Transcript Myelodisplastik Sendrom - Hematolog Doç. Dr. Fahri ŞAHİN

Myelodisplastik
Sendrom
Yüksek Riskli Hasta Takip ve Tedavisi
Dr. Fahri ŞAHİN
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD
Ne demek Yüksek riskli hasta?
• Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl
• AML’ ye dönüşüm riski yüksek
• IPSS’e göre:
Orta II ve Yüksek risk grubu hastalar
Uluslararası MDS Risk Sınıflaması
(IPSS)
Skor
Prognostik Ölçütler
0
0.5
Kİ Blast oranı(%)
<5
5–10
Karyotip*
İyi
Orta
Sitopeniler
0/1
2/3
1.0
1.5
2.0
11–20
21–30
Kötü
*İyi: normal, −Y, del(5q), del(20q); Kötü: kompleks (≥ 3 anormallik) veya 7. kromozom anomalileri;
Orta: diğer anormallikler.
Skor
IPSS alt grup
Medyan survi (yıl)
0
Düşük
5.7
0.5–1.0
Orta-1
3.5
1.5–2.0
Orta-2
1.2
> 2.5
Yüksek
0.4
Hb < 10.0 g/dL; ANC < 1.8 x 109/L; platelet < 100 x 109/L
Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.
IPSS’e göre prognoz
Survi
100
90
100
90
AML gelişimi (%)
80
70
Survi (%)
AML gelişimi
Düşük
Orta-1
Orta-2
Yüksek
60
50
40
30
80
70
60
50
40
30
20
20
10
10
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Zaman(yıl)
Düşük
Orta-1
Orta-2
Yüksek
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Zaman(yıl)
Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.
Medyan survi için yaşın önemi
IPSS Grup
Medyan Survi
(yıl)
Yaş < 60 y
Yaş >60 y
Yaş >70y
Düşük
5.7
11.8
4.8
3.9
Orta-1
3.5
5.2
2.7
2.4
Orta-2
1.2
1.8
1.1
1.2
Yüksek
0.4
0.3
0.5
0.4
Ne demek Yüksek riskli hasta?
• Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl
• AML’ ye dönüşüm riski yüksek
• IPSS’e göre:
Orta II ve Yüksek risk grubu hastalar
• WPSS’e göre:
Yüksek ve Çok Yüksek risk grubu hastalar
IPSS Risk Kategori Dağılımı
Yüksek
%8
Düşük %31
Orta-2
%22
Orta-1 %39
Greenberg PL et al. Blood. 1997;89:2079
Yüksek riskli hastayı belirlemek
• WHO sınıfı, Kemik iliği blast oranı
• Karyotipi
• Sitopeni durumu
• Transfüzyon ihtiyacı
Yüksek Riskli Hasta Tedavisi
Tedavi hedefleri
• Yaşamı uzatmak
(kaliteli yaşamı)
• Progresyonu durdurmak
• AML ye dönüşümü geciktirmek
• Tam remisyon elde etmek
• Minimal yan etki
MDS: Tedavi Seçenekleri
• “En iyi destek tedavisi”, demir şelasyonu
• Hematopoietik büyüme faktörleri
Düşük
• Immünsüpresif tedavi
• Immünmodulatuar ilaçlar
• Arsenik trioksit
• Düşük doz kemoterapi
• Epigenetik tedaviler
• Farnesiltransferaz inhibitörleri
• Yoğun kemoterapi
Çok Yüksek
• Allo-KHN
Myelodisplastik
Sendrom
Epigenetik ve
Hipometile Edici Ajanlar
DNA METİLASYONU
• Post-replikatif bir mekanizmadır
• DNA düzeyinde yapılan modifikasyonla
karakterize epigenetik mekanizmadır
• DNA metiltransferaz görev alır
• İnsanda % 90 oranında metillenen nükleotidler
CpG dinükleotididir
MDS de Genlerin
Hipermetilasyon Durumu
• p15INK4A (~65%) – hücre siklus kontrolü
• DAP kinaz (~47%) – Apoptozis
• Frajil histidin triad (FHIT) geni
• SOCS1 – sitokin regülasyonu
• E-cadherin – adezyon
• Alfa catenin (del 5q)
Hipometile Edici Sitozin
Analogları
Sitozin
5-metilsitozin
Riboz
Deoksiriboz
5-azasitidin
5-aza-2’deoksisitidin
• Desitabin ve Azasitidin 1964'te Çekoslovakya’da
sentezlenmiştir1
• Her iki ajan da 1960'lı yılların sonlarında
(preklinik)2 ve 1970'li yıllarda (klinik)3 araştırılmıştır
• Desitabin ve Azasitidin 2004 ve 2006 yılında MDS
ve KMML için FDA onayı almıştır
• Peki bu ilaçların geliştirilmesinde neden bu kadar
gecikme oldu?
1. Plimi and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2576, 1964
2. Piskala and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2060, 1964
3. Hrodek and Vesely. Neoplasma 18:493, 1971
• 1980'li yıllarda yüksek dozlar
o Lösemide azasitidin çalışmaları (kür başına 750-1500
mg/m2)
o Desitabin için MTD kür başına 2000 mg/m2
• Sonraki yıllarda daha düşük dozlar
o MDS’de azasitidin (kür başına 525 mg/m2' - orijinal
dozun 1/3 ila 1/4'ü) (Silverman)
o Desitabin (kür başına 50-135 mg/m2' - orijinal dozun
1/20'si)
AZASİTİDİN
• Sitidin nükleozid analoğu
• DNA ve RNA’ya inkorpore olur
• 1-2 log düşük doz uygulamasında
o Geri dönüşümsüz DNA metiltransferaz
inhibisyonu
Azasitidin çalışmaları
Yıl
Çalışma Dizayn
Doz
Uygulama
1993
8421
Faz I-II
Kontrolsüz
75mg/m2 - 150
mg/m2
Devamlı IV infüzyon x
7 gün, 28 günde bir
1994
8921
Faz II
Kontrolsüz
75 mg/m2 - 100
mg/m2
SC x 7 gün, 28 günde
bir
2002
9221
Faz III Aza vs Destek
tedavisi (crossover
mevcut)
75 mg/m2 - 100
mg/m2
SC x 7 gün, 28 günde
bir
Azasitidin Yüksek Riskli MDS'de
Sağkalımda İyileşme Sağlar
AZA 75 mg/m2/g x 7 g, 28 günde bir
N=179
Randomizasyon
Araştırıcı tarafından
CCR tedavisi seçilmesi
N=179
Yalnızca en iyi destekleyici bakım
Düşük doz Ara-C
(20 mg/m2/g x 14g, 28-42 günde bir)
Standart KT (7+3)
AZA-001
Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009
Temel Klinik Karakteristik
Parametreler
AZA
N=179
CCR
N=179
Yaş (Medyan)
≥ 65 (%)
69
68
70
76
FAB (%)
RAEB
RAEB-T
KMML
58
34
3
58
35
3
IPSS (%)
Orta-1
Orta-2
Yüksek
3
43
46
7
39
48
Parametre
Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009
Azasitidin Orta-2 ve Yüksek Riskli
MDS'de Sağkalımı Artırır
100
Azasitidin (n=179)
Konvansiyonel bakım rejimi (n=179)
Sağkalım oranı (%)
80
60
24.5 ay
15 ay
40
20
p=0.0001
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Randomizasyondan itibaren geçen süre (ay)
Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232
Primer Sonlanım Noktaları:
Sonuçlar
• Medyan sağkalım:
o 24.4 ay azasitidin grubunda vs 15 ay konvansiyonel
tedavi rejimlerinde(CCR) (p< 0.0001)
o 9.4 ay medyan sağkalım avantajı Azasitidin alan
hastalar vs CCR
•
Toplam Sağkalımı %74 oranında uzatır
o HR =0.58 (95% CI: 0.43-0.77)
• 2 yıllık sağkalım avantajı oranı:
o %50.8 Azasitidin grubu vs %26.2 CCR grubu
(p<0.0001)
Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232
Sekonder Sonlanım Noktaları:
Sonuçlar
• AML’ye ya da ölüme kadar geçen süre
o 13 ay AZA grubunda vs 7.6 ay CCR grubunda, p=0.003
• AML’ye kadar geçen süre
o 26.1 ay AZA grubunda vs 12.4 ay CCR grubunda,p=0.004
• RBC Transfüzyon Bağımsızlığı
o 45% AZA grubu vs 11% CCR grubu, p<0.0001
Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232
FARKLI DOZ UYGULAMA
ÇALIŞMASI
Faz II, prospektif, çok merkezli,
randomize, açık etiketli, 3-kollu çalışma
SİKLUS 1-6
AZA 5-2-2
75 mg/m2 SC
Gün -21 to -1
AZA 5-2-5
50 mg/m2 SC
AZA 5
75 mg/m2 SC
q 28 veya
42.gün
AZA 5
75 mg/m2 SC
Başlangıç
Randomizasyonu
Sikluslar her
28 günde bir
Devam
Randomizasyonu
Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057
FARKLI DOZ UYGULAMA
ÇALIŞMASI: Hematolojik İyileşme
Aza 5-2-5
Aza 5
Hastaların %’si
Aza 5-2-2
Eritroid Seri
Platelet Seri
Nötrofil Seri
Herhangi Hİ*†
• Hastaların %52’si ≥6 Azasitidin tedavi siklusu almıştır.
*
Hastalar iyileşme kategorisindeki en iyi yanıt için sadece bir kez sayılmıştır.
† Hİ(Hematolojik İyileşme) sütunlarının tepesindeki minor iyileşme
Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057
DESİTABİN
Etki Mekanizması
Metiltransferaz enzimini inhibe eder
HİPOMETİLASYON
SONUÇ
•
•
•
•
Sessiz genlerin transkripsiyonu
Tümör baskılayıcı genlerin aktive olması
Malin hücrelere karşı immün yanıtın güçlenmesi
Hücre farklılaşmasının indüklenmesi
D-0007 Çalışması
Desitabin faz III tasarımı
Çalışma
0007
(N=170)
R
A
N
D
O
M
İ
Z
A
S
Y
O
N
Destekleyici Bakım + Desitabin
(N=89)
Destekleyici Bakım
(N=81)
Kantarjian.Cancer 106:1794, 2006.
D-0007 Çalışması
Genel bilgiler
• Açık, randomize 1:1
• 22 merkez
• Hastalar
o n=170
o IPSS orta-1, orta-2 veya yüksek risk
• Desitabin dozu 15 mg/m2 q8h
(toplam: 45 mg/m2/g), 3 gün süreyle
D-0007 Çalışması
Sonlanım noktaları
• Çalışmanın birincil sonlanım noktaları
o Toplam yanıt oranı (tam ve kısmi yanıt)
o AML dönüşümüne veya ölüme kadar geçen süre
• Tedaviyi kesme kriterleri
o
o
o
o
Hastalığın ilerlemesi (>%30 blast oranı)
6 kür sonrası kısmi yanıt alınamaması
8 kür sonrası tam yanıt alınamaması
Tam yanıtın 2 kür devam etmemesi
D-0007 Çalışması
Yanıt değerlendirmesi
• Desitabine yanıt veren hastalarda (CR ve PR)
AML’ye veya ölüme kadar geçen süre 17.5 ay
iken, yanıt vermeyen hastalarda 9.8 ay olmuştur
(p=0.01)
• Desitabine yanıt veren hastalarda sağkalım
23.5 ay iken, yanıt vermeyen hastalarda 13.7 ay
olarak belirlenmiştir (p=0.007)
Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer
2006;106:1794–80.
D-0007 Çalışması
Transfüzyon bağımlılığı
• Desitabin grubunda yanıt veren hastalarda (CR ve PR)
eritrosit ve trombosit transfüzyonuna bağımlılık ortadan
kalkmıştır.
Destekleyici bakım
Desitabin
60
Hasta yüzdesi
50
40
30
20
10
0
0
1
2
3
Siklus
4
5
6
Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.
D-0007 Çalışması
Yaşam kalitesi
• D-0007 çalışmasında Global Sağlık Durumu açısından değişiklik
Başlangıçtan itibaren % değişiklik
Desitabin (n=89)
Destekleyici bakım (n=81)
45
35
25
15
5
-5
-15
-25
Siklus 1
Siklus 2
Siklus 3
Siklus 4
Siklus 5
Siklus 6
Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.
D-0007 Çalışması
Toksisite
Toksisite görülen hastaların yüzdesi
Desitabin (n=83)
Destekleyici bakım (n=81)
3’üncü derece
4’üncü derece
3’üncü derece
4’üncü derece
Nötropeni
10
77
25
25
Trombositopeni
22
63
27
16
Febril nötropeni
11
1
14
1
Anemi
17
6
4
0
Lökopeni
8
14
5
2
Ateş
5
1
0
1
Hiperbilirubinemi
5
1
0
0
Pnömoni
13
2
7
2
Bulantı
1
0
4
0
Konstipasyon
2
0
1
0
Diyare
0
0
1
1
Abdominal ağrı
2
0
4
0
Oral mukozoda peteşi
2
0
1
0
Hematolojik
Hematolojik olmayan
ADOPT Çalışması
Miyelodisplastik Sendromlu Erişkinlere 4 Haftada Bir 5
Gün Süreyle Günlük Desitabin Uygulamasının Çokmerkezli Çalışması: Ayakta Tedavi İçin Alternatif Dozaj
(ADOPT) Çalışması
David P. Steensma, Maria R. Baer, James L. Slack, Rena Buckstein, Lucy A. Godley, Guillermo Garcia-Manero, Maher
Albitar, Julie S. Larsen, Sujata Arora, Michael T. Cullen ve Hagop Kantarjian
J Clin Oncol. 2009. DOI: 10.1200/JCO.2008.19.6550.
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT Çalışması
Çalışma tasarımı
• Çok merkezli, randomize olmayan, açık etiketli çalışma
• Kuzey Amerika’dan 28 merkez, 99 hasta
• ≥18 yaş; Medyan yaş 72 (34-87)
• Kronik miyelomonositik lösemi dahil (BK<12x109/L)
herhangi bir FAB alt sınıfına ait MDS tanısı konmuş (yeni
veya sekonder)
• Her 4 haftada bir, 5 ardışık gün süresince 1 saat süresi ile
desitabin 20 mg/m2/gün IV infüzyon
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT Çalışması
Sonlanım noktaları
• Primer sonlanım noktası
o Toplam yanıt oranı (IWG 2006 yanıt kriterleri)
• Sekonder sonlanım noktaları
o
o
o
o
o
o
Sitogenetik yanıt
Hematolojik iyileşme
Yanıt süresi
Sağkalım
Güvenlilik
Transfüzyon ihtiyacı
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT Çalışması
IWG kriterine göre yanıt
• 5 günlük desitabin tedavisi, hastaların yarısından fazlasında gösterdiği
iyileşmeyle MDS hastalarında anlamlı klinik yarar sağlamıştır
• Medyan kullanım siklus sayısı 5 (0-17)
2006 IWG kriterine göre yanıt
ITT popülasyonu
Hasta sayısı
Yüzde
Toplam tam yanıt oranı, CR+mCR
32
32
Toplam yanıt oranı, CR+mCR+PR
32
32
Toplam düzelme oranı, CR+mCR+PR+HI
50
51
Stabil ya da daha iyi hastalık durumu
oranı, CR+mCR+PR+HI+SD
74
75
CR
17
17
HI
18
18
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT Çalışması
Yanıt hızı ve süresi
• İlk yanıtlar, vakaların %82’sinde 2. kürün sonunda gözlendi
• Klinik iyileşme gösteren 50 hastanın %54’ü en iyi yanıta ilk 2
kürde ulaştı
CR/mCR/HI oranına sahiip hastalar (%)
50
İlk yanıta ve en iyi yanıta kadar geçen süre
40
30
20
10
0
1
2
3
4
≥5
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT Çalışması
Güvenlilik verileri
• Hastaların %10 ve daha fazlasında oluşan advers olayların
özeti
Hastaların yüzdesi
1-2’nci derece
≥3’üncü derece
Nötropeni
1
31
Trombositopeni
2
18
Febril nötropeni
3
14
Anemi
5*
12
Hematolojik olay
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT Çalışması
Güvenlilik verileri
• Hastaların %10 ve daha fazlasında oluşan advers olayların
özeti
Hastaların yüzdesi
1’inci derece
2’nci derece
Halsizlik
26
5
Bulantı
26
1
Pireksi
17
0
Diyare
12
0
Anaroksi
12
0
Kabızlık
11
0
Pnömoni
1
11
Kusma
10
1
Üşüme
10
0
Nonhematolojik olay
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
Üç Kollu Desitabin Çalışması
• Desitabin tedavi kolları
o 1 saat boyunca günde 10 mg/m2 IV x 10
o 1 saat boyunca günde 20 mg/m2 IV x 5
o Günde 20 mg/m2 SC (10 mg SC BID) x 5
Kantarjian Blood 109:52, 2007
Üç Kollu Desitabin Çalışması
Etkinlik ve yan etki sonuçları
Parametre
Hasta sayısı
5-gün IV 5-gün SQ 10 gün IV
64
14
17
CR elde edilen hasta sayısı (%)
25 (39)
3 (21)
4 (24)
Kürlerin ortalama sayısı (dağılım)
5 (1-18)
8 (1-17)
9 (1-15)
Terapinin ortalama süresi, ay
5.4
9.7
10.8
Ortalama takip süresi, ay
6.5
15
15
39 (61)
3 (21)
6 (35)
Granülosit iyileşmesine kadar ortalama gün
(≥1x109/L)
24
14
27
Platelet iyileşmesine kadar ortalama gün
(≥1x509/L)
20
31
27
Sonraki siklusa kadar olan ortalama gün
35
35
40
50 (12)
14 (14)
23 (23)
Tedavide kalan hasta sayısı (%)
Hospitalizasyon gerektiren siklus sayısı (%)
MDS'de Desitabin
Yoğun kemoterapiyle karşılaştırma
Desitabin vs Yoğun Kemoterapi
Yanıt değerlendirmesi
Toplam
Toplam/değerlendirilebilir
Yoğun
Desitabin
Kemoterapi
115
124
% CR
46
44
% PR
0
2
6 hafta içinde
13
3
3 ay içinde
23
8
% Ölüm
Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009
Desitabin vs Yoğun Kemoterapi
Sağkalım değerlendirmesi
Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009
Desitabin vs Yoğun Kemoterapi
Yanıt değerlendirmesi: < 60 yaş
Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009
Desitabin vs Yoğun Kemoterapi
Yanıt değerlendirmesi: ≥ 60 yaş
Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009
Myelodisplastik
Sendrom
Yoğun Kemoterapi ve
Transplantasyon
MDS için Allojeneik KHT
1. Orta-2, yüksek risk hastalar: hemen transplantasyon
2. Orta-1, düşük risk
o Progresyon olunca transplantasyon
o Progresyon tanımı:
• Klinik olarak önemli sitopeni
• % ilik blastlarda artış
• Yeni kromozomal anormallik
EBMT MDS Alt komitesinin Retrospektif
Çalışması
MDS’de RIC vs standart hazırlama (HLA-eş)
RIC
(n=215)
Standart
(n=621)
p
56 (27-72)
45 (18-67)
<0.001
NRM 3 yıl
%22
%32
0.04
Relaps 3 yıl
%45
%27
<0.001
DFS 3 yıl
%33
%41
0.10
OS 3 yıl
%41
%45
0.70
Medyan yaş
Martino et al., Blood 2006
MDS’de Allojeneik KHT
TRM
DFS (3y)
Relaps
MR (n=885)
%37
%36
%36
MUD (n=198)
%58
%25
%41
EBMT data: de Witte et al BJH 2000
Yeni arayışlar
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Zebularine
Vorinostat
Depsipeptid(Romidepsin)
Etinostat
Panobinostat
DMTIs + Talidomid
DMTIs + Lenalidomid
DMTIs + Bortezomib
DMTIs + Gemtuzumab ozogamisin
Endikasyon
• Vidaza ve Dacogen,
o RAEB-1 ve RAEB-2 tedavisinde
o Diğer MDS alt tiplerinde eşlik eden sitogenetik kötü risk,
ağır dishematopoez,
yoğun enfeksiyonlarla seyreden lökopeni,
klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve
transfüzyonlarla düzeltilemeyen derin refrakter anemi
hallerinde ENDİKEDİR
6.2.14.C- Özel düzenleme
yapılan ilaçlar;
(Değişik: 01/03/2011-27861/9 md. Yürürlük:11/03/2011)
h) Azasitidin ve Decitabin;
A. Miyelodisplastik Sendromda (MDS) görülen dirençli anemi
tedavisinde;
1- Kemik iliği blast oranının %5 in üzerinde artmış olduğunun
belirtildiği, içinde en az bir hematoloji uzmanının bulunduğu 4 ay
süre ile geçerli sağlık kurulu raporu ile 18 yaş üstü hastalarda
kullanılmak üzere hematoloji uzmanı tarafından en fazla birer
(1er) aylık tedavi miktarında reçete edilebilir.
6.2.14.C- Özel düzenleme
yapılan ilaçlar;
2- Azasitidin veya Decitabini 4 ay alan hastalarda yanıt
değerlendirilmesi yapılır. Blast oranı %5 ve altına inen hastalar
ile tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre blast oranında %50
den daha az azalma olan hastalarda tedavi kesilir. Blast oranı
tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre %50 ve daha fazla
azalan (ancak Blast oranı %5 in üstünde kalan) hastalarda bu
durumu belirten yeni bir rapor düzenlenerek yalnızca 3 ay daha
tedaviye devam edilir. Relaps olan hastalarda başlama
kriterlerine uygun olarak tedaviye tekrar başlanabilir.
NCCN Kılavuzu (2012)
Orta-2 ve yüksek riskte tedavi
Evet
Yüksekyoğunluklu
tedavi
adayı
Transplant
adayı ve
donör
var
Hayır
Allojeneik
hemopoetik
kök hücre
transplantı
(HSCT)
Desitabin / Azasitidin
veya
Yüksek-yoğunluklu
tedavi
veya
Klinik çalışma
ORTA-2,
Yüksek
Yüksek- yoğunluklu
tedavi
adayı değil
Relaps
olursa
Desitabin/
Azasitidin
veya
Klinik çalışma
Yanıt
Yanıt
yok veya
relaps
Desitabin/
Azasitidin
veya
Klinik çalışma
Devam et
Klinik
çalışma
veya
Destekleyici
bakım
NCCN guidelines. http://www.nccn.org