Transcript PCOS’da Ovulasyon İndüksiyonu (CC-AI-Gonadotropinler) Prof.Dr.Erol TAVMERGEN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD E.Ü.Aile Planlaması-İnfertilite Araştırma ve Uygulama Merkezi Bilimsel Direktörü Bornova-İZMİR PCOS  Üreme çağındaki kadınlarda.

PCOS’da Ovulasyon İndüksiyonu
(CC-AI-Gonadotropinler)
Prof.Dr.Erol TAVMERGEN
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD
E.Ü.Aile Planlaması-İnfertilite Araştırma ve Uygulama Merkezi
Bilimsel Direktörü
Bornova-İZMİR
PCOS
 Üreme çağındaki kadınlarda görülen en önemli
endokrin bozukluktur
 Kompleks, heterojen bir endokrin hastalıktır
 Prevelans
%3-7 (Üreme çağındaki kadınlar)
 Prevelans
≈%20 (İnfertil kadınlar)
Asuncion et al.,2000;
Knochenhauer et al., 1998;
Dunaif et al.,1997
PKOS
Tanı kriterleri:
I) Oligo-ve/veya
anovulasyon
II) Hyperandrojenizm
(klinik ve/veya
biokimyasal)
III) Ultrasonografik olarak
polikistik görünümde
overler (PCO)
Rotterdam ESHRE/ASRM-2004
% 4-7 reprodüktif yaş
% 16-25 normal popülasyon
PKOS’un tedavisinde amaçlar
1.Dolaşımdaki androjenleri azaltmak
2.Endometriumu karşılanmamış östrojenden
korumak
3.Normal vücut ağırlığını sağlamak
4.Kardiovasküler hastalık riskini azaltmak
5.Hiperinsülineminin KVS ve DM riskine
etkilerini azaltmak
6.Gebelik için ovulasyonu indüklemek
Ovulasyon İndüksiyonu
Prensipleri
• Amaç yeteri sayıda foliküler
maturasyon sağlamak
• En ucuz tedavi ajanlarından,
pahalılara geçmek, lüzumsuz
yüksek doz ajan
kullanmamak
• Monitorizasyonu iyi yapmak
• Hiperstimülasyonu
engellemek
• Çoğul gebeliği önlemek
• Tedavi sonunda sağlıklı
bebeğin aileye teslimini
sağlamak
Ovulasyon İndüksiyonu Koşulları
• Amenore ve anovulasyon nedenleri
araştırılmalıdır
• Temel infertilite incelemeleri tamamlanmış
olmalı
– Spermiogram: Sayı, morfoloji, hareketlilik, vitalite,
HOS, MAR test
– PKT
– Tubal inceleme, uterin kavitenin durumu: HSG
Pelviskopi, Histeroskopi, HSS
– Şüpheli durumlarda endometrial biopsi (tbc?,
endometrial hiperplazi-atipi)
– Servikal-vaginal smear
– Memelerin kontrolu
• BMI düzeltilmesi (normal  18-25)
PCOS’da Ovulasyon Sağlama
Stratejileri
BMI yüksek ise kilo kaybı
Klomifen sitrat kullanımı
Gonadotropinler
İnsulin sensitize edici ajan
I.
II.
III.
IV.
I.
II.
V.
VI.
VII.
İnsülin sensitize edici ajan+CC
İnsülin sensitize edici ajan+Gonadotropin
Aromataz inhibitörleri
Ovaryan cerrahi
IVF
Kim LH, Taylor AE, Barbieri RL. Fertil Steril 73: 1097-8, 2000
Tedavi
Seçenekleri
İnsülin rezistansını düzeltmek:
• Zayıflama:
Başlangıç kilosunun %5’i kadar kilo kaybı
dolaşımdaki androjenlerin düşmesine ve
spontan menslerin başlaması için yeterlidir
(Franks, Kiddy, Kent).
• Egzersizin tek başına yeterli olmadığı
ancak diyet ile birlikte etkili olduğu
bildirilmektedir (Kent).
Ovulasyon indüksiyonu
First-line tedavi:
Klomifen Sitrat (CC)
Aromataz inh
Klomifen Sitrat
•Tri-phenylene derivesi
•Yapısı DES’e benzer
•Zuclomiphene ve
Enclomiphene iki aktif
izomeri (%40+%60)
•Zuclomiphene antiöstrojeniktir
•Yarılanma ömrü uzun. 5 gün
sonra kanda %50’si halen
tespit tespit edilebiliyor.
•Metabolitleri feçeste 6
haftaya kadar bulunabiliyor.
KULLANIMI
50 mg
100 mg
150 mg
200 mg
LH SURGE
EN
5-12 GÜN
SIK
SONRA
Mens
1--2--3--4--5--6--7--8--9--10--11--12--13--14--15-16--17--18--19--20-Koit önerilir
GOfark
yok??
7 GÜN
USG
7 GÜN
P4
CC Başarısı
%75-80 ovulasyon elde edilir ama
ovulatuvar siklus başına gebelik başarısı
%22 olur.
• %20 hastada ovulasyon
gerçekleşmez.
• Üç siklusta yeterli doza rağmen
ovulasyon oluşmazsa CC direnci;
ovulasyon olup gebelik
gerçekleşmez ise CC başarısızlığı
olarak adlandırılır.
• PKOS da toplam gebelik oranı 6
siklusta %60’a ulaşır. (Messinis
IE,1998)
• Ovulatuvar 3-(6) siklusa rağmen
gebelik oluşmaz ise diğer
tedavilere geçilmelidir.
Klomifen sitrat (CC)
Ovulasyon başarısızlığı
Klomifen rezistansına neden olan faktörler;
Obezite
Hiperandrojenemi
Hiperinsülinemi
Imani, 1999
CC direnci veya başarısızlığında ilave tedaviler:
CC + Deksametazon
• CC dirençli olgularda DHEAS yüksekse (>200 µgr/dl) Dx
eklemek ovulasyon ve gebelik oranlarını anlamlı olarak
artırmıştır.
• Günlük 0.5 mg devamlı veya daha kısa süreli siklusun 3-12.
günü 2 mg şeklinde ilave edilir. (Daly DC, 1984, Parsanezhad
ME, 2002)
• Ancak çok az çalışma olduğu için günümüzde rutin olarak CC’a
Dx eklemek önerilmemektedir. (ESHRE/ASRM-Sponsored
PCOS Consensus Workshop Group, Fertil Steril 2008)
CC direnci veya başarısızlığında ilave tedaviler:
CC öncesi OKS kullanmak
• Elli bir hastayı içeren bir çalışmada CC öncesi iki ay
OKS kullanılıp bırakılınca ovulasyon ve gebelik
oranlarında anlamlı derecede artış sağlandığı
bildirilmiştir. (Branigan EF, 2003)
CC yerine Tamoxifen
• Bu amaçla ruhsatlandırılmamıştır.
• CC kadar etkilidir.
• CC ile ilişkili sıcak basması gibi yan etkilere
dayanamayanda önerilebilir.
Klomifen Sitrat
Gebelik oranı
• CC
• OR: 5.8 (95% CI 1.6 - 21.5; NNT 5.9)
• CC + Dexamethasone
• OR: 11.3 ( 95% CI 5.3 - 24.0; NNT: 2.7)
• CC + Oral kontraseptif
• OR 27.2 (95% CI 3.1 - 235.0; NNT2.0)
Ovulasyon oranı %60-85
Gebelik oranı %30-40
Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD002249.
Clomiphene and anti-oestrogens for ovulation induction in PCOS
Aromataz inhibitörleri
COH’da Aromataz
İnhibitörlerinin Avantajı
Ziegler D:Hum Reprod 2003
• CC kadar basit ancak
endometrium ve servikal
mukusta antiöstrojenik
etkileri yoktur
• FSH’ya artmış cevap söz
konusudur
• Erken luteinizasyona
yatkınlık azalmıştır.
Mitwally MF , Casper
RF,Diamond MP Rep Biol and
Enodcr. 2005
OI sırasında oluşan
suprafizyolojik östradiol
düzeylerini azaltarak
implantasyonun olumlu
etkilenmesi
• Optimum over
indüksiyonunun
sağlanması için gereken
gonadotropin düzeylerinin
azaltılması
• Düşük cevaplı olgularda
cevabın arttırılması, erken
LH sivrisinin önlenmesi,
OHSS riskinin önlenmesi
vs....
Aromataz İnhibitörleri
• Siklusun 3-7.günleri arasında 2,5mg
letrozole/gün ile %75 ovulasyon ve
%25 gebelik (+).
• Endometrial kalınlık 10mm’nin
üzerinde.
• Folikül sayısı da CC’ye göre daha
fazla.
Mitwaly MGM, 2001
Aromataz İnhibitörleri
• CC dirençli PCOS, %50-60 oranında
letrozole cevap verebilmektedir.
• Tek folikül elde edilmesi,endometrium
kalınlığı ve servikal mukusu bozmaması
avantajlarıdır.
Letrozol- rFSH
• PKOS‘da Letrozol ve rFSH birlikte
kullanılmıştır
• Kullanılan rFSH dozunun azaltılmasını
sağlamıştır
• Düşük doz ile aynı oranda gebelik elde
edilmiştir
Mitwally ve Casper ,J Soc Gynecol Investig
2004
• Daha çok preovulatuar follikül elde
edilmiştir
Healey ve ark., Fertil Steril 2003
GONADOTROPİNLERLE
OVULASYON İNDÜKSİYONU
GONADOTROPİN TEDAVİSİ
• Konvansiyonel (Gemzel, 1966)
• Kronik Düşük Doz
– Low dose step-up Kamrawa, 1982
– Step-down Mizunuma,1991
– Sequential(Ardışık) Hugues, 1996
KONVANSİYONEL PROTOKOL
150 IU /g
225 IU /g
300 IU /g
%
Gebelik/siklus
17-23
Çoğul gebelik
23-28
Abortus
OHSS hafif-orta
17-28
9
LOW-DOSE STEP UP PROTOKOL
75 – 50 – 37.5 IU /d 113 IU/d
1
14
Siklus
75 IU
Ovulatuar siklus
Monoovulatuar siklus
Gebelik
Çoğul gebelik
187.5 IU/d
150 IU/d
21
(n:269)
810
585
129
7
28
35
1117
(% 73 )
(% 72 )
(% 48 )
(% 5 )
Kronik düşük-doz step up
• En önemli avantajı Yüksek oranlarda
monofoliküler gelişim (%69)
• Siklus başına fekundite  % 20 (%12-45)
• Çoğul gebelik oranı ~ % 6
• OHSS % 0.14
Homburg and Howles,1999
Balasch, 2001
STEP DOWN
• DOMİNANT FOLİKÜL FAZLA FSH
OLMADAN DA GELİŞİR. DİĞERLERİ
ATREZİYE UĞRAR.
• COHORTTAKİ TOPLAM FOLİKÜL
SAYISINI AZALTIR.
• DOĞAL MENSTRUEL SİKLUSA
BENZER
Low dose step down
hCG
150 IU/day
112.5 IU/day
D1-4
75 IU/day
>10 mm follicle
+3
(+)
days
Van Santbrink & Fauser, 1997
KONVANSİYONEL- LDSU
KONVANSİYONEL
Ovulasyon
Monofollikül
Monofollikül
Geb / siklus
Çoğul
Çoğul geb.
gebelik
Abortus
OHSS
OHSS
89
2727
17-23
23-28
23-28
17-28
99
LDSU
79
70
70
21
12
12
21
2.8
2.8
Sagle et al, 1991, Multicenter Study, Hum Reprod, 1993, Homburg et al, 1995.
Siklus İptalini Gerektiren Durumlar
Kesin olarak belirlenmiş kriterler yok;
•
•
•
•
E2 > 1000 pg/ml
2’den çok > 16mm folikül
Dominant follikül (> 16 mm’lik ) yoksa
Prematür luteinizasyon
– (LH>10IU/mL; progesteron>1.5ng)
1. seçenek: FSH vs CC
Toplam 3 siklusa kadar
1)CC: 50-150mg /gün 5gün
2)Rec FSH: başlangıç dozu 50IU/gün
Doz artışları 25 IU
hCG: folikül çapı ≥ 17mm
Siklus iptali: ≥3 15mm folikül
hCG günü ve ertesi gün coitus
COH +IUI’da GnRH
Analogları
Avantajları
• PCOS’da bazal LH’yı
baskılar.
– Abortus
(?)
• Erken luteinizayonu
engeller.
• Foliküler
senkronizasyonu
sağlar.
Dezavantajları
• Tedavi süresi uzar.
• Gonadotropin dozu
artar.
• Maliyet artar.
• OHSS, çoğul gebelik
riski artar.
Ovulasyon indüksiyonunda GnRH Analogları önerilmez!
COH’da GnRH Agonist
Gebelik Oranları
Hiperstimülasyon
Nugent et al Cochrane 2000
COH+IUI’da GnRH
Antagonistleri
Siklus
rFSH süresi
Folikül>16mm
Antagonist
Erken
luteinizasyon
Kümülatif
gebelik
FSH + Antagonist
(n=114)
FSH
(n=158)
P
9.2
9,7
NS
3.08
3.02
NS
3.5 gün
0 gün
-
%1.4
%10.4
<0.001
%53.8
%30.8
<0.05
Erken luteinizasyon saptanan hastaların hiç birinde gebelik elde edilmemiş
Allegra A et al Hum Reprod, 2007
GnRH Antagonist +rec FSH ile KOH+IUI
FSH
FSH+ flexible antagonist
Prematür lüteinizasyon azalır,
ancak canlı doğum oranları anlamlı olarak artmaz
Sonuçlar
PKOS lu hastaya ilk tedavi yaklaşımı
hastanın kilosunun azaltılması ve hayat
stilinde değişiklik yapmaktır.
Medikal tedavinin ilk basamağı CC.
CC rezistan olgularda Aromataz inhibitörleri
kullanılabilinir.
Metformin insülin rezistansı olanlarda
adjuvan olarak etkilidir.
Sonuçlar
 İkinci basamak FSH ile KOH uygulanmasıdır.
Low dose step -up gonadotropin rejimleri
konvansiyonel step -up ve step down
rejimlerine tercih edilmelidir.
 GnRHant erken luteinizasyonu engelleyip
gebelilk oranlarını olumlu yönde etkileyebilir.
 4-6 siklus KOH tedavisi sonrası cevap
alınamadı ise tedavinin devamında YÜT’lerine
geçilmelidir.
 LOD son yıllarda başarılı sonuçlar veren bir
diğer alternatif yöntemdir.