Glukoneogenez Uzm. Dr. Kadir Okhan AKIN GLUKONEOGENEZ • Beyin, RBC, böbrek medullası, kornea, lens, testis ve egzersiz halindeki kas gibi bazı dokular metabolik yakıt.
Download ReportTranscript Glukoneogenez Uzm. Dr. Kadir Okhan AKIN GLUKONEOGENEZ • Beyin, RBC, böbrek medullası, kornea, lens, testis ve egzersiz halindeki kas gibi bazı dokular metabolik yakıt.
Glukoneogenez Uzm. Dr. Kadir Okhan AKIN GLUKONEOGENEZ • Beyin, RBC, böbrek medullası, kornea, lens, testis ve egzersiz halindeki kas gibi bazı dokular metabolik yakıt olarak devamlı glukoza gereksinim gösterirler. Beyin yettiği sürece sadece glukoz kullanan bir organdır. Sadece kendine yetmemeye başladığı zaman keton cisimlerini de yakıt maddesi olarak kullanmaktadır. Eritrositler mutlak olarak glukoza bağlıdırlar. Mitokondrileri olmadığı için enerji gereksinimlerini sadece glikolizden elde etmektedir. Böbrek medullası, kornea, lens, testis ve egzersiz halindeki kas gibi dokularında aerob kapasiteleri düşüktür ve enerjilerinin çoğunu anaerobik glikolizle sağlarlar. İnsanda glukozun üç kaynağı bulunmaktadır: Besin maddeleri Glikojen depoları Glukoneogenez iki dokuda glikojen depolanmaktadır. Kas’da yaklaşık 400 gr, kas ağırlığının %1-2’si kadar, Karaciğerde 100 gr, ağırlığının %6-8’I kadar glikojen bulunmaktadır. Bunlardan sadece karaciğer glukagonu kana glukoz sağlamakta kullanılabilir. Diyetle glukoz alımı olmadığı zaman, karaciğer glikojeni bu gereksinimi sadece 12-24 saat süre ile karşılayabilir. Glikojen bu nedenle çok uzun süreler kana glukoz sağlayacak bir depo değildir Açlıkta asıl glukoz sağlayan kaynak glukoneogenezdir • Uzamış açlıkta hepatik glikojen depoları tükenir ve laktat, pirüvat, gliserol, oksalat, -ketoglutarat ve -ketoasitlerler gibi prokürsörlerden glukoz sentezlenir. • İnsanda ana enerji deposu olan yağlardan glukoz sentezlenemez. • Glukoneogenez %90 KC’de, %10 böbrekte oluşur. Açlıkta glukoneogenezin %50’sinden böbrekler sorumludur. GLUKOZ Glukokinaz Glukagon G-6P Glukoz 6fosfataz Hormona duyarlı lipaz F-6P Fruktoz 1,6bifosfataz Fosfofruktokinaz-1 F-1,6-BiP Gliseraldehit 3 fosfat Dihidroksiaseton fosfat OAA G L İ S E R O L Fosfoenolpirüvat karboksikinaz Malat PEP TAG Yağ asidi Yağ asidi Yağ asidi PK Pirüvat Pirüvat Pirüvat karboksilaz Malat OAA Malat dehidrogenaz ACoA ATP NADH PDH ACoA sitrat İzositrat dehidrogenaz -oxidasyon Glukokinaz GLUKOZ Glukoz-6 fosfataz Glukoz-6-fosfat Fruktoz-6-fosfat Fruktoz 1,6-bifosfataz Fosfofruktokinaz-1 Fruktoz-1,6-bifosfat Dihidroksiaseton fosfat Gliseraldehit 3 fosfat 2 X NADH+H 2 X GTP 2 X GDP 2 X NADH+H 2 X NAD PEP-CK OAA 2 X ATP Fosfoenol pirüvat Malat dehidrogenaz Pirüvat Malat 2 x ATP 2 x ADP Pirüvat Pirüvat karboksilaz 2 X NAD 2 X NADH+H Malat Oksaloasetat Malat dehidrogenaz Pirüvat kinaz Pirüvat Karboksilaz Enzimi • Pirüvat karboksilaz KC ve böbrek hücre mitokondrilerinde bulunur fakat kas hücrelerinde bulunmaz. Bu enzim kovalent olarak bağlı şekilde Biotin içermektedir ve ATP gerektirir. • Mg gerektiren bir enzimdir. • İrreversible reaksiyondur • Asetil KoA düzeylerinin artışı ile allosterik olarak aktive edilir. Bu nedenle açlıkta aktiftir. • • • • ATP/ADP oran artışı ile etkisi artar. Pirüvat/OAA oran artışı ile etkisi artar. Glukagon ve epinefrin ile indirekt olarak aktive edilir. Glutamat artışı ile allosterik olarak inhibe edilir. Çünkü glutamatlar glutamat dehidrogenazla parçalanarak -KG üzerinde TCA ara ürünlerinin miktarı artırırlar ve OAA miktarı artar. PEP karboksikinaz reaksiyonu glukoneogenezin düzenleyici basamaklarında biridir ve glukagon/insülin oranı yüksekliği ile aktive olur. Fruktoz 1,6 bifosfataz glukoneogenezin önemli düzenleyici reaksiyonlarındandır. – – – – – Glukagon, adrenalin ve glukokortikoidlerle aktiflenir. AMP ile inhibe olur (düşük enerji) ATP ve AMP ile aktive olur (yüksek enerji) Sitratla aktive olur Fruktoz-2,6 bifosfat ve fruktoz 1,6-bifosfat ile inhibe olur (glukagondan etkilenir) • Fruktoz 1,6 bifosfataz sadece karaciğer ve böbrekte bulunur. Çizgili kasda da gösterilmiştir fakat etkinliği düşüktür. Düz kas ve kalp kasında yoktur. • Glukoz 6 fosfataz’da pirüvat karboksilaz gibi KC, böbrekte ve ince garsak GER ve DÜZ endoplazmik retikulumlarında da yer alır. Bu nedenle kas glukoneogenez ile kana glukoz sağlayamaz. Ayrıca kas glikojeninden elde edilen glukoz 6-fosfatta serbest glukoz oluşturmak üzere defosforile edilemez. • Glukoz 6 Fosfataz: – Glukoz 6 fosfat ile düzeyleri artırılır. – Glukokortikoidler, tiroksin ve glukagon Glukoz 6-fosfataz düzeylerini artırır. Aşağıdaki enzimlerden hangisi kana glukoz verilmesini sağlayan enzimdir? X a. b. c. d. e. Glukokinaz Glukoz-6 fosfataz Heksokinaz Pirüvat kinaz Fruktoz-1,6 bifosfataz 7 Glukoneogenezin en önemli sorunu glikoza çevrilecek substratların azlığıdır. Glukoneogenzde aşağıda yazılan substratlar kullanılabilir: • Tüm glikolitik ara ürünler ve ve sitrik asit siklusuda ketogutarattan itibaren OAA’a kadar olan tüm ara ürünler • Gliserol, laktat ve glukojenik aa’lerin deaminasyonu sonucu elde edilen ketoasitler glukoneogenezde kullanılır. • Laktat: RBC ve kasta oluşur. • Gliserol: Yağ dokusunda TAG hidrolizi ile oluşur. Sadece gliserolü etkinleştirebilen enzime “gliserol kinaz” sahip dokularda etkin olarak glukoneogenezde kullanılabilir. ATP gerektiren gliserol kinaz enzimi özellikle KC ve böbrekte etkin olmakla beraber diğer dokularda da bulunmaktadır. • -ketoasitler: Pirüvat, oksaloasetat ve ketoglutarat gibi -ketoasitler glukojenik aa metabolizmasından elde edilir. Bu maddeler TCA ile OAA oluştururlar. • Alanin önemli bir kaynaktır. Başlıca kas proteinlerinden elde edilir. İncebarsaklarda da sentezlenebilir. Glukoneogenez için en önemli aminoasit substratıdır. ALT enzimi ile pirüvata çevrilir ve OAA üzerinden glukoneogeneze katılır. Glukoz-Alanin döngüsü, aşağıdaki organdoku yada organ-organ çiftlerinden hangisi arasında olur? a. b. c. d. e. Karaciğer-kas Beyin-kas Karaciğer-beyin Karaciğer-böbrek Beyin-böbrek Vücutta laktattan glukoz oluşması en fazla hangi organda gerçekleşir? a. b. c. d. e. Kas Karaciğer Böbrek Beyin Kalp Glukojenik aa’ler ve glukoneogeneze giriş yolları: • Pirüvat Alanin, sistein, glisin, serin, triptofan*, hidroksiprolin • KG: Arginin, glutamat, glutamin, histidin, prolin • Süksinil KoA: İzolösin*, metionin, treonin, valin • Fumarat: Fenilalanin*, tirozin • OAA: Asparajin, aspartat GLUKONEOGENEZ OVER AKTİVİTE: KATEKOLAMİNLER, KORTİZOL, GH, GLUKAGON/İNSÜLİN ORANI ARTIŞINA BAĞLI OLABİLİR VE HİPERGLİSEMİ OLUŞABİLİR. Glukoneogenezin görevleri: • Kan glukoz düzeylerinin devamlılığını sağlar • Asit-baz dengesinin kontrolünde önemlidir: Hızlı kas kasılmaları sırasında ortaya çıkan laktatlar karaciğer tarafından alınıp glukoneogenetik substrat olarak kullanılırlar (Kori siklusu). • Aminoasid dengesinin devamını sağlar: Vücutta ortaya çıkan fazla aminoasitler glukoneogenetik substrat olarak değerlendirilir. Esansiyel aminoasitlerde glukoneogenetik ara ürünlerden sentezlenirler. • Biyosentetik prokürsörleri üretir: Diyetle yeterince karbonhidrat alınmadığında glikoprotein, glikolipid ve yapısal karbonhidratlar için prokürsörler sağlar. Karbonhid -ratla beslenme Açlık ve diabet Uyarıcı hormon İnhibe edici hormo n Uyaran -lar İnhibitö -ler Glikojenez, glikoliz, pirüvat oksidasyon enzimleri Glikojen sentaz İnsülin Glukagon Glukoz6fosfat1 glukoz 6-fosfat Hekzokinaz Glukokinaz PFK-1 glikojen İnsülin İnsülin Glukagon (cAMP) AMP, fruktoz 6Glukagon fosfat, (cAMP) fruktoz 2,6bifosfat 1 Sitrat1, ATP1 Pirüvat kinaz Pirüvat dehidrogenaz İnsülin Glukagon (cAMP) ATP, Fruktoz 1,6- alanin, uzun bifosfat1, zincirli yağ ADP/AMP asitleri, asetil KoA KoA, NAD, ADP, pirüvat Asetil KoA, NADH+H, ATP Glukoneogenez enzimleri Pirüvat karboksilaz Fosfoenolpirüvat karboksikinaz Fruktoz 1,6bifosfataz Glukoz 6fosfataz Glukokortikoidl er Glukagon Adrenalin İnsülin Glukokortikoidl er Glukagon Adrenalin İnsülin Asetil KoA1 ADP fruktoz 2,6bifosfat, fruktoz 1,6bifosfat, AMP Glukokortikoidl er Glukagon Adrenalin İnsülin ATP, sitrat Glukokortikoidl er Glukagon Adrenalin İnsülin Glukoz 6fosfat Pentoz fosfat yolu ve lipogenez enzimleri Glukoz 6fosfat dehidrogenaz İnsülin NADPH 6-fosfoglukonat dehidrogenaz İnsülin NADPH Malik enzim İnsülin Asetil KoA karboksilaz İnsülin Yag asit sentaz İnsülin Sitrat1 Uzun zincirli yağ açil KoA (palmitoil KoA), malonil KoA Hipogisin A ve hipoglisin: Hipoglisin A karaciğerde metabolize olmaz ve KoA-SH ve karnitinle birleşir. Karnitin ve KoA tükenir ve -oksidasyon bozulur. Hipoglisin -oksidasyon ilk enzimi açil KoA dehidrogenazı inhibe eder. Her ikisinde de -oksidasyonun bozulması sonucunda glukoneogenez yapılamaz ve hipoglisemi ortaya çıkar. İnsülinin tüm etkileri Puromisin ve Etiyonin gibi protein sentezini inhibe eden ajanlarla engellenebilir. Faz I II III IV V 40 Eksojen 30 Saatlik Kullanılan Glukoz 20 g/s Glukojen Glukoneogenez 10 0 16 Saat 2 24 Gün 40 Faz Kan glukoz kaynağı Dokularca glukoz kullanımı I (0-6 saat) Eksojen II (6-16 saat) Glukojen ve Karaciğer hariç tüm Glukoz hepatik dokular kullanır. Kas ve glukoneogenezis yağ dokunun kullanım oranları azaltılmıştır. III (16 2gün) saat- Hepatik glukoneogenez ve glikojen Tüm dokular Beynin major yakıt maddesi Glukoz Karaciğer hariç tüm Glukoz dokular kullanır. Kas ve yağ dokunun kullanım oranları dahada azalır. IV (2-24 gün) Hepatik ve Beyin, RBC, renal Glukoz ve renal medulla, az miktarda keton cisimleri glukoneogenez kas V (24-40 gün) Hepatik ve Beyin, azaltılmış Keton renal oranlarda RBC, renal cisimleri glukoneogenez medulla glukoz ve Aşağıdaki enzimlerden hangisi hem glikolizde hem de glikoneogenezde kullanılır? a. b. c. d. e. Fosfofruktokinaz-2 Pirüvat kinaz Fosfogliserat kinaz Fruktoz-1,6 bifosfataz Glukoz-6 fosfataz Glukoneogenezde pirüvat karboksilazın allosterik aktivatörü hangisidir? a. b. c. d. e. ATP AMP Asetil KoA Laktik asit Glukoz-6 fosfat