Transcript glikojen sentaz b - mustafaaltinisik.org.uk

GLİKOJENEZ VE
GLİKOJENOLİZİN KONTROLU
Glikojenez ve glikojenoliz birbirinden farklı iki
metabolik yoldur ve hiçbir zaman beraberce
cereyan etmezler. Yani glikojenez işlerken
glikojenoliz durur, glikojenoliz çalışırken
glikojenez durur.
Bu olay, iki önemli enzimin glikojenezde,
glikojen sentaz glikojenolizde ,fosforilaz
aktivitelerinin beraberce ancak birbirinin tersi
olacak bir biçimde kontrolü ile gerçekleşir.
• Bu kontrol kovalan modifikasyon ve allosterik
olarak sağlanır.
• Fosforilaz kovalan bir bağla yapısındaki
serin amino asidine bir fosfat grubu
bağlandığı zaman (fosforile edildiği zaman)
aktive olur (fosforilaz a).
• Defosforilasyonla aktivasyon kaybolur
(fosforilaz b).
• Öte yandan aynı şekilde fosforile edilen
glikojen sentaz inaktiftir (glikojen sentaz b,
ancak yüksek glukoz-6-fosfat konsantrasyonunda aktiftir ve bu nedenle D (dependent)
form glikojen sentaz olarak ta
isimlendirilmiştir.
• Defosforile glikojen sentaz ise aktiftir
(glikojen sentaz a ),glukoz-6-fosfata bağımlı
değildir ve glukoz-6-fosfatın varlığında veya
yokluğunda aktiftir, bu nedenle I
(independent) form glikojen sentaz ismini
alır.
• Enzim proteininin fosforilasyonu protein
kinaz la defosforilasyonu ise protein fosfataz1 le sağlanır. cAMP, cAMP bağımlı protein
kinazı (protein kinaz A) aktive eder.
• cAMP bağımlı protein kinaz molekülü
birbirine yapışık dimerik R (regülatuar) ve
dimerik C alt birimlerinden oluşmuştur. cAMP
aktivasyon etkisini R ve C ünitelerini
birbirinden uzaklaştırarak gerçekleştirir
• Glukagon ve epinefrin hücre içi cAMP
konsantrasyonunu artırır, insülin azaltır ve
• böylece, glukagon ve epinefrinin
glikojenezi yavaşlatırken glikojenolizi
hızlandırdığı, insülinin ise tam tersine
glikojenezi hızlandırırken glikojenolizi
yavaşlattığı anlaşılmış olur. Glikojenez ve
glikojenolizde gelişen olaylar ve bunların
kontrolü aşağıda topluca özetlenmiştir (ªekil
2.8.).
•
• Fosforilaz ve glikojen sentaz da görülen
aktivasyon değişiklikleri cAMP ile
• başlatılan bir seri reaksiyonla gerçekleşir.
cAMP, enzimleri fosforile ederek
• aktivasyon değişikliğine yol açan protein
kinaz A yı aktive eder. Aktif protein kinaz A,
ATP harcıyarak fosforilaz kinaz b yi
aktifleştirir ve böylece fosforilaz kinaz a
oluşur.
• Fosforilaz kinaz a da inaktif fosforilaz b yi aktif
fosforilaz a ya çevirir (şekil 2.7.).
• Bu aşamalarda fosfat grubu bağlayarak
aktifleşen enzimler, bu grubun protein
• fosfataz-1 le uzaklaştırılması sonucu
aktivasyonlarını kaybeder ve inaktif konuma
• geçerler. cAMP nin protein fosfataz-1 üzerine
olumsuz etkisi vardır. şöyle ki c AMP,
• protein yapısındaki inhibitör-1 denen maddeyi
protein kinazlar aracılığı ile ve fosfat grubu
bağlamak suretiyle aktive eder.
• Aktifleşen inhibitör-1 de protein
fosfataz-1 i inhibe eder.Sonuç olarak
cAMP etkisiyle fosforilaz aktif
konumda kalır.
• Fosforile edilen glikojen sentaz
inaktiftir. Glikojen sentaz fosforilasyonu
da cAMP tarafından sağlanan protein
kinaz aktivasyonu ile gerçekleşir.
• Özetle cAMP glikojen sentaz ı inaktif
konumda tutar. cAMP, fosfodiesteraz ile
parçalanır.
• İnsülin fosfodiestereazı aktive eden bir
hormondur (şekil 2.9). O halde insülin
etkisi ile cAMP aktivitesinde azalma
olurken glikojen sentezi artar, glikojen
yıkımı ise
• azalır.
şekil 2.9. cAMP nin parçalanması.
• cAMP aracılığı ile Glikojen fosforilaz ve
glikojen sentaz aktivasyonu şematik olarak
şekil 2.10. da görülmektedir. cAMP , hücre
içinde hormonal mesaj iletilmesinden
sorumlu bir nükleotid tir.
• Glukagon karaciğer hücresinde, epinefrin
ise etkin olarak kas hücresinde cAMP
konsantras-yonunu artırarak glikojenezi
yavaşlatır, buna karşılık glikojenolizi
hızlandırır.
• Epinefrin hormonunun karaciğerde cAMP
üzerinden yaptığı etkiye ek olarak bir başka
etki biçimi vardır.
• Epinefrinin karaciğerde bağlandığı bir diğer
reseptör, 1 reseptörüdür. Bu reseptörün
uyarılması ile karaciğer hücresinde Ca düzeyi
artar.
• Bu durumda fosforilaz b kinaz, fosforilasyon
olmaksızın Ca tarafından allosterik olarak
• aktive edilir ve glikojen yıkımı gerçekleşir.
Glikojen Depo Hastalıkları
• Glikojen metabolizmasında yer alan bir veya
birden fazla enzimin eksikliğine bağlı olarak
normal veya anormal glikojen birikimiyle
karakterize bir grup hastalıktır. Glikojen karaciğer
ve kaslarda birikmektedir.
• İnsidansı olukça düşüktür(1/40.000)
• Birkaç farklı tipi bilinmektedir
• Tip l,lll,V ve Vl kismen hafif seyretmekte
• Tip ll ve lV ise erken çocukluk döneminde
oldürücü olmaktadır.
Glikojen Depo Hastalıkları
•
•
•
•
•
•
•
Tip
1a
ll
lll
V
Vl
Vll
adı
Von Gierke
pompe
Forbes, Cori
McArdle
Hers
Tarui
eksik enzim
glıkoz-6-fosfataz
a-1,4 glikozidaz
Amilo-1,6 glukozidaz
Miyofosforilaz
Hepatofosforilaz
kas fosfofruktokinazı
GLUKONEOJENEZ
karbon hidrat olmayan maddelerden glukoz
ve glikojen sentezlenmesi demektir.
• Aslında bu metabolik yol organizmanın
glukoz teminini garantiye almak üzere baş
vurduğu bir yoldur. Özellikle beyin,testis,
adrenal medulla hücreleri ve
alyuvarlaryaşamları için glukoza son derece
bağımlıdır.
•
•
•
•
Glukoz yokluğu bu hücrelerde ciddi
bozukluklara yol açacağı için, bu durumda
bile organizma kendi kaynaklarını kullanarak
glukoz sentezler. İşte bu olay glukoneojenez
olarak bilinir. Yağ dokusunda ve eritrositlerde
bol miktarda meydana gelen laktat,
yağların yıkımı ile oluşan gliserol, amino
asitlerin parçalanışı sırasında açığa çıkan
glikojenik karbon iskeletleri ve
propiyonat (glikojenik olan yegane yağ
asidi)
glikoneojenez için kaynak oluştururlar.
• Karaciğer ve böbrek hücreleri glukoneojenez
için gerekli tüm alt yapıya sahiptir .Olay bu
hücrelerin mitokondrilerinde başlar ve
sitoplazmalarında sonlanır.
• Glukoneojenez reaksiyonları genel olarak
• incelendiğinde, bunların, glukoz yıkımının
irreversıbl aşamalarının tersine çevrildiği
• özel reaksiyonlar ile bazı glikoliz
reaksiyonlarının tersine işlemesinden
oluştuğu
• anlaşılır.
Pirüvat
• Pirüvat, glukoneojenez de merkezi bir
yer işgal eder.
• Laktat ve alaninin glukoneojeneze
girişleri pirüvat üzerinden gerçekleşir.
şimdi çok önemli bir kaynak olan laktat
ın glukoza dönüşümünü izleyerek
glukoneojenez reaksiyonlarını
• inceliyelim.
Laktat
• 1- Laktat, laktat dehidrogenaz la pirüvata
çevrilir. Oluşan pirüvat, mitokondride
• pirüvat karboksilaz la okzaloasetata
dönüştürülür. Bu reaksiyonda CO2 kaynağı
• bikarbonattır ve biyotin bağladığı CO2 i
pirüvata aktarır. Endergonik nitelikli bu
• reaksiyonun enerjisi ATP hidrolizi ile sağlanır.
• 2- Mitokondride oluşan okzaloasetatın
glukoneojenez reaksiyonlarının devamı
için sitoplazmaya geçmesi şarttır. Ancak
bu madde mitokondriden dışarı
çıkamaz. OAA ın glukoneojenetik yola
girişi 2 şekilde gerçekleşir
• 1*) OAA , TCA siklüsü reaksiyonunu
kullanarak malata dönüşür ve bu şekilde
• mitokondriyi terk eder. Sitoplazmada
malat tekrar okzalasetata çevrilir. Bu
dönüşüm reaksiyonlarını katalizleyen
enzim malat dehidrogenaz dır.
• 2*) OAA, mitokondrial aspartat
transaminaz ile aspartata çevrilirek
• mitokondriden sitoplazmaya geçer ve
bu kez sitoplazmik aspartat
transaminazla OAA a dönüştürülür.
• 3- Sitoplazmaya geçen okzaloasetat,
fosfoenolpirüvat karboksikinaz ile
dekarboksile olarak fosfoenolpirüvat a
çevrilir.
• Endergonik olan bu reaksiyonda enerji
kaynağı GTP dir.
• Bu reaksiyon glukoneojenez in en önemli
reaksiyonudur. Fosfoenolpirüvat
karboksikinaz allosterik bir enzim
olmamasına rağmen kendisini sentezleyen
genin kontrolu ile glukoneojenez üzerinde
etkili olur.
• şöyle ki glukagon bu geni aktive ederek
enzim sentezini ve dolayısıyle glukoneojenezi
hızlandırır.
• İnsülin ise zıt bir etkiye sahiptir. Bu
hormon aynı mekanizmayla enzim
sentezini ve beraberinde glukoneojenez
i yavaşlatır.
• Glukokortikoid hormonların da
glukagona benzer etkileri vardır.
• Fosfoenolpirüvat karboksikinaz
mitokondride de bulur.
• Bu nedenle OAA fosfoenolpirüvat
dönüşümü mitokondride de
gerçekleşebilir.
• 4- Fosfoenolpirüvat, glikolizin reversibl
reaksiyonlarının geriye dönüşü ile sıra
• dahilinde früktoz-1,6- bifosfata kadar
ilerler.
• Yukarıdaki şekilde de görüldüğü gibi
organizmadaki yağların parçalanması ile
• açığa çıkan gliserol bu kademede
glukoneojeneze katılma imkanı bulur.
• Gliserol ilk aşamada gliserol kinazla gliserol3-fosfata çevrilir ve daha sonra da gliserol-3fosfat dehidrogenaz tarafından
dihidroksiaseton fosfata dönüştürülür.
• 5- Früktoz-1,6-bifosfat ın früktoz-6fosfata dönüşümü farklı bir enzimle
gerçekleştirilir.
• Bilindiği gibi bu aşama irreversibl olup
geriye dönüşüm ancak früktoz-1,6bifosfataz sayesinde mümkün olur.
Früktoz-1,6-bifosfataz allosterik bir enzim olup
früktoz-2,6-bifosfat tarafından inhibe edilir
• 6- Früktoz-6-fosfat, fosfoheksoz
izomeraz ile glukoz-6-fosfata çevrilir. Bu
da glikolitik yolun tersine işlemesinden
başka bir şey değildir.
• 7- Glukoneojenez in glukoz eldesi ile
sonuçlanan son aşamasında glukoz-6-fosfat,
• glukoz-6-fosfataz tarafından glukoza
parçalanır. Hatırlanacağı gibi glikoliz
sırasında glukozdan glukoz-6-fosfat oluşumu,
hekzokinaz veya glukokinaz ile katalizlenir
ve
• irreversibl dir.Böylece burada bir reaksiyonun
başka bir enzimle geriye döndürülüşüne bir
kez daha tanık oluyoruz.
• Glukoz-6-fosfataz karaciğer ve böbrekte
bulunur, kas ve beyinde bulunmaz.
• Sonuç olarak bu enzime sahip dokular kana
glukoz verirken enzim içermeyenler
• kana glukoz veremezler.
Genel enerji blançosu itibariyle glukoneojenez
endergonik bir reaksiyondur.
• Örneğin 2 mol laktattan 1 mol glukoz
oluşurken 4 ATP ve 2 GTP harcanır.
• Laktat kas dokusunda bol miktarda
meydana gelir. Anoksik şartlarda çalışan
kas dokusu daha fazla laktat sentezler.
Bu şekilde kas dokusunda oluşan laktat
kana karışr, karaciğere gelir ve
glukoneogenezle glukoza dönüştükten
sonra kanla kas dokusuna ulaşır ve
tekrar laktata haline gelir. Bu siklik olaya
CORİ döngüsü denir.
• Amino grubunu kaybettikten sonra, geride
kalan karbon iskeleti, pirüvat veya
• TCA siklüsü ara maddelerine dönüşen amino
asitlerden de glukoneojenez yoluyla
• glukoz sentezlenir. Örneğin açlık durumunda
kas dokusundan alanin salınır.
• glukoz sentezlenir. Bu amino asit
karacigerde transaminasyonla NH2 grubunu
kaybederek pirüvata dönüşür.
• Pirüvattan glukoneojenezle glukoz
meydana gelir. Glukoz kanla kas
dokusuna ulaşır.
• Glukoz burada enerji temin etmek
amacı ile kullanılabileceği gibi,
oksidasyonu sırasında oluşan pirüvattan
alanin sentezide mümkün olur. Bu olaya
alanin-glukoz siklüsü denir.
• Yağların yıkımı ile geride kalan gliserol
de glukoneojenez için önemli bir kaynak
• oluşturur.
• Yağ asitlerinden bazıları okside
oldukları zaman 3 karbonlu propiyonik
aside dönenler glukoneojenez
reaksiyonlarına katılabilirler..
• Propiyonik asit, metil malonik
• asit üzerinden süksinik aside dönüşür.
Bilindiği gibi süksinik asit TCA siklüsü
ara maddesidir ve bu metabolit aracılığı
ile glukoz sentezi gerçekleşir
• Propiyonattan glukoz sentezi geviş
getiren hayvanlarda oldukça işlek bir
yoldur.
• B12 vitamini yetmezliğinde veya
doğuştan metilmalonil-KoA mutaz
yokluğunda idrarda metilmalonik asit
artışı ve asidozla karakterize bir
metabolik hastalık gelişir.
GLUKONEOJENEZİN
KONTROLU
•
Organizma ekonomisi açısından ele
alındığında ATP çokluğu glukoneojenez i
• başlatan bir faktör olmalıdır. Bu durum aynı
zamanda ATP oluşumuna yol açan tüm
• reaksiyonların durdurulması mesajını da
verir. O halde glikoliz ve glukoneojenez
• birbirinin tersi olacak biçimde kontrol
edilmelidir.
•
Organizmamız yeterli ATP yüküne sahip
olunca oksidatif fosforilasyon yavaşlar ve bu
da NADH birikimine yol açar.
• Miktarı artan NADH sitrik asit siklüsünü
• yavaşlatır ve böylelikle asetil-KoA birikimi
gerçekleşir. Düzeyi artan asetil-koA
• Pirüvat karboksilaz ı aktive ederek
glukoneogenezi hızlandırırken glikolizi
yavaşlatır.
• Bir diğer modülatör früktoz-2,6-bifosfat tır.
Daha önce de değinildiği gibi bu madde
glikolizin kontrol enzimi olan
fosfofruktokinaz1 i aktive , glukoneogenezin
kontrol enzimi olan früktoz-1,6- bifosfatazı
inhibe eder.
• Früktoz-2,6-bifosfat fazlalığında glikoliz
hızlanır, glukoneojenez yavaşlar, azlığında
• ise glikoliz yavaşlar glukoneojenez hızlanır.
•
•
• Glukoneogenezin uzun etkili düzenlenmesi
hormonal olarak gerçekleşir.
• Glukagon en etkili glukoneojenetik
hormondur. Bu hormon cAMP aracılığı ile
gen stimülasyonu yapar ve fosfoenolpirüvat
karboksikinaz sentezini artırarak
glukoneojenezi hızlandırır.
• Öte yandan organizmada früktoz-2,6-bifosfat
düzeyi hormonal olarak ta düzenlenir. Bilindiği
gibi hipoglisemi glukagon salgılanmasına yol
• açar.
• Bu hormon hücrede cAMP düzeyini yükseltir
ve buna bağlı olarak fosforilasyon olayları
artar ve tandem enzim de früktoz-2,6bifosfataz aktivitesi kazanarak früktoz• 2,6-bifosfatın azalmasına yol açar. Bu kez
üzerindeki inhibisyonun kalkması
• nedeniyle aktifleşen früktoz-1,6-bifosfataz da
glukoneojenezi hızlandırır. Sonuç olarak
glukagon glukoneojenezi hızlandıran bir
hormondur.
• Yani glikoliz işlerken glukoneojenez
• durmalı veya glukoneojenez işlerken
glikoliz durmalıdır.Bu mantıktan hareket
• edildiğinde her iki metabolik yola
ait regülatör enzimlerin aynı
allosterik
• modülatör tarafından birbirinin tersi
olacak biçimde kontrol edilmesi
sonucuna ulaşılır.
• Örneğin asetil-KoA glukoneogenezin ilk
enzimi olan pirüvat karboksilazı
• allosterik olarak aktive ederken pirüvat
dehidrogenazı inhibe eder.
Mitokondri