Transcript No Slide Title

SERM
Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
SERM kavramı
S elektif
E strojen
R eseptör
M odulatörü
• Östrojen değildir
• Östrojen reseptörlerine bağlanır
• Bazı dokularda östrojen benzeri etki
• Bazı dokularda östrojenin etkisini bloke eder
Östrojenik etki farklılık nedenleri
• Doku reseptör konsantrasyon farklılıkları
• Dimerizasyon proteinleri konsantrasyon farklılıkları
• Farklı dimerlerin farklı hücrelerde farklı DNA
bölgelerine (ERE) bağlanması
• AF1 ve AF2 (Aktivasyon fonksiyonu) reseptör
bölgelerinin dokulara göre farklılık göstermesi
Çeşitli dokularda östrojen reseptör dağılımı
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Santral sinir sistemi
Kemik
Kan damarları
Kalb
Akciğer
Karaciğer
Meme
Böbrek
Mesane
Barsak
Over
Uterus












ve
ve
ve
ve




ve 
ve 
ve 
SERM grubu maddeler
• Trifeniletilen türevleri
• Klomifen
• Tamoksifen
• Tamoksifen deriveleri
• Droloksifen
• Toremifen
• TAT-59
• Idoksifen
• Tetrahidronaftalinler
• Lasofoksifen
• Sentkroman enantiomerleri
• Ormeloksifen
• Levormeloksifen
• Benzotiofen türevleri
• Raloksifen
• LY353381
Tamoksifen
• Osteoklastik aktiviteyi inhibe eder (Antirezorptif)
• IGF-1 üzerine pozitif etkili (Formasyon arttırıcı)
• KMY de 5 yılda %2 artış olmasına karşın kırık
üzerine yapılan çalışma sonuçları olumsuz
• Genç postmenopozal olgularda kırığın arttığına dair
veriler var
• Endometriumdaki olumsuz etkisi nedeni ile tek
başına osteoporozda kullanımı yoktur
Love RR, et al. Arch Intern Med,1994
Manassiev N, et al. The Management of the Menopause, 2000
Raloksifen
• Benzotiofen derivesidir
• İlk çalışmaları meme kanseri üzerinedir
• Endometrium ve uterus üzerine etkisi yoktur
• Büyüme faktörleri ve sitokinler üzerine etki ederek
osteoblastik aktiviteyi destekler
• Osteoklastların yaşam süresini kısaltır ve
osteoklastik aktiviteyi inhibe eder
• Postmenopozal tedaviler arasındadır
Osteopenili hasta oranı (%)
5 Yılda KMY’de Normalden
Osteopeniye İlerleme Oranı*
25
20
RR = 0.32
95% CI (0.08 , 0.78)
Plasebo
RLX 60
RR = 0.64
95% CI (0.26 , 1.5)
15
36%
68%
10
5
0
Lumbar
Total kalça
* Başlangıçta osteopeni ya da osteoporozu olmayan
hastalarda
Bjarnason et al. NOF, March 6, 2002
Osteoporozlu hasta oranı (%)
5 Yılda KMY’de Osteopeniden
Osteoporoza İlerleme Oranı*
25
20
RR = 0.17
95% CI (0.05, 0.49)
Plasebo
RLX 60
15
83%
10
5
NONE
0
Total
kalça
* Başlangıçta osteopenisi olan hastalarda
Lumbar
Bjarnason et al. NOF, March 6, 2002
Postmenopozal Osteopenik Kadınlarda
Raloksifenin Yeni Vertebral Kırık Riskine Etkisi*
En az 1 yeni vertebral kırık olan
kadın %si
MORE Çalışması
4
RR 0.55
(95% CI = 0.32-0.95)
Plasebo
RLX 60 mg/g
3
45%
RR 0.25
(95% CI = 0.05-0.81)
2
1
75%
N=2338
0
Radiografik
Kanis, Bone 33 (2003) 293-300
Klinik
* Osteopeni: total kalça T-skoru –1 ile –2.5, NHANES referans
veritabanı, önceden vertebral kırığı olmayan kadın hastalar
Kırığı Olan ve Olmayan Kadınlarda
Raloksifen’in Etkisi
% vertebral kırığı olan kadınlar
MORE Çalışması
25
RR 0.70
(95% CI = 0.56, 0.86)
20
30%
Plasebo
15
10
Raloksifen 60 mg/g
RR 0.45
(95% CI = 0.29, 0.71)
5
55%
0
Prevalan vertebral kırık yok
Ettinger et al. JAMA 1999; 282:637-45.
Lufkin et al. Rheum Dis Clin No. Amer. 2001; 27:163-185
Prevalan vertebral kırık var
Raloksifen 60 mg/gün 3 Yılda Kemik Döngüsünü
Premenopozal Düzeylere İndirir
Tip I kolajen
C-telopeptid / Kr
400
300
Premenopozal
aralık1
200
100
Başlangıç
Sonlanım
Avrupa2
1Garnero
2Delmas
et al. J Bone Miner Res, 1996: 11; 1531-8
et al. New Engl J Med 1997; 337: 1641-7.
3Johnston
et al. Arch Int Med 2000; 160: 3444-50.
Uluslararası3
Raloksifende hasta uyumu
Tedavi
Yan etki oranı
Çok Yakınılan
Yan Etkiler
Bırakma Oranı
(Tedaviye Başladıktan
Ortalama 7 Ay Sonra)
ET/EPT
40%
22%
27%
Alendronat
27%
13%
21%
Raloksifen
30%
8%
14%
Ettinger B et al. Bone 28 (Suppl 5); S76, 2001
Raloksifen ve stroke
(RUTH)
Framingham Stroke Risk Skoru :
<13
>13
HR 1.08 (95% CI 0.49-2.37) anlamlı fark yok
HR 1.75 (95% CI 1.01-3.02) anlamlı yüksek
Bu nedenle yüksek riskli hastalarda Raloksifen kullanımı
risklidir.
Barrett-Connor E, Am J Med , 2009
Lasofoksifen
• Tetrahidronaftalin grubundandır
• Minimal gastrointestinal glukuronidasyonu nedeni ile oral
alımda biyoyararlanımı yüksektir
• Raloksifen ve Tmx e göre reseptör afinitesi 10 kat yüksektir
• Selektivitesi 100 kat fazladır
• Ortalama yarılanma ömrü 165 saattir
• Doz 0.25 – 0.50 mg/gün
Lasofoksifen
• Lipid metabolizması üzerine etkileri Raloksifene göre
daha olumludur
• Vajinal maturasyonu güçlendirip vulvovajinal
yakınmaları azaltır
• Venöz tromboz açısından diğer SERM lerle aynı
olmasına karşın (Plaseboya göre 2 kat) stroke anlamlı
olarak azdır
Lasofoksifen ve lipid metabolizması
vs. Raloksifen ve Plasebo
Lasofoksifen
Raloksifen
Plasebo
%20.6
%12.1
%3.2
LDL
p<0.05
TK
(Apo) B-100
(Apo) A-1
HDL
TG
Fibrinojen
AT III
Lasofoksifenin Raloksifen ile karşılaştırma çalışması CORAL henüz açıklanmamıştır
Lewiecki, EM. Ther Clin Risk Manag, 2009
Postmenopausal Evaluation And Risk-reduction with Lasofoxifene
PEARL Trial
Bazedoksifen
• Vertebral kırıklarda azalma sağlıyor. Nonvertebral
kırıklarda ise sadece yüksek fraktür riski taşıyan
hastalarda olumlu sonuç veriyor.
• Doz 20 – 40 mg/gün
• Östrojenler ile birlikte uygulandığında memedeki
proliferasyonu en güçlü antagonize edebilen SERM
Bazedoksifen
GENEL
Morfometrik vertebral kırıkta
%39 azalma
(HR 0.61 95% CI 0.43-0.86)
Tüm klinik kırıklarda
%16 azalma
(HR 0.84 95% CI 0.67-1.06)
FRAX YÜKSEK RİSK
Morfometrik vertebral kırıkta
Tüm klinik kırıklarda
Kanis JA, et al. Bone 2009
%51 azalma (95%CI 21-69%)
%33 azalma (95%CI 7-51%)
Doku Selektif Östrojen Kompleksi
TSEC (Tissue Selective Estrogen Complex)
TSEC AMAÇ
• Yaşam kalitesi parametreleri üzerine olumlu etki sağlamak ve SERM
in bu yöndeki etkisini önlemek
• SERM olumlu etkilerini potansiyalize etmek
• SERM lerin yetersizliği olan nonvertebral kırıklarda etkinliği arttırmak
• Meme üzerinde proliferasyona antagonist etki sağlamak
• Endometrium güvenliğini sağlamak ve progestin kullanımını
devreden çıkarmak
Hem temel hormon Östrojeni vermek ve hem de bunun olası yan
etkilerini en aza indirgemek.
Konjuge Östrojenin meme hücreleri üzerindeki
proliferatif etkisinin SERM ler tarafından antagonize
edilmesi
Bazedoksifen+CE > Raloksifen+CE > Lasofoksifen+CE
Bu nedenle kombinasyon Bazedoksifen ile yapılmakta
Chang KC, et al. J Steroid Biochem Mol Biol, 2009
Bazedoksifen + CE
(QoL-seksüel fonksiyon ve uyku)
• Semptomatik kadınlar üzerinde yapılan 12 haftalık randomize
kontrollü çalışma (n=652)
• BAZ 20 mg + CE 0.45 mg ; BAZ 20 mg ; Plasebo
• ASEX (The Arizona Sexual Experiences) ve MENQOL
(Menopause-Specific Quality of Life) skalaları ile değerlendirilmiş
Seksüel fonksiyon, lubrikasyon skoru, emosyon, uyku ve
vazomotor yakınma açısından:
BAZ+CE vs. Plasebo
(p<0.05)
BAZ+CE vs. BZA
(p<0.001)
Bachmann G, et al. Climacteric, 2009
Bazedoksifen + CE
(QoL-vazomotor yakınma)
BAZ 20 mg (CE 0.45 ve 0.625 mg) – Vazomotor Yakınma
1.Dozda gerileme %51.7
2.Dozda gerileme %85.7
Plasebo %17.1
Her iki grup plaseboya göre anlamlı
Lobo RA et al, Fertil Steril, 2009
Bazedoksifen + CE
(QoL-uyku)
• Semptomatik kadınlar üzerinde yapılan 12 haftalık randomize
kontrollü çalışma (n=318)
• BAZ 20 mg + CE 0.45 mg ; BAZ 20 mg + CE 0.625 mg ; Plasebo
• MOS (Medical Outcomes Study) Uyku Skalası ve MENQOL
(Menopause-Specific Quality of Life) skalaları ile değerlendirilmiş
Uykusuzluk, uykuya geçiş, uyku kalitesi, ve uyku yeterliliği
açısından:
BAZ+CE vs. Plasebo
(p<0.001)
Utian W, et al. Maturitas, 2009
Bazedoksifen + CE
(Endometrium güvenilirliği)
• Kümülatif Amenore oranları: (13 ay)
• 0-13 ay
• 10-13 ay
%83
%93
(Archer DF, Pickar JH, et al. Fertil Steril, 2009)
• Endometrial güvenilirlik: (n=3.397 – 2 yıl)
• Hiperplazi oranı < %1 ns vs. plasebo
(Pickar JH, Speroff L, et al. Fertil Steril, 2009)
** PROGESTIN-FREE MENOPAUSAL THERAPY**
Sonuç
SERM etkinlik ve güven karşılaştırılması
ETKİ
Lasofoksifen
Vertebral ve Nonvertebral frx
Meme kanseri riski
Vulvojinal yakınmalar
Bazedoksifen Vertebral frx
Meme kanseri riski
Raloksifen
Vertebral frx
Meme kanseri riski
Lewiecki, EM. Ther Clin Risk Manag, 2009
GÜVEN
VTE riski
Vajinal kanama
EU
VTE riski
EU
VTE riski
Fatal stroke riski
EU
USA
 SERM grubu ilaçlar büyük oranda osteoporoz üzerine etkindir
 Nonvertebral kırık önleme etkileri zayıftır
 Klasik menopozal yakınmaları arttırırlar
 Venöz tromboemboli riskleri vardır
 Meme üzerindeki koruyucu etkileri olumludur
 3. kuşak SERM ler endometrium açısından emniyetlidir
 Bu etkileri nedeni ile östrojen kombinasyonlarında (TSEC)
progestin kullanımına gerek yoktur
 Östrojen ile kombinasyonlar, östrojenin etkisinden de
faydalanmayı sağlamaktadır
SERM
Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı