Slide 1

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 2

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 3

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 4

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 5

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 6

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 7

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 8

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 9

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 10

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 11

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 12

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 13

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 14

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 15

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 16

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 17

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 18

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 19

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 20

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 21

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 22

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 23

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 24

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 25

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 26

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 27

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 28

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 29

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 30

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 31

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 32

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 33

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 34

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 35

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 36

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 37

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 38

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 39

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 40

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 41

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 42

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 43

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 44

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 45

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 46

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 47

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 48

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 49

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz


Slide 50

Kanser Biyokimyası

Dr. Akın Yeşilkaya

Kanser Biyokimyası

AMAÇ:
• Kansere neden olan ve gelişiminde rol
oynayan biyokimyasal mekanizmaları
anlamak.

Kanser Biyokimyası
ÖĞRENİM HEDEFLERİ:
• Kanser nedir?
• Kansere neden olan etkenler nelerdir?
• Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor?
– DNA
– DNA’ya sinyal iletimi
– Genel membran sinyal iletim mekanizmaları

• Onkogen nedir?
• Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir?
• Tümör Süpressör genler nelerdir?

Kanserin Önemi
Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık
açısından kardiyovasküler
hastalıklardan sonra kanser
gelmektedir.

• Sosyoekonomik önemi:
Her türlü yaş grubunda yer alması
Bireysel ekonomik problem olması

Kanser hücreleri diğer hücrelerden
ayıran 3 önemli özellik:

 Büyümenin kontrolünün
azalması veya kısıtlanması
(Kontrol edilemiyen büyüme),
 Belirli bölgelere invazyon
(İnvazyon kabiliyeti),
 Vücudün diğer taraflarına
yayılması (Metastazis).

Benign tümör hücreleri diğer dokulara
invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere
yayılamaz.

Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş
grupta toplanır:

• Fiziksel ajanlar
• Kimyasal ajanlar
• Biyolojik ajanlar

1. Fiziksel Ajanlar
Radyant enerji:
 pirimidin dimerlerin oluşumuna
 tek veya çift zincir kırılmalarına
 zincirlerde kross-link oluşumuna

neden olur.

O

H
C

N

N

C O

6

C
P

C

5

C H3

H
O

H
C

N

B irb irin e k o m ş u
T im in le r

N
C O

6

C
H

C

5

C H3

U ltra v iyo le ış ık

O

O

H
C
C

C
C H3

P

C O
C6

6 -4 fo to -ü rü n
H
C

N

N

H

C H3
O

H
C

C

H

T im in d im e ri

O

C O

6

C

H

N

N

C O

5

6

H
C

N

N

P

U ltra v iyo le ış ık

N

C OH

C5

C
C H3

4

N

H

C

5

C H3

1. Fiziksel Ajanlar

x ışınları veya g ışınları serbest radikaller
ortaya çıkmasına neden olur
( 1O2,  OH, O2- v.s.)

2. Kimyasal Bileşikler:
İnsanda görülen
kanserlerin % 80’i
çevresel faktörler,
özellikler
kimyasallar neden
olur.

• Kişinin böyle bileşiklerle
karşılaşması
• Mesleğinden (benzen,
asbestos, v.s.)
• Diyetinden (Aflatoksin Aspergillus flavus küfünden
kaynaklanır)
• Yaşam tarzından (sigara)
• Terapotik ilaçların alımında

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

P o lisik lik aro m atik
h id ro k arb o n lar

B en zo [a] p iren

A ro m atik am in ler

2 -asetilam in o flu ren , N -m etil-4 -am in o b en zen

N itro zam in ler

d im etiln itro zam in , d ietiln itro zam in

Ç eşitli İlaçlar

A lk iley ici ajan lar, (sik lo fo sfam id ),
d ietilstilb estero l

D o ğ al B ileşik ler

D ak tin o m isin , A flato k sin B 1

İn o rg an ik B ileşik ler

A rsen ik , A sb est, B eriliu m , K ad m iy u m , K ro m

Bazı Kimyasal Karsinojenler:

O
C
N

N
H

B e n zo [a ] p ire n

CH3

2 -A s e tila m in o flu re n

N

N
H

N -M e til-4 -a m in o a zo b e n ze n

CH3

2. Kimyasal Ajanlar
Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri
 Yapısal olarak
 Etki şekli olarak
 Direkt etki (azotlu hardal, b-propiyolakton)
 İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

2. Kimyasal Ajanlar
Bazı kimyasallar karsinojenik etki
gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar
ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya
Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren
bileşiklere de Prokarsinojen denir.

2. Kimyasal Ajanlar
Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen
2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren
sülfat esteri

2. Kimyasal Ajanlar
 Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan
dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve
proteinlere saldırırlar
 Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik
hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için
ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı
metabolik yolları kullanırlar.
– Sitokrom P450
– Sitokrom P448

B e n zo (a )p ire n

P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

B a s it e p o k s itle r
O

7 ,8 -O k s id

4 ,5 -o k s id

O

D ih id ro d io l'le r
O

O
O

7 ,8 -D ih id ro d io l
P -4 5 0 M o n o -o k s ije n a z

O

D io l-e p o k s id
O
O

7 ,8 -D io l,9 ,1 0 -o k s id
N ih a i K a rs in o je n
yü k s e k re a k tif e le k tro fil

O

4 ,5 -D ih id ro d io l
N o n re a k tif

2. Kimyasal Ajanlar
Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve
proteinlere kovalent olarak bağlanırlar.
– Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle
Guanin’i tercih ederler

Ames Testi
• Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup
olmadığını anlamak için yapılır.
• Salmonella typhimurium (His-  His+)
• Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle
karsinojenik değildir anlamına gelmez.

Mutasyonlar
• Transisyon
• Transversiyon
• Ve diğerleri

Karsinogenezisde DNA’nın
Önemi:
• Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir.
• Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal
karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden
olur.
• Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar
gösterir.
• Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal
hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir.
Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler
karsinogenezisde rol oynayabilir.

Kültür Hücrelerinde Malign
Transformasyon
• Morfolojik değişiklikler
– Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar.

• Hücre sayısı artmakta
– Çoklu tabaka oluşturma eğilimi

• İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması
– İntakt inhibisyonun ortadan kalkması

• Biyokimyasal Değişiklikler
– Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi,
büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

Biyokimyasal Değişiklikler
•
•
•
•
•
•
•
•

Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış,
Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış,
Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat)
Protein sentezinde artış,
Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış,
Üre siklüsünde azalış
Gliserol yapım ve yıkımıında artış
Lipoliz artar

Malign Transformasyon

Hücre İçi Sinyal İletimi
(Signal Transduction)
• Reseptörlere göre
– Hücre dışında olanlar
– Hücre içinde olanlar
• Doğrudan DNA ile etkileşime girenler.
• Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite
gösterenler (Tirozin kinaz).
• Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden
olanlar.

Sinyal İletimi
• İkinci mesajcılarına göre
–
–
–
–
–

cAMP,
cGMP,
Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP),
Ca+2,
Protein tirozin kinaz (PTK).

Sinyal İletimi
• cAMP
A denilat siklaz
ATP

+

PPi

cG M P +

PPi

cA M P
F osfodiesteraz

• cGMP
G uanilat siklaz
GTP
F osfodiesteraz

Sinyal İletimi
• Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat
R1

R1 R2

R2

OH

P
OH

1 ,2 -D ia ç ilg lis e ro l
(D A G )

P
OH

F o s fo lip a z C

+

OH
P
P

OH

P
OH

F o s fo in o s ito l 4 ,5 -b is fo s fa t
(P IP 2 )

OH

P
İn ositol 1,4,5-trifosfat
(IP 3)

Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat
• İnositol trifosfat
– Endoplasmik retikulum’daki Ca+2 depolarını
serbest bırakır.

• Diaçilgliserol
– Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

Serbest Kalsiyum (Ca+2)
• Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır.
• Kalmodulin, Ca+2’u büyük bir afinite ile bağlar.
• Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç
duyar.
• Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon
- defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

Protein Kinaz
• Aktivasyona gereksinimi var.
• 2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir.
• Substratların fosforilasyonundan
sorumludur.

Sinyal İletimi
Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu
Glukagon

G-protein
(a, b, g altbirim

Reseptör

Aktif + a altbirim

adenilat siklaz
(inaktif)

cAMP

ATP

Fosforile birçok
substrat
aktif

PKA
(inaktif)

Sinyal İletimi

Reseptörlerine göre:
• Sitoplazmik reseptörler
• G-Protein bağımlı reseptörler
• Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

S ter oid ve benz er i
moleküller için
r eseptör ler

Tir oz in kinaz aktivitesi
içer en r eseptör ler

G P r otein bagimli
r eseptör ler

Sinyal İletimi

L

L
L

L

L

H ü cre m em b ran ı

R
R

g

a

b

R

K inaz'lar

Fosforila syon

Fo s fo rilas yo n

H SP 9 0

H üc r e s e l c e vap

mRNA

N ü k le e r M e m b ra n

Trans krips iyo n

DNA

EGF Reseptörü
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal
Transdüksiyonu üzerinden mitojenik
aktivite gösterirler.
• Büyüme Faktörleri etkilerini:
– Endokrin
– Parakrin
– Otokrin

şeklinde gösterirler.

Onkogenler
Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir.
Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen
denilir.
c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
V-onc: Viral onkogen; v-ras

Rous Sarkoma Virüsü
Rous sarkoma virusunun genomu
gag

pol

gag

Virüse grup spesifik antijen

pol

Reverse (zıt) transkriptaz

env

Viral zarfın bazı glikoproteinleri

src

Protein tirozin kinaz

env

src

Onkogenler
Erb-B

Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun
kontrolünde yer alan)
src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
ras geni

G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi
Ekstraselüler boşluk
EGF-bağlanma
bölgesi

Tirozin kinaz birimi
EGF-bağlanma
Bölgesi boş;
Tirozin kinaz inaktif

EGF’in bağlanması
Tirozin kinazı
Aktive eder

Normal EGF receptor

Tirozin kinaz
sürekli olarak
aktif.

ErbB proteini

• Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün
aktif olan yarısını kodlamaktadır
• Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını,
• Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein
• Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi
• Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış
alfa altbirimini kodlamaktadır.

mRNA

inhibitör

promotör

c -onc

c -onc

Tr anslokasyon
promotör

inhibitör

mRNA

N okta m utasyon

c -onc

c -onc

nokta m utasyon
mRNA

Am plifikasyon

c -onc

c -onc

mRNA

mRNA

c -onc

c -onc

mRNA

İnhibisyonun kalkm ası

c -onc

inhibitör

c -onc

inhibitör

m utasyon

mRNA

m R N A'nin stabilitesinin
ar tm ası

c -onc

c -onc

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı),
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü).
– sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109
aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

Tümör Supressör Genler
• Tümor supresör genler ressesiv onkogenler

veya
• anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

Familiyal Kanser Sendromu

Tümör
Süpressör gen

Fonksiyonu

Kromozomal
Lokalizasyon

Gözlenen Tümör tipleri

Li-Fraumeni Sendromu

P53

Hücre siklüsü regülasyonu,
Apoptosis

17p13

Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi,
meme kanseri

Familiyal Retinoblastoma

RB1

Hücre siklüsü regülasyonu

13q14

Retinoblastoma, osteogenik sarkoma

Wilms Tümörü

WT1

Transkripsiyonal
regülasyon

11p13

Pediatrik böbrek kanseri

Nörofibromatosis Tip 1

NF1

RAS inaktivasyonunun
katalizi

17q11.2

Familiyal adenomatöz
poliposis

APC

Adezyon molekülleri ile
nükleusa sinyal iletimi

5q21

Kolon kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA1

Bilinmiyor

17q21

meme ve over kanseri

Familiyal meme kanseri

BRCA2

Bilinmiyor

13q12

meme ve over kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MSH2

DNA’nın uyumsuz tamiri

2p16

Kolon kanseri

Herediter nonpoliposis kolon
kanseri

MLH1

DNA’nın uyumsuz tamiri

3p21

Kolon kanseri

von Hippel-Lindau sendromu

VHL

Transkripsiyon uzamasının
regülasyonu

3p25

Renal kanserler, hemangioblastomalar,
feokromositoma

Familiyal Melanoma

CDKN2A

Hücre siklüsü regülasyonu

9p21

Melanoma, pankreatik kanser

Gorlin sendromu

PTCH

Muhtemel erken gelişim ve
hücre farklılaşması

9q22

Bazal hücre deri kanseri

Multiple endokrin neoplazisi
Tip 1

MEN1

Bilinmiyor

11q13

İslet hücre tümörleri, karsinoid

Nörofibromalar, sarkomalar,
gliyomalar

RB1
• Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir.
• Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır.
• Genin protein ürünü (pRB, p110RB1) birçok hücrede
bulunmaktadır.
• pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre
siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir.
• pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler
oluşturmaktadır.
• Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı
transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme
siklüsünü yavaşlatmaktadır.

p53 (Genom Bekçisi!)
•
•
•
•

Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
• Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu
gösterilmiştir.

Kolon Kanseri
K rom ozom 5q
gen kaybı
veya m utasyon

N orm al
k olon h ü cresi

A rtm ış h ü cre
b ü yü m esi

R as gen
m utasyonu

A d en om a
I

K rom ozom 18
kaybı

A d en om a
II

K rom ozom 17
gen kaybı

A d en om a
III

D iğer krom ozom larda
kayıplar

K arsin om a

M etastaz