprod, 2007
İleri yaş gebelik ve anne ölümü
• 25-29 yaş arası doğumda 100 000’de 12.4
• 35-39 yaş gebeliklerde 19.1,
• 40 yaş üzerinde ise 29.4
Sağlık hizmetinin uygulanma etkinliği
• Cost-efektivite
– Donör oosit kullanımında 40 yaş üzeri başarı artmakta,
ancak başka sorunlar getirmekte
– Molloy D. Med J Aust 2009.
– ‘Social egg freezing’ gelecekteki seçenek olabilir
– Goold I. Bioethics 2009.
• Fertilitede azalma, artan yaşla birlikte folikül sayısında azalma ile
ilişkili.
• 20 haftalık fetusta yaklaşık 6-7 milyon, doğumda 1-2 milyon,
menarşta 250,000 oosit varlığı tahmin ediliyor
• 37 yaşında , 25,000 ve reprodüktif yaşamın sonlarına doğru birkaç
yüz ile binler arasında bildirilmektedir.
• Doğumdan menopoza kadar Oositlerdeki azalmada bifazik model
öne sürülmüştür ve 37-38 yaşlar arasında hızlanmaktadır.
Artan yaşla over rezervindeki azalma oranı
Hamish W. 2010
maksimum over rezervi post-konsepsiyonel 18–22. haftalarda.
%95 kadında ;
30 yaşında maksimum doğum öncesi oositlerinin %12’si,
40 yaşında ancak %3 kadarı kalıyor.
• %81 oranında NGF tahmini yaşa bağlıdır
• 25 yaşa kadar NGF popülasyonunun belirlenmesinde sadece
yaş %95 etkili.
• Geri kalan %5 için sigara, stres, BMI ve pariteye bağlı olduğu
düşünülmekte.
• Yaş arttıkça bu faktörlerin NGF popülasyonundaki azalmada
payı da artmakta
• Oosit rekrütmanının doğumdan 14 yaşına kadar artıp daha
sonra AMH düzeylerindeki artma ile azaldığını göstermekte.
%11,1
• Menopoza ortalama yaşta giren bir kadında maksimum
rekrütman 14 yaşında ve her ay 880 NGF olacak şekilde
tahmin edilmekte.
• Ancak bu sayı erken ve geç menopoz için 100-7,500
arasında değişmekte
Hamish W. 2010
Erken ve geç menopozda yaşa göre her siklus için
ortalama oosit rekrütmanı
• 18-22 haftadaki pik oosit sayısı kadının menopoz yaşını belirleyebilir.
• Düşük oosit erken, yüksek oosit geç menopozla ilişkilidir
Hamish W. 2010
• IVF’te de maternal yaşın canlı doğum oranını
gösteren en iyi belirleyici faktör olduğu gösterilmiştir.
Piette et al., 1990; Schieve et al., 1999; Elizur et al., 2005).
IVF’te hangi bazal faktör gebeliği önceden
tahmin etmede daha etkin?
Artan yaşla rezervin azaldığı düşünülürse bazal karakteristiklerinin
yardımlı üreme teknikleriyle elde edilen canlı doğum olasılığı ve
perinatal olumsuz etkileri tam olarak bilinmemekte.
Yaş
AFC
FSH
AMH
Yaş ve bazal FSH, toplanan oosit ve over rezervini tahminde etkili.
Ancak IVF’te yaş, gebeliği predikte etmede daha iyi.
Özellikle yüksek FSH varlığında, 40 yaş üstü IVF uygulamasında
gebelik olasılığı daha da düşmekte.
• AMH ile değerlendirilen over rezervi de erken
dönemlerde yaşla birlikte azalmaktadır.
• 30 yaş üzerinde fertilitedeki azalma 35 yaştan sonra
hızlanmaktadır.
Lee RK. Reproductive Biology and Endocrinology 2011
AMH siklus prognozunu predikte eder mi?
Lee RK. Reproductive Biology and Endocrinology 2011
Toplanan oosit sayısının yaşla birlikte
canlı doğuma etkisi var mı?
1991- 2008 yılları arasında IVF uygulanan 400.135 siklus
Ortalama toplanan oosit sayısı 9
15 oosite kadar canlı doğum oranları artma eğilimde,
15-20 oosit arasında plato çizmekte,
20 sonrasında trend azalmakta
Her yaş grubunda 15 oosit
eldesinde canlı doğum
oranları, altında elde
edilenlerden yüksek
40 yaş üzerinde,15 oosit
kadar toplandığında canlı
doğum oranı %16,
Toplam canlı doğum tüm
grupta %21.3 [95% CI:
%21.2–21.4]
40 yaş üzeri IVF-ICSI sikluslarında
6 ve üzerinde oosit toplanan grupta gebelik oranları daha iyi
3 ve daha fazla embriyo transfer edildiğinde sonuç değişmiyor.
Çıray N. RBM online, 2006
Çıray RBM online, 2006
T Tomazevic\ S Korosec, 1 Virant Klun, S Drobnic, I Verdenik
2000-2003 yılları arasında normo gonadotropik
ovulasyonu bulunan ve bazal FSH <12 olan 210
kadın, 397 ardışık doğal IVF-embriyo transfer
siklusunda izlemiş
Eş spermi ile insemine edilmiş
Doğal siklus IVF ile siklus başına gebelik
First-line treatment for unexplained infertility – A Tsafrir, 2009.
Hourvitz A, RBM online 2009.
Wang YA. Human Reproduction,2008
• 44 yaş üzerinde kendi oositini kullanmanın gebelik
şansı var ancak bu durum sadece,
– 45 yaş için
– Normal over rezervi gösteren,
– En az 5 oosit elde edilen sikluslar için geçerli
SpandorferSD. Fertility and Sterility, 2007
.
40 yaş üzeri kümülatif gebelik oranları
Kümulatif gebelik ve canlı doğum oranları da yaş ile birlikte azalmakta
Kendi oositlerle kullanıldığında IVF’te 40 ve 42 yaş için gebelik oranları
%23 ve 8,7 olarak bildirilmekte
Malizia BA. NEJM, 2009, Stern JE, Fertility and Sterility, 2010.
41-43 yaş gebeliklerde kendi oositleriyle en fazla 3 siklus IVF yapılan
144 çiftin retrospektif incelendiği diğer bir araştırmada kümulatif
gebelik oranları en iyi ve en kötü olasılıkla %18.4 ve %15.4 olarak
bildirilmiştir.
2/3 hastanın over rezervinin ve cevabının yeterli olduğu bildirilmekte
Disseldorp JV, RBM online 2007.
Siklus sayısına göre yaşa göre beklenen ve gözlenen gebelik oranları (P<0.001).
Malizia BA. NEJM 360;3, 2009
Gnoth C. Human Reproduction, 2011
• Kümülatif tedaviyi bırakma oranı 40 yaş üzeri
kadınlarda %80
• Tedavi bırakma nedeni finansal sorunlardan çok
başarı şansının düşük olması
Soullier N. RBM Online 2011
CDC verilerine göre uygulanan ART şeklinin dağılımı
Centers for Disease Control and Prevention. 2010
Yaşa göre gebelik, doğum ve tekil doğum oranları
IVF ile 40 yaş için gebelik
oranı %27,
canlı doğum oranı %18,
tekil doğum oranı %14.
Her geçen yıl giderek
azalmakta, 44 yaşında
canlı doğum oranı %1
kadar
Centers for Disease Control and Prevention. 2010
Gnoth C. Human Reproduction, 2011
40 yaş üzerinde gebeliklerde
COH karakteristikleri farklı mı?
Yaş ve kromozom anomalisi
• Oosit ve polar body incelemelerinde artan yaşa bağlı
anöploidi sıklığının artışının çeşitli
malsegregasyonlarla birlikte bu artışa katkıda
bulunduğu bildirilmiştir.
• Pellestor F, Cytogenet Genome Res 2005.
Yaş ile birlikte gebelik kayıp olasılığı artmakta
Hull et ai.. 1996; Dor et ai.. 1997; Márquez et al., 2000; Dal Prato et ai., 2005.
40 yaşında %30,
44 yaş için %58 olarak verilmektedir.
CDC. 2010
İleri yaştaki anöploidilerde ,premature unbalanced
separation of sister chromatids (PSSC) rol oynamakta
Vialard F. Human Reproduction, 2006
>40 yaş IVF gebeliğinde 24 hafta altında fetal kayıp
44 yaşında %41 kadarı 24 haftaya kadar devam etmekte
Centers for Disease Control and Prevention. 2010
Yaşa göre oosit retrival ve transfer oranları
Centers for Disease Control and Prevention. 2010
Yaşa göre implantasyon oranları
Centers for Disease Control and Prevention. 2010
İleri yaşta frozen transfer ?
41 yaş üzerinde kendi oositleriyle frozen embriyo transferinde
implantasyon oranları daha yüksek
41-42 yaş için %13 frozen vs %9 fresh
43-44 yaş için %10 vs %5
44 yaş üzerinde %10 vs %2
Centers for Disease Control and Prevention. 2010
Donör IVF’te ne kadar etkili &
Endometrial reseptivite ne kadar etkileniyor
Centers for Disease Control and Prevention. 2010
• Fertilitenin azalmasında yaşa bağlı uterin faktör ?
• Retroskopik kohort çalışmada 43.000 donör programında alıcı
yaşı incelenmiş.
• 45 yaş ve sonrasında, gebelik ve implantasyon oranlarında
azalma ve gebelik kayıplarında lineer olmamakla birlikte artış
bildirilmiştir.
• ASRM ve CDC, 1996-98 yılları arasında 17,339 siklusta embriyo
alıcılarını incelemiş , 25 yaşından 40’lı yaşların sonuna kadar
çok değişmeden tutarlı bir oranda seyretmektedir. Daha ileri
yaşlarda gebelik, implantasyon ve canlı doğum oranlarında
azalma ile birlikte gebelik kayıplarında hafif artış bildirmiştir .
1023 donasyon siklusunda, kadın yaşı düzeltildiğinde;
Erkek yaşı 50 ve üzerinde olanlarda, gebelik kayıp oranlarında
anlamlı artış ve blastokist ve canlı doğum oranlarında azalma
bildirilmiş
Gebelik ve implantasyon oranları arasında fark bulunamamış.
45 yaş altı erkekler üstündekilere göre semen volümü ve motil
sperm oranı daha fazla, morfoloji ve konsantrasyon farklı
bulunmamış
Frattarelli JL, Fertil Steril 2008.
40 yaş üzeri IVF de çoğul gebelik
Embriyo atılma oranı
40 yaş üzerinde %95
Çoğul gebelik oranları (US)
fazla embriyo verilmesine
rağmen bu yaş grubunda
siklus başına düşük
41–42 yaş için %2.5
43–44 yaş için %1.6
Bromer JG. Reprod Bio Med Online 2009
Centers for Disease Control and Prevention. 2010
Embriyo transfer klavuzu (US)
Prognosis
Age <35 y
Age 35–37 y
Age 38–40 y
Age >40 y
Cleavage-stage embryosa
Favorableb
1–2
2
3
5
All others
2
3
4
5
Favorableb
1
2
2
3
All others
2
2
3
3
Blastocystsa
Note: Adapted from ASRM's guideline on the number of embryos transferred, 2008.
a Justification for transferring more than the recommended number of embryos should
be clearly documented in the patient's medical record.
b Favorable = first cycle IVF, good embryo quality, excess embryos available for
cryopreservation, or previous successful IVF cycle.
Yaşa göre 3. ve 5. gün transferi canlı doğum oranı
Centers for Disease Control and Prevention. 2010
IVF in gebelik üzerine katkısı ve etkinliği araştırılmış
Aranan cevap;
‘‘What is the probability that we will one day take home a baby?’’
20-44 yaş arası kadınlarda,
8543 siklus,
1982-92 ve 1992-2002 zaman aralığına göre değerlendirilmiş
İlk IVF ile ilk doğuma kadar takip
Önceden çocuk varlığı ve PGD ve PGS siklusları dışlama kriteri
IVF ile gebe kalanlarda toplanan oosit sayısı,
kalmayanlara göre yüksek (11.8±7.7 ve 9.6±7.0; mean SD)
40–44 yaş için 7.8±6.1 ve 6.4±5.6.
40 yaş üzerinde %22 canlı doğum oranı
35 yaş altındakiler hariç bütün yaş grupları arasında canlı doğum
oranları farklı (P<0.001)
40 yaş üzerinde %33 canlı doğum oranı
35 yaş altındakiler hariç bütün yaş grupları arasında canlı doğum
oranları farklı (P<0.001)
İngiltere’de HFEA (Human Fertilisation and Embryology Authority) ;
Ulusal Sağlık Servisinin (NHS) IVF tedavisi karşılamada yaş limiti 39
Marikanis G . Human Fertility, March 2011.
İsrail’de 45 yaşına kadar IVF ve diğer ART kapsanmaktadır.
Hourvitz RBM online 2009
Hourvitz RBM online 2009
Amerika’da ileri
yaşta IVF
tedavisini her
eyalet
ödememekte
Gebelik oranları 40 yaş üzeri
IVF tedavisini kapsayan
eyaletlerde gebelik oranı
daha iyi,
Ancak canlı doğum ve çoğul
gebelik oranları farklı değil
40 yaş üzeri kadınlarda maksimum 3 siklus sonrası gebelik eldesinin
maliyeti 74,666$
Trad FS. J Assist Reprod Genet 1995.
Canlı doğum oranı düştükçe %10 un altında doğum için maliyet
100,000$ üzerinde.
Henne MB. Fertility and Sterility 2008.
Hourvitz RBM online 2009
40 yaş üzeri Erkek
40 yaş üzerinde 12 aylık sürede konsepsiyon şansının
düştüğü bildirilmiştir.
de La Rochebrochard E, Fertil Steril 2006.
İleri erkek yaşı ile elde edilen gebelik sonuçları;
Artan gebelik kaybı,
Yüksek gebelik komplikasyon oranları ,
Düşük doğum ağırlığı,
Kognitif fonksiyonlarda bozulma,
Down sendromu,
Epilepsi,
Şizofreni,
Diabet,
Meme kanseri ile ilişkilendirilmiştir.
Kleinhaus K, Obstet Gynecol 2006.
• Klonoff-Cohen erkek yaşı ile birlikte anlamlı olarak
gebelik oranında azalma bildirmiştir.
• 40 yaş üzerinde %13’e kadar azalmış gebelik oranları
bildirilmiştir.
• Erkek yaşında her 1 yıllık artış, gebe kalamama için
Odds oranını %11 artışla ilişkilendirilmiştir (P<0.007;
95% CI, 1.03–1.20).
Dain L. Fertility and Sterility 2011.
Sonuç
• Overler biyolojik olarak, 40 yaş sonrasında kendi saatini
kullanıyor
• 44 yaş üzerinde IVF’te kadının kendi oositi ile canlı doğum
şansı bir çok merkezde yok ve bazı yayınlarda %1’ in
altında.
• 45 yaş üzerinde kendi oositi ile IVF yapmayalım