Transcript Metastatik prostat kanserinde tedavi

METASTATİK PROSTAT
KANSERİNDE TEDAVİ
Dr. Altuğ TUNCEL, FEBU
Sağlık Bakanlığı
Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi
3. Üroloji Kliniği
GİRİŞ

Hunter (1840): Kastrasyon sonrası atrofi

Huggins
(1941):
Androjen
yoksunluğunun
(orşiektomi) prostat kanseri tedavisinde etkinliği
(Nobel Tıp Ödülü)

Schally (1971): LHRH agonistlerinin prostat
kanseri tedavisinde etkinliği (Nobel Tıp Ödülü)

Estradiol (1973): İlk santral etkili LH, FSH
supresyonu
GİRİŞ
(-) feedback
HORMONAL TEDAVİ
YÖNTEMLERİ

Primer androjen üreten organların cerrahi
olarak çıkarılması (Bilateral orşiektomi)

Hipotalamus-hipofiz-testis aksına müdahale ile
androjen üretiminin durdurulması
(Östrojen, LHRH agonistleri/antagonistleri,)

Antagonistik
reseptörlerine
etki
ile
bağlanmasının
(Antiandrojenler)
androjenlerin
engellenmesi
LHRH agonist/antagonist
Östradiol
Antiandrojen
METASTATİK PROSTAT
KANSERİ

Metastatik
prostat
kanserinde
en
önemli
prognostik faktör, hormonal tedaviye karşı serum
PSA yanıtıdır.

Kısa serum PSA ikiye katlanma zamanı (< 1ay)
kötü prognostik faktördür.

Hormonal tedaviden 7 ay sonra ölçülen
serum PSA düzeyi, yaşam süresini öngörme
açısından efektif prognostik faktördür.
EAU Guidelines, 2014
METASTATİK PROSTAT
KANSERİ

Hormonal tedaviden 7 ay sonra serum PSA
düzeylerine göre ortalama yaşam süreleri:
- PSA<0.2 ng/dl: 75 ay
- PSA<4 ng/dl: 44 ay
- PSA>4 ng/dl: 13 ay
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Testosteron seviyesini düşürme (Kastrasyon)
- Cerrahi kastrasyon (Orşiektomi)
- Medikal kastrasyon
HEDEF
Testosteron (T): <20 ng/dl
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
CERRAHİ KASTRASYON

Total/subkapsüler uygulanabilir.

Serum T düzeyinin hızla kastre seviyeye
indirilmesi gereken olgularda uygulanır.

Serum T düzeyi genellikle
24. saatte kastre
düzeye düşer.

Olumsuz psikojenik etkisi vardır.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
MEDİKAL KASTRASYON
1. Östrojenler
- Down regülasyon ile LHRH sekresyonu azalır.
- Leydig hücre disfonksiyonu yapar.
- Androjen inaktivasyonu yapar.

Serum T düzeyi genellikle 3-9 hafta sonunda
kastre düzeye düşer.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ

En çok kullanılan preparat: Dietilstilbesterol.

Önerilen doz: 3 mg/gün.

Kardiyovasküler komplikasyon(hiperkoagülopati)
riski fazladır. Önlem:
- Parenteral uygulama
- Asetilsalisilik asit (75 mg/gün)
- Varfarin sodyum (1 mg/gün)
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
2. LHRH agonistleri

Kronik kullanımı ile LHRH down regülasyonu
meydana gelir. Sonuçta LH, FSH sekresyonu ve
buna bağlı olarak serum T düzeyi azalır.

Leuprolide, Goserelin, Triptorelin, Histrelin

1 ay (3.75 mg), 3 ay (11.25 mg) ve 6 aylık
(45 mg) depo formları mevcuttur.

Serum T düzeyi genellikle 2-4 haftada kastre
düzeye iner (%10-15 olguda başarısızlık).
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Flare-up (Alevlenme) fenomeni

Hipofizi sürekli uyarmasına bağlı olarak 2-3. gün
serum T seviyesi geçici olarak artar. Tedaviden
10 gün sonra bu etki azalır.

Kemik ağrısı, akut mesane çıkım tıkanıklığı,
postrenal böbrek yetmezliği, spinal kord basısı,
ölümcül hiperkoagülopati gelişebilir.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ

M1 hastaların %4-10’unda (semptomatik kemik
hastalığı) gözlenir.

Bu
fenomeni
önlemek
için
ilk
4
hafta
beraberinde antiandrojen kullanılmalıdır.

LHRH agonistlerinin kullanımı sırasında hastada
CBC, karaciğer fonksiyon testleri yakın takip
edilmelidir.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
3. LHRH Antagonistleri

Hipofizdeki
LHRH
reseptörlerine
kompetetif
olarak bağlanarak hızlı şekilde serum FSH, LH
ve T seviyesini düşürürler.

Flare-up fenomeni gelişmez.

Kullanımını kısıtlayan en önemli faktörler, yeterli
klinik çalışma olmaması ve uzun etki süreli depo
formlarının bulunmamasıdır.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Abarelix

Sadece
diğer
olmayan
ve
tedavi
yöntemlerine
semptomatik
M1
uygun
hastalarda
kullanılması önerilmektedir.

Bir aylık depo formu bulunmaktadır.

Uzun süreli kullanımda anafilaksi gelişme riski
mevcuttur (%4).
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Degarelix

Aylık sc. formu vardır.

İlk ay 240 mg, daha sonra 80 mg/ay kullanılır.

Hastaların %95’inde üçüncü günde serum T
seviyesi kastre düzeye iner.

Enjeksiyon yerinde ağrıya neden olur (%40).
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
4. Antiandrojenler

Prostat hücre çekirdeğinde reseptör düzeyinde T
ve DHT ile yarışarak apopitozisi başlatırlar.

Steroidal (siproteron asetat, megesterol asetat,
medroksiprogesteron asetat) ve non-steroidal
(Nilutamid, Flutamid, Bikalutamid)
olarak 2
gruba ayrılır.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Steroidal antiandrojenler

SSS bariyerini geçerek LH inhibisyonu yapar.

Ana yan etkiler, erektil disfonksiyon ve libido
kaybıdır (Serum T düşüklüğüne bağlı).

Jinekomasti nadiren gelişir.

%4-40 oranında kardiyovasküler yan etki ve
hepatotoksisite görülür.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ

İlk lisans alan ajan siproteron asetat’tır.

300 mg/gün po. kullanılır.

Monoterapi
açısından
LHRH
analogları
ile
karşılaştırıldığı tek randomize çalışmada genel
sağ kalım açısından kötü sonuçlara sahiptir.

Diğer tür steroidal antiandrojen ajanlar ise düşük
etkinlik nedeni ile kullanılmamaktadır.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Non-steroidal antiandrojenler

T supresyonu yapmadığı için erektil fonksiyon
kaybı, libido kaybı ve kemik mineral yoğunluğu
azalması gözlenmez.

Her üç ajan arasında jinekomasti, göğüs ağrısı ve
ateş basması oranları açısından fark yoktur.

Non-androjen yan etkiler açısından bikalutamid,
diğer ajanlara üstündür.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Nilutamid

Çok ciddi yan etki profili mevcuttur
- Karanlığa adaptasyon sorunu
- Bulantı
- İntestisyel pnömoni

Monoterapide
kullanım
için
için
onay
alamamıştır.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Flutamid

Klinikte
ilk
olarak
kullanılan
non-steroidal
antiandrojendir.

Monoterapideki
etkin
doz
çalışması
hala
yapılmamıştır.

Metaboliti 6 saat etkilidir.

Günlük önerilen doz 750 mg/gün.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Bikalutamid

Üzerinde en çok çalışılan ve kullanılan ajandır.

Monoterapi’de
150
mg/gün
po,
kombine
kullanımda ise 50 mg/gün po. kullanımı için onay
almıştır.

LHRH
agonist
karşılaştırıldığında
ve
kemik
antagonistleri
koruma
ile
etkinliği
bulunmaktadır.
EAU Guidelines, 2014
ANTİANDROJEN ÇEKİLMESİ

Androjen ablasyon tedavisi alan hastaların
çoğunluğunda 2-3 yıl içerisinde progresyon
gözlenir.

Serum PSA düzeyinde artış saptanan hastaların
yaklaşık
olarak
%35’inde
antiandrojenlerin
kesilmesi ile progresyonda gerileme ve serum
PSA düzeyinde düşüşü izlenir.
ANTİANDROJEN ÇEKİLMESİ

Antiandrojen kesilmesi sonrasında serum PSA
yanıtsızlığı ve progresyon olması durumunda
ikincil hormonal manipülasyon gündeme gelir:
- Başka tür antiandrojen
- Östrojen

İkincil hormonal manipülasyon, progresyonsuz
sağ kalımı arttırır, kansere özgü ve genel sağ
kalımı arttırmaz.
ANTİANDROJEN ÇEKİLMESİ
Endikasyon

Minimal metastazı olan ve serum PSA düzeyinin
iki katına çıkma zamanı 1 yıldan fazla olan
hastalarda kemoterapiye başlangıcı geciktirmek.
Önerilmediği durum

Yaygın metastazı olan ve serum PSA düzeyinin
iki katına çıkma zamanı 6 aydan kısa olan
hastalar.
EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON
YÖNTEMLERİ
1. Total androjen blokajı

Kastrasyona rağmen progresyon gelişmesinin
nedeni yetersiz androjen ablasyonu olabilir.

Bu tedavide, testislerden androjen blokajına
ilave
olarak
adrenal
bezlerden
üretilen
androjenlerin
reseptör
düzeyinde
blokajı
sağlanır.
ANDROJEN ABLASYON
YÖNTEMLERİ

Bu tedavi LHRH analoğu ve non-steroidal anti
androjen kombinasyonunu içerir.

Bir metaanaliz, monoterapi (LHRH analoğu) ile
karşılaştırıldığında <%5 oranda 5 yıllık yaşam
süresini arttırdığını bildiriyor???

Hiçbir avantajı olmadığına dair pek çok yayın
mevcut.

Yan etki profili ve maliyet artışı en önemli
dezavantajlarıdır.
EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON
YÖNTEMLERİ
2. Non-steroidal antiandrojen monoterapisi

Yüksek
doz
(150
mg/gün)
Bikalutamid
monoterapisi iyi seçilmiş ve tedavi hakkında bilgi
verilmiş düşük prostat spesifik antijen düzeyine
sahip M1 hastalarda kastrasyona alternatif
olarak uygulanabilir.

Hayat kalitesi üzerine katkısı, kastrasyona göre
çok düşüktür.
EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON
YÖNTEMLERİ

Düşük serum PSA düzeyine sahip seçilmiş ve iyi
bilgilendirme
yapılmış
hasta
grubunda
uygulanması önerilmektedir.
EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON
YÖNTEMLERİ
3. Aralıklı hormonal tedavi

Devamlı hormonal tedaviye bağlı yan etkileri
azaltmak ve hormonal direnci geciktirmek için
uygulanan bir yöntemdir.

Hayat kalitesini arttırır, kemik yıkımı azalır,
metabolik sendrom gelişim riski azalır.
EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON
YÖNTEMLERİ

Literatür verileri LHRH analoğu ve antiandrojen
kombinasyonu temeline dayanmaktadır.

LHRH antagonistleri ile yapılan randomize klinik
çalışmalar devam etmektedir.

Başlangıç siklusu 6-9 ay sürmelidir.
EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON
YÖNTEMLERİ
Endikasyon

Asemptomatik, herhangi bir Gleason skoru,
cinsel aktif, >70 yaş.

Asemptomatik, Gleason<6, <70 yaş.

Radyoterapi
veya
radikal
prostatektomi
sonrasında lokal/biyokimyasal nüks.
EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON
YÖNTEMLERİ
Tedaviye ara verilme durumları

Klinik progresyon olmayan hastalar

Belirgin PSA yanıtı olan metastatik hastalarda
PSA<4 ng/ml ise

Nüks hastalık olan hastada PSA<0.5 ng/ml ise
EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON
YÖNTEMLERİ

Aralıklı hormonal tedavi alan hastalar 3 aylık
periyotlar ile izlenmelidir.

PSA düzeyi
10-20 ng/ml arasında tedaviye
tekrar başlanmalı ve en az 3-6 ay devam
etmelidir.
EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON
YÖNTEMLERİ
4. Hormon tedavisinin zamanlaması

Asemptomatik metastatik hastalıkta erken/geç
tedavi ile ilgili olarak literatürde hala konsensus
yoktur.

Yapılan bazı çalışmalarda hormonal tedavinin
erken
dönemde
verilmesinin
daha
etkin
olduğuna dair bulgular mevcuttur.
EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON
YÖNTEMLERİ

Erken hormonal tedavinin sağ kalım ve
kansere özgü sağ kalım üzerine etkisi
tartışmalıdır.
EAU Guidelines, 2014
İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM