Transcript 5 Azasitidin Aydın Onkoloji Günleri

5-Azasitidin
Dr. Fahri ŞAHİN
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD
Aydin Onkoloji Günleri
27 Mayıs 2010
Moleküler yapısı
Sitidin’ in, pirimidin nükleozid
analoğudur
Tarihçe
• İlk kez 1964 de Prag da Piskala ve Sorm tarafından
sentezlendiği rapor edilmiştir
• 1966 da Hanka ve ark. Azasitidini Streptoverticilium
ladakanus’ dan izole etmiştir
• İlk klinik çalışmalar 1967 de Avrupa 1970’ lerde de ABD
de başlamıştır
• 1975 yılında, NCI relaps refrakter AML tedavisinde
kılavuzlarda C kategorisinde azasitidine yer verdi
Tarihçe
• 1980 de Jones ve Taylor, azasitidinin hücre
farklılaşması üzerine etkili olduğunu ve yeni
sentezlenen DNA nın metilasyonunu inhibe
ettiğini gösterdiler
• 1982 de Creusot ve ark, Azasitidin ve 5-aza-2
deoksisitidinin DNA metiltransferaz aktivitesini
azalttığını gösterdi
• 1985 de, CALGB tarafından MDS de etkinliği ile
ilgili çalışmalara başladı
Tarihçe
NEJM, 1982.
•Hipometile gama-globin genleri eksprese ettiler
•Azasitidin gama-globin gen üretimini 7 kat arttırdığını
dolayısı ile
•Hipometilasyonun fetal hemoglobini arttıdığını
gözlemlediler
Ley, et al. NEJM.1982;307.
Tarihçe
Geliştirme
Klinik
çalışmalar
Hipometilasyonla CALGB
MDS de rolü
ilişkilendirme
MDS çalışmaları
2004
1964
1967
1982
1985
2002
5 Mayıs 2004
MDS de FDA
onayı
Epigenetik
Gen ekspresyonunda meydana gelen ancak DNA
dizisinde kodlanmayan bütün mayotik ve mitotik
değişiklerdir
EPİGENETİKTE ETKİLİ
MEKANİZMALAR
I- DNA METİLASYONU
II- FOSFORİLASYON
III- ASETİLASYON
IV- UBİQUTİNASYON
V- NON-HİSTON PROTEİNLER
DNA METİLASYONU
• Post-replikatif bir mekanizmadır
• DNA düzeyinde yapılan modifikasyonla
karakterize epigenetik mekanizmadır
• DNA metiltransferaz görev alır
• İnsanda % 90 oranında metillenen
nükleotidler CpG dinükleotididir
ELEMANLARI
-
Metil vericisi SAM (S adenozil methionin)
Substrat template DNA
Enzim DNA Metil transferaz
SAM metil grubunu kaybedince SAH (S
adenozin homosistein)’e dönüşür
- Ökaryot ve prokaryot hücrelerin her ikisinde
en yaygın metillenen baz sitozin ( C) dir
- Prokaryotlarda CCGG dizilerindeki ilk sitozin,
ökaryotlarda ise CpG dinükleotidlerdeki ilk
sitozin en yaygın metillenen bazdır
METİLASYONUN ONKOGENEZDE ÖNEMİ
• Bütün onkogenler öncelikle DNA düzeyinde modifiye
edilerek inaktive edilir
• DNA metilasyonu görev alır
• Tümör süpresör genler normal hücrelerde aktif
genlerdir, inaktif durumda hücrede kanser gelişimine
neden olurlar
• Ör: p53, DNA hipermetilasyonu sonucu
ekspresyonel olarak inaktive edilir, hücre
onkogeneze girer
• Genlerin inaktivasyonları da DNA hipermetilasyonu
ile olur.
• Hipermetilasyon tümör süpresör genlerin
promoter bölgelerinde meydana gelir
• Birçok neoplazide p16INK4a ve p15INK4b
en sık hipermetile olan genlerdir
Quesnel, et al. Leukemia and Lymphoma.1999;vol 35.
MDS de hipermetilasyon
•
•
•
•
•
•
P15INK4a (~65%) – hücre siklus kontrolü
DAPkinase (~47%) – Apoptozis
SOCS1 – sitokin regülasyonu
E-cadherin – adezyon
Kalsitonin – Ca ve P metabolizması
Alfa catenin (del 5q)
Azasitidin çalışmaları
CALGB (MDS de Azasitidin)
Yıl
Çalışma
Dizayn
Doz
Uygulama
1993
8421
Faz I-II
Kontrolsüz
75mg/m2 - 150
mg/m2
Devamlı IV infüzyon x
7 gün, 28 günde bir
1994
8921
Faz II
Kontrolsüz
75 mg/m2 - 100
mg/m2
SC x 7 gün, 28 günde
bir
2002
9221
Faz III Aza vs Destek
tedavisi (crossover
mevcut)
75 mg/m2 - 100
mg/m2
SC x 7 gün, 28 günde
bir
Faz I-II data: CALGB 8421+8921
• 111 hasta
• Ort yaş 66
• MDS:
– RAEB 46%
– RAEB-t 47%
– KMML 7%
• Azasitidin 75 mg/m2 7 gün
• RR 49%
• CR 12%
Silverman, et al. Leukemia. 1993; 7, supp 1.
CALGB 9221 Faz III Çalışma
Subkutan Azasitidin vs Yoğun Destek Tdv.
Destek Tedavi
RA
RARS
RAEB
RAEB-t
KMML
(n = 191)
R
A
N
D
O
M
İ
Z
A
S
Y
O
N
≥ 4 ay AML’ye transformasyon
olmadıkça, yüksek FAB tipleri,
ilerleyici K.İ.Y, veya ölüm
Azasitidin’e geçilir eğer;
 k.i.blast oranı,  Hb,  RBC
transfüzyonu,  platelet veya
enfeksiyon
 4 siklus
Y
A
N
I
T
Yanıt: devam
Yanıt yoksa: çalışma dışı
Azasitidin
75 mg/m2/gün 7 gün boyunca
her 28 günde bir
Hayat Kalitesi ve kemik iliği değerlendirmeleri 0, 57, ve 113.günlerde yapılmıştır.
Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429.
Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441.`
CALGB 9221: YANIT
p değeri
Azasitidin (n
= 99)
Destek tdv. (n =
92)
CR, %
7
0
PR, %
16
0
İyileşme, %
37
5
Tüm Yanıtlar
60
5
21 ay
13 ay
0.007
15
38
0.001
Yanıt Oranları
Lösemiye Transf. ya da
ölüme kadar geçen süre
Birincil olay olarak AML’ye
Transformasyon , %
<0.001
Destek tedavisi kolundaki hastalarda  k.i. blast,  Hb,  RBC,  platelets, veya enfeksiyon gelişirse Azasitidine geçilir.
Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429.
Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441.
EORTC
CALGB 9221: Yaşam Kalitesi ve
Transfüzyon İhtiyacı
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Fiziksel Fonksiyonlar*
p = .018
Yorgunluk **
p = .0031
Dispne **
p = .0003
0
Destek Ted
250
127
Crossover
Gün
Azasitidin
* Yüksek Skor = İyi Fonksiyon
** Düşük Skor = Semptomlarda İyileşme
– Hastaların %45’i transfüzyon bağımsız hale geldi
– Hastaların %9’unda transfüzyon ihtiyacında %50 azalma
oldu
EORTC = European Organization for Research and
Treatment of Cancer. MHI = Mental Health Inventory.
Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429.
Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441.
Azasitidin vs Destek Tedavi:
Advers Olaylar (> 30%)
Advers olay
Azasitidin
(n = 220), %
Destek Tedavi
(n = 92), %
Mide Bulantısı
70.5
17.4
Anemi
69.5
64.1
Trombositopeni
65.5
45.7
Kusma
54.1
5.4
Ateş
51.8
30.4
Lökopeni
48.2
29.3
Diyare
36.4
14.1
Yorgunluk
35.9
25.0
Enjeksiyon yeri
eritemi
35.0
0.0
Konsitpasyon
33.6
6.5
Nötropeni
32.3
10.9
Ekimoz
30.5
15.2
Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429.
Kaminskas E, et al. Clin Cancer Res. 2005;11:3604.
Sonuç
•
•
•
•
RR: 60%
AML ye dönüşümde azalma
Hayat kalitesinde yükselme
Subgrup analizlerinde uzamış sürvi
Yüksek-Risk MDS Hastalarında Azasitidin Tedavisi,
Konvansiyonel Tedavi Rejimlerine kıyasla yaşam sürelerini uzatır
AZA-001 Faz III Çalışma
P. Fenaux
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232].
Azasitidin Survi Çalışma Değerlendirmeleri
• Primer – Toplam Sağkalım (OS)
– Tüm hastalar ölene/çalışma sonlanana kadar
takip edilmesi
• Sekonder
– AML ya da ölüme kadar geçen süre
– AML’ye kadar geçen süre
– Hematolojik yanıt ve iyileşme
– Transfüzyon Bağımsızlığı
– IV tedavi gerektiren enfeksiyonlar
– Güvenlik
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232].
Azasitidin Survi Çalışması
AZA 75 mg/m2/g x 7 g q28 g
Randomizasyon
CCR
• En İyi Destek Tedavi (BSC)
• Düşük Doz Ara-C (LDAC)
20 mg/m2/d x 14 g q28-42 g)
• Std Kemo (7 + 3)
Bütün kollarda destek tedavi uygulanmıştır.
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232].
Temel Klinik Karakteristik Parametreler
N = 358
AZA
N=179
CCR
N=179
Yaş (Medyan)
Pts ≥ 65 (%)
69
68
70
76
FAB (%)
RAEB
RAEB-T
KMML
58
34
3
58
35
3
IPSS (%)
INT-1
INT-2
High
3
43
46
7
39
48
Parametre
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232].
Tedavi Siklusları ve Süresi
Sikluslar
(Medyan #ay)
Süre
(Medyan#ay)
AZA
9
10.4
BSC
7
6.2
4.5
5.7
1
1.5
Tedavi
LDAC
Std Kemo
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232].
SONUÇLAR
Primer Sonlanım Noktaları:
• Medyan sağkalım:
– 24.4 ay azasitidin grubunda vs 15 ay
konvansiyonel tedavi rejimlerinde(CCR)
(p< 0.0001)
– 9.4 ay medyan sağkalım avantajı Azasitidin alan
hastalar vs CCR
•
Toplam Sağkalımı %74 oranında uzatır
– HR =0.58 (95% CI: 0.43-0.77)
• 2 yıllık sağkalım avantajı oranı:
– %50.8 Azasitidin grubu vs %26.2 CCR grubu
(p<0.0001)
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232
Sekonder Sonlanım Noktaları
•
AML’ye ya da ölüme kadar geçen süre
– 13 ay AZA grubunda vs 7.6 ay CCR grubunda, p=0.003
•
AML’ye kadar geçen süre
– 26.1 ay AZA grubunda vs 12.4 ay CCR grubunda,p=0.004
• RBC Transfüzyon Bağımsızlığı
– 45% AZA grubu vs 11% CCR grubu, p<0.0001
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232
Yüksek Risk MDS’li hastalarda AZA;
OS, Yanıt, Hİ, ve TB büyük oranda iyileşme sağlar
AZA-001 faz III çalışma alt analizleri
Parametre
AZA
(N = 45)
LDAC
(N = 49)
p value
24.4
(12.0–34.7)
15.3
(13.9–18.8)
0.001
CR + PR, %
31
12
0.042
Hİ major + minor, %
(Hematolojik iyileşme)
53
25
0.006
Transfüzyon bağımsızlığı, %
45
13
0.011
Ölüm, %
45
59
NS
Medyan OS, ay (95% CI)
45 hasta AZA ile 49 hasta LDAC ile tedavi edildi; her iki grup
benzer temel karakteristik özelliklere sahipti. AZA 9 siklus
uygulandı ve LDAC 4.5 siklus uygulandı.
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232
Grade 3 ve 4 Hematolojik Toksisite
Hastaların % ‘si
Konvansiyonel Tedavi Rejimi
AZA
N=17
5
BSC
N=102
LDAC
N=44
Std Kemo
N=19
Nötropeni
91
71
88
94
Trombositopeni
85
71
98
100
Anemi
56
67
76
61
Grade 3-4 Toksisite
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232
SONUÇLAR
• AZA, CCR’e oranla Toplam Sağkalımı uzatır
• OS avantajı AZA’nın medyan 9 siklus kullanımı ile
ortaya çıkmıştır
• AZA, yaşlı popülasyonda çok iyi tolere edilmiştir
• Azasitidin, yüksek risk MDS hastalarında standart
tedavi rejimi olmalıdır
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232
FARKLI DOZ UYGULAMA
ÇALIŞMASI
faz II, prospektif, çok merkezli,
randomize, açık etiketli, 3-kollu çalışma
SİKLUS 1-6
AZA 5-2-2
75 mg/m2 SC
Gün -21 to -1
AZA 5-2-5
50 mg/m2 SC
AZA 5
75 mg/m2 SC
q 28 veya
42.gün
AZA 5
75 mg/m2 SC
Başlangıç
Randomizasyonu
Sikluslar her
28 günde bir
Devam
Randomizasyonu
Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057
FARKLI DOZ UYGULAMA
ÇALIŞMASI
Hematolojik İyileşme:
Hastaların %’si
IPSS’ göre Düşük ve Orta 1 Risk Hasta Grubu
Eritroid Seri
Platelet Seri
Nötrofil Seri
Herhangi Hİ*†
• Hastaların %52’si ≥6 Azasitidin tedavi siklusu almıştır
*
Hastalar iyileşme kategorisindeki en iyi yanıt için sadece bir kez sayılmıştır.
† Hİ(Hematolojik İyileşme) sütunlarının tepesindeki minor iyileşme
Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057
YAN ETKİ YÖNETİMİ
• Büyük çoğunluğu kolayca tedavi edilmiştir
– Ek ilaç tedavisi, transfüzyonlar, doz rejimi değişikliği
• Azasitidin tedavisinin kesilmesine neden olabilecek en
ciddi yan etkiler hematolojik parametrelerdir;
– Lökopeni (%5)
– Trombositopeni (%3.6)
– Nötropeni (%2.7)
– Anemi (%1.8)
• İlacın kesilmesine neden olabilen yan etkilerin %1.5’ ten
azı bulantı ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur
KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU
•
Önerilen başlangıç dozu subkutan olarak her dört haftada bir, yedi gün süre
ile günlük 75mg/m² dir.
•
Hastalara, bulantı ve kusma için tedavi öncesi premedikasyon
uygulanmalıdır.
•
İki tedavi siklusundan sonra hiçbir yararlı etki görülmez ve bulantı – kusma
dışında hiçbir toksisite oluşmaz ise, doz 100mg/m²’ye artırılabilir.
•
Hastaların en az 4 siklus tedavi edilmeleri önerilir.
Bununla birlikte, tam veya kısmi cevabın alınması 4 tedavi siklusundan uzun
sürebilir.
•
Tedaviye hasta yarar sağladığı sürece devam edilir.
Vidaza KÜB 2009
Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care
regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute
myeloid leukemia
Fenaux P, Mufti GJ, Hellström-Lindberg E et al
J Clin Oncol. 2010 Feb 1;28(4):521-3.
PATIENTS AND METHODS: Patients were randomly assigned to receive
subcutaneous azacitidine 75 mg/m(2)/d or CCR (best supportive care only,
low-dose cytarabine, or intensive chemotherapy).
RESULTS: Of the 113 elderly patients (median age, 70 years) randomly
assigned to receive azacitidine (n = 55) or CCR (n = 58; 47% BSC, 34%
LDAC, 19% IC), 86% were considered unfit for IC.
CONCLUSION: In older adult patients with low marrow blast count (20% to
30%) WHO-defined AML, azacitidine significantly prolongs OS and
significantly improves several patient morbidity measures compared with
CCR.
Azasitidin Farmakokinetiği
6 hasta tek doz 75 mg/m2
SC veya 75mg/m2 IV
infüzyon ile tedavi edilmiş
Route
Cmax, ng/mL
AUC0∞,
ng•h/mL
t½, h
CL, L/h
960 ± 458 0.69 ±
0.14
167 ± 49
1044 ±
0.36 ±
2862005;45:5970.02
Marcucci et al J Clin Pharmacol
147 ± 47
SC
750 ± 403
IV
2750 ± 1069
Vd, L
76 ± 26
KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU
1. AY
1. Siklus
7 gün süreyle 75mg/m²
2. AY
2. Siklus
7 gün süreyle 75mg/m²
Tedaviye yanıt var
Tedaviye yanıt yok
3. AY
3. Siklus
7 gün süreyle 75mg/m²
7 gün süreyle 100mg/m²
4. AY
4. Siklus
7 gün süreyle 75mg/m²
7 gün süreyle 100mg/m²
Vidaza KÜB 2009
TÜRKİYE
T.C. Sağlık Bakanlığı onaylı endikasyonu:
•
•
Dünya Sağlık Örgütünün MDS sınıflandırmasına göre
RAEB-1
RAEB-2
•
Ayrıca ek olarak; diğer MDS alt tiplerine eşlik eden
● sitogenetik kötü risk,
● ağır dishematopoiez,
● yoğun enfeksiyonlarla seyreden lökopeni,
● klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve
● transfüzyonlarla düzeltilemeyen derin refrakter anemi hallerinde de
kullanılır
Vidaza KÜB 2009
Sağlık Uygulama Tebliği (SUT)
SUT Madde 12.7.14 / 3.d. :
• Kemik iliği blast oranının %5 in üzerinde artmış
olduğunun belirtildiği
• İçinde en az bir hematoloji uzmanının bulunduğu heyet
tarafından düzenlenen ve
• 4 ay süre ile geçerli sağlık kurulu raporu ile
• 18 yaş üstü hastalarda kullanılmak üzere
• Hematoloji uzmanı tarafından en fazla birer (1er) aylık
tedavi miktarında reçete edilebilir
25 Mart 2010 – Resmi Gazete
Sağlık Uygulama Tebliği (SUT)
SUT Madde 12.7.14 / 3.d. : İLAVE DEĞİŞİKLİKLE
• Azasitidini 4 ay alan hastalarda yanıt değerlendirilmesi yapılır
• Blast oranı %5 ve altına inen hastalar ile tedaviye başlandığındaki
ilk değerine göre blast oranında %50 den daha az azalma olan
hastalarda tedavi kesilir
• Blast oranı tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre %50 ve daha
fazla azalan (ancak Blast oranı %5 in üstünde kalan) hastalarda 3
ay daha devam edilir
• Relaps olan hastalarda başlama kriterlerine uygun olarak tedaviye
tekrar başlanabilir
25 Mart 2010 – Resmi Gazete
VIDAZA™ 100 mg
Enjeksiyonluk Süspansiyon için Toz
• 1 Flakon 100mg Azasitidin ve 100mg
Mannitol içerir
VIDAZA™ 100 mg
Enjeksiyonluk Süspansiyon için Toz
Saklama Koşulları
• Enjeksiyon içindeki toz için özel bir
saklama koşulu bulunmamaktadır
• Hazırlanan Azasitidin 2-8°C’de 8 saate
kadar saklanabilir
• 2-8°C’de 8 saat süre ile kimyasal ve
fiziksel stabilitesini korur
Vidaza Kontrendikasyon
• Azasitidin veya herhangi bir bileşenine aşırı
duyarlığı olan hastalarda
• ilerlemiş malign karaciğer tümörü olan
hastalarda kontrendikedir
Vidaza Doz ve Kullanım
Şeması
• Önerilen başlangıç dozu subkutan olarak her
dört haftada bir, yedi gün süre ile günlük 75
mg/m2’dir
• Hastalara, bulantı ve kusma için tedavi öncesi
premedikasyon uygulanmalıdır
• İki tedavi siklusundan sonra hiçbir yararlı etki
görülmez ve bulantı ve kusma dışında hiçbir
toksisite oluşmaz ise, doz 100 mg/m2’ye
artırılabilir
Sıkça Sorulan Sorular
Başlama Dozu
• Başlama dozu başlangıç periferik
kan sayımlarına göre azaltılmalı
mıdır?
– Trombositler < 20,000
– ANC <1500
– Hemoglobin <10g/dl
• Hayır
– Önerilen başlama dozu başlangıç periferik
sayımlarından bağımsız olarak
75mg/m2’dir
Sıkça Sorulan Sorular
Doz Ayarlaması
• ANC düşmeye devam ediyor ve 28.
gün itibariyle en alt noktaya
ulaşacak, bir sonraki siklusa nasıl ve
ne zaman başlamalıyım?
Sıkça Sorulan Sorular
Doz Ayarlaması
• ANC için en alt noktaya ulaşma
zamanı?
– Genelde 2 ve 3. haftalar arasında, fakat >%25
21.günde görülür (42.Güne kadar değişir)
• 14 gün beklenmeli ve sayımlar
yeniden kontrol edilmelidir
Sıkça Sorulan Sorular
Doz Ayarlaması
• En alt noktaya ulaşılmışsa ve sayımlar
düzelmekteyse, doz ayarlamaları
başlangıç sayımlarına göre değişir mi?
Sıkça Sorulan Sorular
Doz Ayarlaması
• Doğru
Doz ayarlamaları başlangıç sayımlarına
göre değişir; tedavinin başlangıcında daha
ciddi sitopenisi olan hastalara dozları daha
dikkatli bir biçimde verilir
Doz Ayarlaması
Başlangıç sayımları ANC
>1.5 ve trombositler > 75
En alt nokta sayımları
ANC
<0.5
0.5-1.5
>1.5
Trombosit
< 25
25-50
>50
Bir sonraki
kürde doz %’si
%50
%67
%100
Vidaza Doz
ve
Kullanım Şeması
Vidaza Doz ve Kullanım Şeması
VIDAZA Hazırlanışı
• 4 mL steril su ile (25 mg/mL) sulandırılarak
hazırlanan tek kullanımlık flakon (100mg)
• Elde edilen ürün bir süspansiyondur
– görünüm bulanıktır
• Sulandırılarak hazırlanan ilaç oda sıcaklığında
1 saate kadar veya buzdolabında 8 saat
saklanabilir
• Anti-kanser ilaçlarının saklanması/atılmasına
ilişkin prosedürler uygulanmalıdır
• Evde hasta tarafından uygulama önerilmez!
Vidaza Subkutan Nasıl
Uygulanmalıdır?
4ml’den fazla dozlar eşit şekilde 2 enjektöre
bölünmelidir ve farklı 2 yere enjekte edilmelidir
•
• Her enjeksiyonda enjeksiyon yeri değiştirilmelidir
•Eğer hergün birden çok enjeksiyon yeri
kullanılıyorsa, enjeksiyon yerlerinin en az 2,5 cm
aralıklarla olmasına dikkat edilmelidir
• Enjeksiyonlar, hassas, kırmızı, morarmış, sert
bölgelere yapılmamalıdır