Transcript Ph+ Akut lenfoblastik lösemi tedavisinde TKI

Ph+ AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ
TEDAVİSİ
TEDAVİSİNDE
TKİ KULLANIMI
Dr. Fahri ŞAHİN
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hematoloji Bilim Dalı
İzmir
ALL DE RİSK FAKTÖRLERİ
ÖZELLİK
PROGNOSTİK ANLAM
HASTA YAŞI
<30
>30
OLUMLU
OLUMSUZ
LÖKOSİT SAYISI
<30.000/µl
>30.000/µl
OLUMLU
OLUMSUZ
İMMÜNOFENOTİP
T hücreli ALL
Matür B ve erken T Hücreli ALL
OLUMLU
OLUMSUZ
SİTOGENETİK
12p Anormalliği t(10;14) (q24;q11)
Normal/hiperdiploid
t(9;22), t(4;11), t(1;19), hipodiploidi, -7, +8
OLUMLU
ARA
OLUMSUZ
TEDAVİYE YANIT
4 hafta içinde tam remisyon
Dirençli minimal rezidüel hastalık
OLUMLU
OLUMSUZ
2
Yaşın önemi
• Uzun dönem survi




<5yaş ~ %80
Adölesan ve genç erişkinlerde %50-60
45 ile 54 yaş arasında %30
İleri yaşlarda <%15
Ph pozitifliği
 <20yaş %5
 40yaş %33
 >40yaş %49
 >60yaş %353
.
ALL ve Ph+ ALL hastalarında
kemoterapi ile genel
sağkalım
Kantarjian H M et al. JCO 2000;18:547-547
4
Prognoz
5
Ph+ ALL DE TİROZİN KİNAZ
İNHİBİTÖRLERİ
6
•
•
•
•
•
Faz II (n=48 Ph+ ALL)
İmatinib 400-600 mg
TY: % 19 ORR: % 60
TTP: 2.2 ay
Yanıtta kalma süresi az, kombine
tedaviler etkin olabilir
7
8
Hyper-CVAD+Ima vs hyper-CVAD ve VAD
DFS
Thomas, D. A. et al. Blood 2004;103:4396-4407
9
Hyper-CVAD+Ima vs hyper-CVAD ve VAD
OS
Thomas, D. A. et al. Blood 2004;103:4396-4407
10
İmatinib + KT vs KT
Olaysız Sağkalım
Toplam Sağkalım
(Tüm Hastalar)
Yanada M et al. JCO 2006;24:460-466
11
İmatinib + KT vs KT
Olaysız Sağkalım
Toplam Sağkalım
(AKHN olmayan hastalar)
Yanada M et al. JCO 2006;24:460-466
12
İmatinib + KT vs KT
Olaysız Sağkalım
Toplam Sağkalım
AKHN olanlar (n=39)
Yanada M et al. JCO 2006;24:460-466
13
Yeni tanı Ph+ ALL’de Ima + KT sonuçları
14
Ottmann OG, ASH Education Book 2009
Ph+ ALL DE
2. KUŞAK TKİ
İMATİNİB
DİRENCİ
NE
EN?
NEDEN?
15
Kinaz Bölge Mutasyonları; yeni tanı Ph+ ALL de ~%40’ında
gözlemlenmiştir…
SRC kinazlar gerek KML transformasyonunda,
gerekse Ph+ ALL de lökomogenezden sorumludur
– Dasatinib Src-family kinases, c-Kit, platelet-derived
growth factor receptor-, ve ephrin A2 reseptörlere
karşı etkilidir
16
Dasatinib
• En potent BCR-ABL inhibitörüdür
– İn vitro imatinibden 325 kat
– İn vitro nilotinibden 16 kat daha potenttir
• Direnç ile ilişkili BCR-ABL1 mutantlarını daha
etkin olarak inhibe eder
• İlaç direnç mekanizmalarından daha az etkilenir
(V299L,T315A/I, ve F317I/L)
17
Dasatinib
• Terapötik düzeyde Kan-Beyin Bariyerini geçerek
MSS nüksünün önlenmesinde/ tedavisinde
etkindir
• De novo veya İmatinib dirençli Ph+ALL
olgularında etkin ve güvenlidir
– Faz II START-L çalışması, uzatılmış takip (2 yıl)
• İmatinib dirençli ya da intoleran Ph+ ALL 46 hasta
• 70 mg BID dozuyla
18
Dasatinib Efficacy in Patients with
Imatinib-resistant/-intolerant Ph chromosomepositive Acute Lymphoblastic Leukemia:
24-month Data from START-L
19
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Sonlanım noktaları
 Primer sonlanım noktası/ları;
 Imatinib-dirençli Ph+ ALL hastalarında majör hematolojik
yanıt (HY) ve genel hematolojik yanıt oranları
 Sekonder sonlanım noktaları
 Sitogenetik yanıt oranları
 HY’ların süreleri
 HY’lara kadar geçen süre
 Dasatinib’in güvenliliği ve tolerabilitesi
20
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Yanıt ve güvenlilik değerlendirmeleri
• ≥ 4 hafta süren yanıtlar onaylı tam hematolojik yanıt (THY), onaylı lösemi
bulgusu yok (NEL), veya onaylı minör hematolojik yanıt (MiHY) olarak
değerlendirildi
– Majör hematolojik yanıt (MHY); THY veya NEL’nin en iyi yanıtları
– Genel hematolojik yanıt; THY, NEL veya MiHY’ ın en iyi yanıtları
olarak tanımlandı
• Sitogenetik yanıtlar (SY) için standart tanımlar kullanıldı
– Majör SY (MSY); tam SY (TSY) veya parsiyel SY (PSY) olarak tanımlandı
• MHY’ a kadar geçen süre ilk dasatinib dozundan MHY kriterinin sağlandığı
ilk güne kadar geçen süre olarak tanımlandı
• MSY’ a kadar geçen süre ilk dasatinib dozundan TSY veya PSY (hangi
durum ilk kaydedildi ise) kriterlerinin sağlandığı ilk güne kadar geçen süre
olarak tanımlandı
21
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Temel Hastalık Özellikleri
Total
(N=46)
n
(%)
Medyan yaş (yıl) (aralık)
Imatinib dirençli
Önceki imatinib tedavisi
>600 mg/gün
12 ay tedavi alanlar
Imatinib direnci öncesi MSY
KHN yapılanlar
48
44
(15–85)
(96)
21
24
(46)
(52)
23
17
(50)
(37)
BCR-ABL mutasyonları*
31
(78)
*40 hasta için mutasyon verileri
22
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Dasatinibe Hematolojik Yanıt
Major HY
NEL
THY
Minor HY
50
%
42
7
Tüm hastalar (N=46)
8
T315I dışı hastalar (N=38)
23
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Majör HY süresi ve devamlılığı
100
Progresyon gösteren, n (%)
% Progrese olmamış
80
Tüm hastalar
N
12 ay
24 ay
Medyan
(ay)
19
11 (58)
12 (63)
7.6
60
40
20
0
0
3
6
9
12
15
Aylar
18
21
24
27
24
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Dasatinibe sitogenetik yanıt
68
56
3
MSY
PSY
TSY
%
2
Tüm hastalar (N=46)
T315I dışı hastalar (N=38)
25
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
MSY süresi ve devamlılığı
100
Progresyon gösteren, n (%)
% progrese olmamış
80
Tüm hastalar
N
12 ay
24 ay
Medyan
(aylar)
26
17 (65)
18 (69)
6.3
60
40
20
0
0
3
6
9
12
15
Aylar
18
21
24
27
30
26
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Genel sağkalım
100
% yaşayanlar
N
12 ay
24 ay
Medyan
(aylar)
46
27
35.2
31.3
8.0
T315I mutasyonu
38
olanlar hariç
22
38.5
34.2
8.1
Tüm hastalar
80
OS (%)
No.
Progresyon
gösteren
60
40
20
0
0
3
6
9
12
15
Aylar
18
21
24
27
30
27
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Önceden varolan olan mutasyonel duruma göre
yanıt
Ph+ ALL hastalar (N=40)
Major HY
Mutasyon yok
Herhangi mutasyon
P-loop mutasyonu
T315I mutasyon
MSY
Mutasyon yok
Herhangi mutasyon
P-loop mutasyonu
T315I mutasyon
TSY
Mutasyon yok
Herhangi mutasyon
P-loop mutasyonu
T315I mutasyon
n/N
%
2/9
14/31
5/14
0/8
22
45
36
0
5/9
17/31
6/14
0/8
56
55
43
0
5/9
16/31
6/14
0/8
56
52
43
0
28
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Geçmiş KHN tedavisine göre dasatinibe yanıt
Ph+ ALL hastalar
(N=46)
n/N
%
Major HY
KHN yok
KHN olmuş
11/29
8/17
38
47
MSY
KHN yok
KHN olmuş
13/29
13/17
45
76
TSY
KHN yok
KHN olmuş
13/29
12/17
45
71
29
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Ph+ ALL’ de Dasatinib ve KHN- Genel Sağkalım İlişkisi
1.0
önceki KHN ile (N=17)
Medyan = 9.0 ay
Ölüm = 8
Sağkalım
0.8
öncesinde KHN yok
(N=29)
Medyan= 5.8 ay
Ölüm = 19
0.6
0.4
0.2
0
0
30
3
6
9
Aylar
12
15
18
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Yanıtın sonlanıma etkisi
100
% progrese olmamış
80
No. Progrese olan/
no. tedavi gören
Medyan (aylar)
TSY ≤4 hafta
13/20
8.2
TSY >4 hafta
24/26
1.0
60
40
20
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
Aylar
4-haftalık değerlendirmede TSY’ a ulaşılmasına göre PFS
31
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Yanıtın sonlanıma etkisi
100
80
No. ölümler/
no. tedavi gören
Medyan (aylar)
TSY ≤4 hafta
8/20
Ulaşılmadı
TSY >4 hafta
19/26
2.8
% sağ
60
40
20
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
Aylar
4-haftalık değerlendirmede TSY’ a ulaşılmasına göre OS
32
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
MSS tutulumu
• 5 hastada başlangıçta MSS tutulumu vardı :
• 2 hastada THY + TSY ve 1 hastada TSY’ a ulaşıldı
• 2 hasta yanıtsız idi
33
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Dasatinib ile tedaviye-bağlı Grade 3/4 yan etkiler
Hastalar (%)
Minimum 12-aylık
takip
Minimum 24-aylık
takip
Hematolojik
Nötropeni
Trombositopeni
Anemi
78
78
48
78
78
48
Non-hematolojik
Gastrointestinal kanama
Diyare
Asteni
Plevral efüzyon
Dispne
Ateş
Raş
Kilo kaybı
11
9
7
7
4
2
2
2
11
9
7
7
4
2
2
2
Hastaların ≥ %10’undan fazlasında görülen her türlü ilaca-bağlı yan-etki
Grade 3/4 başağrısı, bulantı, kusma veya yüzeyel ödem görülmedi
34
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Grade 3-4 Sitopeniler
80
Bazal
Çalışmada
78
78
65
60
%
46
40
20
13
17
0
Lökopeni
Nötropeni
Trombositopeni
35
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Sonuçların özeti
* Dasatinib, İmatinib dirençli-intoleran hasta
grubunda belirgin etkinliğe sahiptir
- Tüm hastalarda MHY%42, MSY: %56, TSY%54
- T315I mutasyonlu olgular hariç tutulduğunda MHY: %50, MSY: %69
* Yanıtlar hızlı ve sağkalım üzerine etkilidir
- Medyan sağkalım 8 ay
- Olguların %21.4 ü 1 yıl sonra progresyonsuz
- Erken TSY elde edilmesi daha uzun sağkalım göstergesidir
* MSS tutulumu olan olgularda anlamlı yanıt
sağlanmıştır
36
Ph+ ALL de MSS LÖSEMİSİNDE DASATİNİB
• Imatinib Kan Beyin Bariyerini yeterli düzeyde
geçmez
• BOS ta Imatinib konsantrasyonu plazmanın
%1’i kadardır
• Dasatinib ....
37
Ph+ ALL de Dasatinib dozu
38
140 mg günde tek doz ve 70 mg BID ile benzer etkinlik
Lenfoid blastik kriz
MHY
60
MSY
NEL / PSY
THY / TSY
52
42
12
46
4
39
43
140 mg QD
(n=33)
70 mg BID
(n=28)
40
32
%
21
18
20
21
14
0
140 mg QD
(n=33)
70 mg BID
(n=28)
39
Genel sağkalım
Lenfoid blastik kriz
100
80
Sağ %
035 çalışmasında tedavi alan tüm hasta
140mg QD
60
altgruplarının
(KML-AF, KML-BF ve Ph+ ALL)
70mgdoz,
BID
analizine
göre
dasatinib
140
mg
günde
tek
40
70 mg BID ile benzer etkinlik ve artmış tolerabilite
ile20ilişkili bulundu
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
Ay
40
YENİ TANI Ph+ ALL DE DASATİNİB
41
35 yeni tanı Ph+ ALL olgusunda Dasatinib+ KT
kombinasyonu ile tam hematolojik yanıt oranı
%94, tahmini 2 yıllık toplam sağkalım %64 olarak
bildirilmiştir
42
• Birincil sonlanım noktası: Dasatinib indüksiyonu
sonrası THY oranları
• 53 hasta 84 gün Dasatinib indüksiyonu (32 gün
steroidle beraber) ve intratekal tedavi (Mtx)
• 22.gün THY 49 hasta (%92.5), 57.günde THY %100
43
Dasatinib tedavisi altında bcr-abl transkript düzeyleri
Bcr-abl< 10-3
10/44
15/45
18/45
25/48
Tüm hastalar
44
p190 olanlar p210 olanlardan daha hızlı MY a ulaştı
(sırasıyla 22 ve 43.günler)
45
46
48
Relaps eden hastalar
•
•
•
•
•
THY dan sonra relapsa kadar geçen süre med 5.9 ay
11/33 p190
10/13 p210
2/7 p190+p210 hasta relaps etti
Relaps eden hastaların Dasatinib ind. sonrası tedavileri:
• 2/2 tedavisiz
• 14/19 sadece TKI
• 5/14 TKI+KT
• 2/18 AlloKHN
49
Özetle sonuçlar;
• Ph+ ALL’ de tek başına kemoterapi ile yanıt oranları
düşük, yanıt süreleri kısa
• Tek başına TKI ile yanıt mümkün ancak yanıt süreleri kısa
• Kemoterapiye TKI eklenmesi ile yanıt oranları %90’ın
üzerine çıkmakta ve yanıt süreleri uzamakta
• 140mg Dasatinib ile yanıt oranları hem de-novo hem
imatinib dirençli Ph+ ALL de oldukça umut vericidir
• Kemoterapi + TKI + AKHN ve TKI idamesi en uygun tedavi
seçeneği gibi görünmektedir
50