Transcript No Slide Title

MENOPOZ GÜNCEL-2011
Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
HRT-VTE (EMAS Position Statement)
HRT-KVH (EMAS Position Statement)
OSTEOPOROZ (EMAS Position Statement)
TSEC
HRT-VTE
• Menopozdan sonra artış gösterir
• HRT (-) :
• Premenopozal genel insidens
• 60 yaş üzeri genel insidens
Grady HERS, 2000
Rossouw WHI, 2007
0,5/1000
2-3/1000
HRT-VTE (VERİLİŞ YOLU - TROMBİN)
• Oral yol (östrojen)
• Karaciğer üzerinden E1 potensi ile trombin üretimi
• Protrombin Aktivasyon Peptid (F1+2) plazma konsantrasyonu
• Trombin jenerasyonu
• Antitrombin konsantrasyonu
• Transdermal yol bu trombotik etkileri göstermez
Lowe GD, Thromb Haemost, 2001
Scarabin PY, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997
Oger E, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003
Bagot CN, J Thromb Haemost, 2010
HRT-VTE (VERİLİŞ YOLU - APC)
• Oral yol (östrojen)
•
•
•
•
Aktive Protein C (APC) Rezistansını arttırır
APC, naturel antikoagulandır
Faktör V Leiden APC yi aktive eder
Mutasyon durumunda APC aktive edilemez ve koagulasyon artar
• Transdermal yol APC aktivitesini bozmaz
Hoibraaten E, Br J Haematol 2001
Post MS, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003
Canonico M, Menopause 2010
Transdermal HRT , VTE riskini arttırmaz
Renoux C et al, J Thromb Haemost 2010
Ε3Ν Study: HRT kullanım yolu ve progestin tipi,
VTE riskini etkiler
Canonico M et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:340-45
HRT-VTE (PROGESTERON SEÇİMİ)
(E3N Study)
• Transdermal E2 + Mikronize Progesteron
• Transdermal E2 + Didrogesteron
Kombinasyonlarında risk artışı olmadığı bildirilmekte
APC Rezistansını ve Prothrombin Activation Peptid (F1+2) konsant. arttırmazlar
Canonico M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010 ve Menopause 2010
HRT-VTE YÜKSEK RİSKLİ GRUPLAR VE
ÖNERİLER
• VTE öyküsü bulunan kişiler
• Oral yol kontrendike
• Transdermal sistemler kullanılabilir
– MEVE (Menopause, Estrogen and Venous Events) Çalışması
• Protrombotik mutasyonu olanlar
• Kesinlikle kontrendike
• Obezite
• Zayıflara göre risk 2,9 kat
• Düşük doz transdermal uygundur
Olive V, et al. Menopause, 2010
EMAS Position Statement (07.March.2011)
Managing menopausal women with personal or family history of VTE
 Menopoz sonrası ilerleyen yaş ile birlikte VTE riski artar
 Trombojenik mutasyon ve obezite risk faktörleridir
 Genel olarak oral CE ya da kombinasyonları, VTE riskini arttırır
 Transdermal sistemler VTE açısından daha güvenlidir
 Obezitede transdermal sistemler bu nedenle tercih edilmelidir
 Özgeçmiş ve soygeçmişte VTE ya da özellikle protrombotik mutasyon varsa oral
yol kesinlikle kontrendikedir, transdermal sistemler ise çok gerekirse yarar&zarar
durumuna göre verilebilir
 Mikronize Progesteron ya da Didrogesteron emin progesteronlardır
Maturitas, June 2011
HRT ve KVH
 Erken yaşta başlama kuralı halen geçerliliğini korumaktadır
 Düşük doz ve erken kullanım konusunda yarar çalışmaları devam
etmektedir
 Şu anda HRT nin kardioprotektif amaçlı endikasyonu yoktur
WHI : Evolution of Messages From the Investigators
2002 : WHI Study stopped : ‘Risk exceed benefits’. The only
fundamentally new finding : ‘Substantial risks for CVD’
2003 : Re-analysis : HRT may increase the risk of CHD
2007 : Further re-analysis : Woman who initiated HRT closer to
menopause tended to have reduced CHD risk
Kardiovasküler riskin belirlenmesi
• Yaş
• Menopozdan sonra geçen süre
• VKİ
• Kan basıncı
• Lipidler
• Sigara
• Diabetes mellitus
• İlave risk faktörleri
Am J Cardiol 2009:103:1174
Klinik koroner arter hastalığı
Kronik böbrek hastalığı
Atrial fibrilasyon
Sol ventrikül hipertrofisi
Düşük KVH riski
HRT kullanılabilir
Orta KVH riski
HRT kullanılabilir, şu öneriler doğrultusunda :
•
•
•
•
Transdermal yol
Mümkün olabilen düşük doz
Düşük riskli progestin
Diğer risk faktörlerini de düzelterek
Yüksek KVH Riski
AYRICA,
• Klinik KVH olanlar
• Kronik böbrek hastalığı olanlar
• Kontrolsüz Diabetes Mellitus olanlar
• USG de unstabil aterosklerotik plak tespit edilenler
KVS riskleri nedeni ile HRT önerilmemelidir.
www.heartscore.org
EMAS Position Statement (14.October.2010)
Managing the menopause in the context of coronary heart disease
(1)
 KVH, kadınlarda önemli ölüm nedenleri arasındadır. Menopoz, koroner kalb
hastalıklarının prevalansında artış nedenidir
 Randomize kontrollü çalışmalar 50 yaş üzeri kadınlarda HT nin koroner kalb
hastalığı açısından primer korumada rolü olmadığını bildirmektedir. Fakat
verilerin çok büyük bölümü CEE+MPA kombinasyonu ile sınırlıdır
 HT nin koroner kalb hastalığı açısından sekonder korumada rolü yoktur. Fakat
bu konudaki randomize kontrollü çalışmalarda olgu sayısı düşüktür
Maturitas, January 2011
EMAS Position Statement (14.October.2010)
Managing the menopause in the context of coronary heart disease
(2)
 Postmenopozal semptomların giderilmesinde düşük doz östrojen kullanılmalıdır
(17 beta E2 (oral)= 0.5-1mg ; 17 beta E2 (transdermal)=25-50 mikrogr ;
CEE=0.3-0.625 mg )
 Artmış KVH riski olanlarda ya da geçirilmiş hastalığı olanlarda kullanmak
gerekirse, koagulasyon üzerinde etkisinin çok az olması nedeni ile transdermal
sistemler tercih edilmelidir
 Tedavi altındaki kadını düzenli kontrol ve takip edebilecek bölümlerin bulunması
tercih sebebidir
Maturitas, January 2011
KEMİK
 HRTnin osteoporoz üzerine olumlu etkisi kesindir (A sınıfı)
 İleri yaşta KMY belirleyicilik oranı yükselmektedir. Bu nedenle tarama başlangıç
yaşının ileriye alınması görüşü hakimdir
 50 yaş KMY taramasında pozitif belirleyicilik %11
 65 yaş KMY taramasında pozitif belirleyicilik %24
 KMY sensitivitesi %18 dir. Yani her 100 kırıktan 82 tanesinin KMY değeri normal
ya da osteopenidedir
 Bu nedenle ‘Kemik Gücü’nün tespiti daha anlamlıdır. Ancak bu konuda rutin
yöntem yoktur
 FRAX algoritması Dünya Sağlık Örgütü tarafından geliştirilmiş, popülasyon
tabanlı bilgiye dayanan, klinik risk faktörleri ve femur boynu KMY ölçümüne göre
hesaplanabilen, yaklaşık 10 yıllık fraktür öngörüsü veren sistemdir.
Kanis JA, et al Osteoporos Int, 2010 ; Brincat M, et al Maturitas,2011
EMAS Position Statement (22.September.2010)
Boen densitometry screening for osteoporosis
 Kemik mineral yoğunluk ölçümü, postmenopozal dönem osteoporoz
taramasında halen geçerli yöntemdir
 İleri yaş taramalarında bu yöntemin belirleyiciliği, sensitivite ve spesifisitesi daha
yüksektir
 FRAX algoritması fraktür riski açısından ilave bilgi verir
Maturitas, January 2011
Doku Selektif Östrojen Kompleksi
TSEC (Tissue Selective Estrogen Complex)
TSEC AMAÇ
• Yaşam kalitesi parametreleri üzerine olumlu etki sağlamak ve SERM
in bu yöndeki etkisini önlemek
• SERM olumlu etkilerini potansiyalize etmek
• SERM lerin yetersizliği olan nonvertebral kırıklarda etkinliği arttırmak
• Meme üzerinde proliferasyona antagonist etki sağlamak
• Endometrium güvenliğini sağlamak ve progestin kullanımını
devreden çıkarmak
Hem temel hormon Östrojeni vermek ve hem de bunun olası yan
etkilerini en aza indirgemek.
BAZ+CE nin diğer SERM+CE kombinasyonlarına üstünlüğü
Östrojenin
Meme üzerindeki proliferatif etkisini baskılamada
Uterustaki etkisini baskılamada
Kemik volümünü (konnektivite+kalınlık) arttırmada
en güçlü etki
Kharode Y et al. Endocrinology 2008
Peano BJ et al. Endocrinology 2009
BAZ + CE klinik faz III çalışmaları
SMART (Selective estrogen, Menopause, And Response to Therapy) Trial
PROTOKOL SÜRE OLGULAR
SMART-1
2 yıl
Postmenopozal kadın
(n=3397)
SMART-2
12 hf
Postmenopozal kadın
vazomotor yakınma
PROTOKOL
PRİMER AMAÇ SEK. AMAÇ
BAZ 10, 20, 40 mg + CE
0.45, 0.625 mg vs. RAL
60mg vs. plasebo
Bir yılda endometrial
BAZ 20mg + CE 0.45,
0.625 mg vs. plasebo
4 – 12 hafta orta ve
şiddetli vazomotor
yakınma
Meme hassasiyeti ;
uyku kalitesi
BAZ 20mg + CE 0.45,
0.625 vs. BAZ 20mg vs.
plasebo
Vajinal atrofi
(superfisyel ve
parabazal hücreler
Seksüel fonksiyon ;
menopozda yaşam
kalitesi
(n=318)
SMART-3
12 hf
Postmenopozal kadın
vajinal atrofi (n=652)
SMART-4
2 yıl
Postmenopozal kadın
(n=1083)
Bir yılda endometrial
BAZ 20mg + CE 0.45,
0.625 vs. CE 0.45 + MPA hiperplazi ve KMY
1.5mg vs. plasebo
değişimi
Gallagher et al; Lindsay et al; Bergmann Koury; Pinkerton et al; Kagan et al 2007
(Gennari et al Ther Clin Risk Manag. 2008)
hiperplazi
2 yılda endometrial
hiperplazi ; meme
ağrısı ; KMY
değişimi
Uterus kanaması/
spotting ; memede
ağrı
QoL Parametreleri ve TSEC
Bazale göre değişim
Olgu yüzdesi
*
*
*
*
*
*
Genel Hasta Memnuniyeti
*
*
*
Olgu yüzdesi
*
*
*
*
* *
* *
*
Utian W, Pickar J. et al. Maturitas, 2009
BAZ+CE vs. Raloksifen : KMY değişimi
BAZ+CE her dozda
bazal değer ve
plaseboya göre anlamlı
40 mg BAZ dozları hariç
diğer tüm dozlarda RAL
e göre anlamlı
BAZ dozu artınca, CE
etkisini attenüe ediyor.
Bu nedenle
kombinasyonlarda BAZ
dozu 20 mg da tutuluyor
Lindsay R, Gallagher JC, et al. Fertil Steril,2009
Bazedoksifen + CE
(Endometrium güvenilirliği) (SMART-1)
• Kümülatif Amenore oranları: (13 ay)
• 0-13 ay
• 10-13 ay
%83
%93
(Archer DF, Pickar JH, et al. Fertil Steril, 2009)
• Endometrial güvenilirlik: (n=3.397 – 2 yıl)
• Hiperplazi oranı < %1 ns vs. plasebo
(Pickar JH, Speroff L, et al. Fertil Steril, 2009)
** PROGESTIN-FREE MENOPAUSAL THERAPY**
HRT den optimal etkiyi alabilmemiz için şu kurallara
dikkat etmeliyiz :
Uygun tedavi başlama zamanı
Uygun hasta seçimi
Uygun hormon tipi ve dozu
MENOPOZ GÜNCEL-2011
Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı