Transcript ovulasyon tetiklemede kritik noktalar

OVULASYON
TETİKLEMEDE
KRİTİK NOKTALAR
Prof. Dr. Ali Rüştü Ergür
Kadıköy Florence Nightingale Hastanesi
III. Üreme Tıbbı Derneği Kongresi
07.Ekim.2011, Antalya
Niçin HCG kullanılıyor ?
Endojen LH pikini taklit
etmek üzere;



Mayozun tamamlanması,
Foliküler rüptür,
Korpus luteum oluşumu
için luteinizasyon
amaçları ile
kullanılmaktadır.
Ne zamandır HCG ?
1941 (Mazer ve Ravetz):
2 basamaklı protokol
1.Gonadotropinler ile foliküler
stimülasyon,
2.HCG ile foliküler matürasyon,
HCG Yapısı






Glikoprotein,
LH, FSH ve TSH ile
benzer,
Alfa subüniteleri aynı,
beta subüniteleri farklı,
LH ile beta subüniteleri
%85 aynı,
HCG yarı ömrü LH’dan
daha uzun (24 s.-60 dk.,)
244 a.a., 36.7 kDa
HCG ve LH Reseptörleri








Uterus,
Tüpler,
Overler (Teka ve büyük antral foliküllerin
granulosa hücreleri),
Oosit,
Sperm,
Erken embryolar/blastosistler,
Uterus endoteli,
Fetal progenitör hücreler,
HCG ve LH Reseptörleri



Büyük hücre yüzey glikoproteinleridir,
11 eksondan oluşmaktadır,
Genetik lokasyonu 2p21’dir,
HCG ve Folikülogenez



Folikülogenezde FSH esas
stimülan ve modülatör olmakla
birlikte LH’nın da benzer etkileri
vardır.
Klasik etki, LH’nın teka
hücrelerini stimüle ederek,
granüloza hücrelerinde östrojen
oluşumu için androjenlerden
substrat oluşturmaktır.
10 mm üzerindeki antral
foliküllerdeki granuloza
hücrelerinde LH/HCG reseptörleri
vardır ve bunlar hem FSH hem de
LH/HCG ile uyarılabilmektedirler.
HCG ve Folikülogenez




HCG, LH’nın bu etkilerini taklit etmektedir.
HCG, LH’ye göre yarı ömrü daha uzun ve 6-8 kat
daha potent olduğundan, reseptörleri daha uzun ve
etkin şekilde bloke ederler.
HCG ve HMG ile LH’nın foliküler stimülasyon ve
östradiol üretme özellikleri sağlanabilir.
Folikülogenezin son günlerinde FSH kesilse bile
HCG veya LH ile foliküler gelişim
sağlanabilmektedir.
HCG ve Folikülogenez
HCG (--)
HCG (+)
p
Tedavi Süresi (gün)
11.6±0.2
11.9±0.1
AD
FSH/HMG Süresi (gün)
11.6±02
8.6±0.1
< .001
--
3.3±0.1
--
2779±160
1960 ±99
< .001
İmmatür Oosit (n)
1.4±0.2
1.6 ±0.3
AD
Matür Oosit (n)
8.0 ±0.7
8.2 ±0.6
AD
Fertilizasyon Oranı (%)
48 ±4
74 ±3
< .001
İyi Kalite Embryolar (%)
86 ±6
84 ±5
AD
2.3 ±0.2
2.5 ±0.1
AD
İmplantasyon Oranı (%)
11
12
AD
Gebelik Oranı (%)
21
25
AD
HCG Süresi (gün)
FSH/HMG Dozu (IU)
ET (n)
Filicori M, ve ark., Fertil Steril, 2005; 84: 394-401
HCG ve İmplantasyon





Feto-maternal epitelyal
hücrelerde reseptör
desensitizasyonu,
Glandular
transformasyon, stromal
hücre diferansiyasyonu,
VGEF düzeyleri ve
dolayısı ile angiogenez
artışı,
LIF, MCSF,MM-9 gibi
parakrin endometrial
faktörlerin kontrolu,
IGFBP-1 inhibisyonu


Endometrial
Reseptivite Artışı
İmplantasyon
Penceresinde
Genişleme
Minimal Efektif HCG Dozu ?
5.000 IU HCG
SC (n:22)
Serum Kons.(IU/L)
10.000 IU HCG
IM (n:22)
SC (n:30)
IM (n:30)
12
saat
36
saat
12
saat
36
saat
12
saat
36
saat
12
saat
36
saat
121±40a
94 ±35a
157 ±73a
126 ±47a
269 ±128
212 ±98
271 ±115
202 ±75
Oosit
9.2
10.2
8.6
6.2
Fertilizasyon (%)
53
52
52
53
Gebelik/ET (%)
36
39
48
37
a
P < .05
Wikland M, et al. Hum. Reprod 1995;10:1667–70.
Minimal Efektif HCG Dozu ?
R-HCG (250 µg)
R-HCG (500 µg)
94
89
Yaş
32.6±3.7
31.7±3.5
Oosit (n)
13.6±0.8
14.6±0.8
Fertilize oosit (n)
7.2±0.5
8.8±0.6
Serum P (nmol/L)
133.04±8.42
163.55±9.04
Gebelik (%)
33 (35.1)
32 (36)
Devam eden gebelik (%)
29 (30.9)
27 (30.3)
N
Chang P, et al. Fertil Steril 2001;76:67–74
Outcome of ovarian stimulation and embryological data in groups of
patients randomized to receive 10,000 IU, 5000 IU or 2500 IU of hCG for
triggering final oocyte maturation (Kolibianakis, 2007)
10,000 IU
(n: 26)
5000 IU
(n: 26)
2500 IU
(n: 23)
P
14 (9.0)
11.5 (10.0)
9 (7.0)
.35
MII (%)
84.5 (30.2)
92.1 (18.9)
74.3 (52.6)
.17
Fertilization rate (%)
55.5 (29.0)
65.4 (24.2)
44.4 (46.7)
.20
5.0 (7.0)
5.5 (8.0)
5.0 (5.0)
.25
1.0 (0)
1.0 (1)
1.0 (0)
.53
75.0%(18)
62.5% (15)
77.8% (14)
.49
COCs retrieved
2PN oocytes
Embryos transferred
Single embryo transfer
HCG DOZU ?

Üriner HCG için, 10.000 IU, 5000 IU ve
2500 IU arasında, IVF siklus
parametreleri ve gebelik oranları
açısından fark YOKTUR.
Kolibianakis EM, Fertil Steril, 2007
Ne zaman HCG yapılmalı ?
Folikül Büyüklüğü
MII Oosit Oranı
12 - 14 mm
% 61
15 - 17 mm
% 69
18 - 20 mm
% 82
> 21 mm
% 66
Scott RT ve ark., J In Vitro Fert Embr Transf, 1989; 6: 73-75
HCG ve Ovulasyon
H
a
s
t
a
S
a
y
ı
s
ı
HCG Sonrası Ovulasyon Saatleri
Andersen AG, ve ark.Hum Reprod 1995;10:3202–5.
HCG ve Ovulasyon
HCG Sonrası OPU Zamanı
35 saat
Siklus (n)
MII Oosit (n)
Fertilizasyon (%)
Oosit (%)
a
30
36 saat 37 saat
30
p
30
129 (49.6)a 216 (77.4) 209 (79.5)
< .001
58.9
54.2
57.4
AD
141 (44.1)a
231 (70)
228 (71.9)
< .001
anlamlı farklılık
Mansour RT, ve ark.J Assist Reprod Gen 1994;11:478–81.
HCG ve Ovulasyon
HCG Sonrası OPU Zamanı (saat)
Toplam
33- <36
36- <38
38- <41
N=258
N=164
N=111
P
Median Oranlar
Oosit/folikül
63.8
60.9
62.5
0.74
2PN/Oosit
54.2
55.9
66.7
0.23
Embryo/2PN
71.4
76.6
77.8
0.33
Gebelik:n (%)
27(10.5)
21(12.8)
20 (18)
0.14
Nargund G ve ark., J Assist Reprod Gen, 2001; 18: 87-90
HCG Değişimi
uHCG
1.
2.
3.
4.
5.
rHCG
Kaynak sorunu,
Üriner protein nakli,
Prion hastalığı,
Üretim farklılığı,
Farmasötik Endüstri Sendromu (Empty
Folikül Sendromu)
R-HCG veya U-HCG
R-HCG
U-HCG
N
88
84
Yaş
VY
VY
2,263.1
2,285.9
11.4±6.5
10.7±6.1
6.2
5.9
391.9a
315.9a
20
17
32 (33)
23 (24.7)
26 (26.8)
21 (22.6)
Kullanılan FSH (IU)
Oosit (n)
Fertilizasyon (2pn)
Serum P (hcg sonrası 6-7)
İmplantasyon Oranı/ET
Gebelik (%)
Devam eden gebelik (%)
a
p < .03
VY : Veri Yok
The European Recombinant Human Chorionic Gonadotrophin Study Group. Hum Reprod 2000;15:1446–51.
R-HCG veya U-HCG
R-HCG
R-HCG
U-HCG
U-HCG
Trinchard-Lugan I, ve ark.Reprod Biomed Online 2002;4:106–15.
R-HCG veya U-HCG
R-HCG
U-HCG
99
99
29.2±3.7
28.5±3.5
Sek. İnf. (%)
37.3
27.2
FSH (IU/L)
6.6 ±1.8
6.5 ±1.8
95.3
88
77.25a
56.77a
26
31
N
Yaş
Ovulasyon (%)
Serum P (hcg sonrası 6-7)
Gebelik (%)
a anlamlı farklılık
The International Recombinant Human Chorionic Gonadotropin Study Group, Fertil Steril, 2001; 75: 1111-1118
R-HCG veya U-HCG




Gebelik,
Canlı doğum / Devam eden gebelik,
Erken gebelik kaybı,
OHSS
Oranları açısından HCG preparatları arasında fark
yoktur.
Cilt irritasyonu gibi minör yan etkiler u-HCG’ de daha
fazla görülmektedir. R-HCG daha iyi tolere
edilmektedir.
Al-Inany H ve ark., Meta Analiz, Hum Reprod 2005; 20: 2061-2073
The International Recombinant Human Chorionic Gonadotropin Study Group, Fertil Steril, 2001; 75: 1111-1118
Cochrane Review, 2011
R-HCG veya U-HCG
Al-Inany H ve ark., Meta Analiz, Hum Reprod 2005; 20: 2061-2073
HCG veya GnRH Agonistleri
(Plazma ve Foliküler Sıvı
VGEF Konsantrasyonları)
hCG n: 19
GnRHa n: 20
P değeri
Plasma,
hCG veya GnRHa
günü
158±26
(44–326)
173± 23
(63–314)
NS
Plasma,
OPU günü
193±28
(81–381)
219±27
(81–411)
NS
1,666±53
(1,267–1946)
1,207±135
(436–2,117)
<.001
Foliküler sıvı
Cerrillo. VEGF production after hCG or GnRH agonist. Fertil Steril 2009.
HCG veya GnRH Agonistleri
GnRH-a
HCG
p
Yaş
32.4±0.6
32.3 ±0.5
0.9
BMI
22.9 ±0.5
23.7 ±0.5
0.3
Önceki IVF (n)
0.9 ±0.3
0.5 ±0.1
0.1
Bazal FSH (IU/L)
8.2 ±0.4
8.1 ±0.4
0.8
Stimülasyon süresi (gün)
9.1 ±0.2
9.2 ±0.2
0.8
Kullanılan r-FSH (IU)
1778 ±40
1835 ±56
0.3
COC (n)
10.2 ±7.0
10.6 ±6.3
0.7
Ovulasyon günü >11 mm folikül (n)
11.1 ±0.9
11.3 ±0.6
0.7
Ovulasyon günü >17 mm folikül (n)
4.4 ±0.5
4.5 ±0.3
0.6
MII Oosit (%)
73.5 ±4.5
78.7 ±3.3
0.4
Fertilizasyon (%)
55.6 ±3.8
58.0 ±3.2
0.8
2 PN Oosit (n)
5.1 ±0.6
5.8 ±0.5
0.6
Transfer edilen embryo (n)
1.9 ±0.1
1.8 ±0.1
0.8
5.6
41.7
.012
Devam eden gebelik (%)
Kolibianakis EM ve ark. Hum Reprod 2005; 20: 2887-2892
HCG veya GnRH Agonistleri
Buserelin
HCG
IVF
27
36
ICSI
28
31
442 (8.4)
651 (9.7)
>.10
MII, ICSI (%)
84±18
68±22
<.02
2PN Oosit (%)
60±30
54±25
AD
Embryo (%)
56±30
51±28
AD
55
67
48 (87)
57 (85)
AD
1.71
1.64
AD
14 (29)
25 (44)
> .1
Klinik Gebelik (n/%)
3 (6)
24 (36)
.002
İmplantasyon (n)
3/89
33/97
< .001
11 (79)
1 (4)
.005
Oosit [n(OPU ort)]
Hasta
ET (n/%)
Transfer Embryo (n)
Poz.hCG/ET (%)
Erken Gebelik Kaybı (n/%)
P
Humaidan P, ve ark. Hum Reprod 2005; 20: 1213-1220
HCG veya GnRH Agonistleri
Cochrane Data, 2011
CANLI DOĞUM ORANLARI
HCG veya GnRH Agonistleri
Cochrane Data, 2011
OHSS ORANI
HCG veya GnRH Agonistleri
Cochrane Data, 2011
DEVAM EDEN GEBELİK ORANLARI
HCG veya GnRH Agonistleri
Cochrane Data, 2011
DÜŞÜK ORANLARI
HCG veya GnRH Agonistleri
Cochrane Data, 2011


OVULASYON TETİKLEMESİNDE HCG YERİNE
GNRH AGONİSTLERİ KULLANIMI, CİDDİ
OHSS RİSKİ DIŞINDA KULLANILMAMALIDIR.
GNRH AGONİSTLERİ KULLANIMI İLE DAHA
DÜŞÜK GEBELİK VE YÜKSEK DÜŞÜK
ORANLARI ELDE EDİLMEKTEDİR.
HCG veya GnRH Agonistleri
Cochrane Data, 2011
HCG
CANLI
DOĞUM
OHSS
GNRH
OR
AGONİST (% 95 CI)
331/1000 179/1000
29/1000
3/1000
N
OR 0.44
(0.29 0.68)
497
OR 0.10
(0.01 0.82)
504
HCG veya GnRH Agonistleri



Daha kısa süreli LH etkilenimi nedeni ile oosit
kalitesinde düşme,
Progesteron desteğine rağmen luteal faz
düzensizliği,
Düşük luteal faz progesteron ve östrojen
düzeyleri,
Nedenlerinden dolayı ovulasyonun
uyarılmasında HCG daha etkindir.
Humaidan P, ve ark. Hum Reprod 2005; 20: 1213-1220
Kolibianakis EM ve ark. Hum Reprod 2005; 20: 2887-2892
HCG Komplikasyonları
ERHCGS Gr.
R-hcg U-hcg
Driscoll EL ve ark
p
R-hcg U-hcg
IRHCGS Gr.
p
R-hcg
U-hcg
p
18/16
50/34
.015
%20.5
%42.5
?
7(%7.2)
28(%30.1)
.0001
Ağrı
9/8
20/17
.04
%13.6
%15
?
?
?
?
Enflamasyon
2/2
15/15
.0002
?
?
?
?
?
?
Enjeksiyon Yeri
Reak.
Ovulasyon İndüksiyonu
Yan Etkileri
Ovulasyon indüksiyonlarında günümüzde hala
en büyük sorunlar;
Çoğul Gebelik
OHSS
Gonadotropinler
HCG
OHSS Önlenmesinde
HCG Doz Azaltılması
Kashyap S, Seminars in Reproductive Medicine, 2010
OHSS Önlenmesinde
HCG Doz Azaltılması
Kashyap S, Seminars in Reproductive Medicine, 2010
OHSS Önlenmesinde
HCG Doz Azaltılması


OHSS önlenmesinde düşük doz HCG
etkilidir,
Düşük doz HCG;
– Oosit kalitesini,
– Embryo sayı ve kalitesini,
– Klinik gebelik oranlarını
bozmamaktadır.
Kashyap S, Seminars in Reproductive Medicine, 2010
Ovaryan Stimülasyonun
Yan Etkileri

Çoğul gebelik ve OHSS’nu azaltmak için;
Hafif stimülasyon protokolleri
Düşük doz ve kronik düşük doz step-up
Step-down
Coasting
Selektif FSH ve LH kullanımı
Tek embryo transferi (IVF)
Embryo freezing (IVF)
ya da
Ovulasyon İndüksiyonu
HCG
?
LH
15.000 – 30.000 IU ?
Emperaire JC ve Edwards RG, RBM Online, 2004; 9: 480-483
European Recombinant LH Study Group, 1998