PDE5İ'LERİNİN ED TEDAVİSİNDE KULLANIMI

3 ilaç mevcuttur: Sildenafil (Viagra ®) Vardenafil (Levitra ®) Tadalafil (Cialis ®)

PDE5 İnhibitörleri Aktif bağlanma bölgesinin yapısal temeli

O N H N H2 N N O N O O P O 0H cGMP 0H O O H N N N N O S N O N Sildenafil (Viagra ™) O O H N N N N O S N O N Vardenafil (Levitra ™) N O N O N O O Tadalafil (Cialis ™) Haning H, Niewohner U, Bischoff E, Prog. Med. Chem. 2003; 41:249-306

Benzer Etki Mekanizması

Nitrikoksit Nitrikoksit Guanilat siklaz

Kavernozal düz kas hücresi

PDE5 GTP cGMP (aktif) cGMP (inaktif)

Erkekler ED tedavisinden ne beklemektedir?

Her zaman etkin olması G ü v e n l i o l m a s ı A z y a n e t k i o l m a s ı D i ğ e r i l a ç l a r l a b i r l i k t e k u l l a n ı l a b i l m e s i U y g u n f i y a t İ h t i y a ç d u y u l d u ğ u a n d a e t k i 2 4 s a a t b o y u n c a e t k i n l i k Eardley I, et al. J Sex Med 2004;1:146-156.

8 9 40 42 47 29 35 40 13 16 24 29 19 24 2001 (n = 2,912) 2004 (n = 808)

Erkekler ve partnerleri ED tedavisinden ne beklemektedir?

Her zaman etkin olması G ü v e n l i o l m a s ı A z y a n e t k i o l m a s ı D i ğ e r i l a ç l a r l a b i r l i k t e k u l l a n ı l a b i l m e s i U y g u n f i y a t İ h t i y a ç d u y u l d u ğ u a n d a e t k i 2 4 s a a t b o y u n c a e t k i n l i k 7 8 9 10 15 24 29 34 35 37 24 30 24 42 ED’li erkekler (n = 808) Partnerler (n=289) M.A.L.E.S. 2004 Data on file.

İn-vitro etkinlik

•IC50 oranı enzimi %50 inhibe etmek için gerekli ilaç miktarıdır. •Bu oran ne kadar düşük ise ilacın laboratuar ortamında etkinliği o derece fazladır.

İlaç IC50(nM) Sildenafil 3.5-6.6

Vardenafil 0.14-0.7

Tadalafil 0.94-9

100

PDE5 Inhibisyon oranları

Vardenafil 80 60 40 20 Sildenafil 0 0 3 6 9 PDE5 Inhibitor (nM) Blount MA et al. Mol. Pharmacol. 2004; 66:144-152 Tadalafil IC 50 (nM) SILD TAD VARD 3.7

1.8

0.09

12 15

Etki Zamanı

 Vardenafil ve sildenafil daha kısa etki süreleri ile tadalafilden ayrılır.

 Yine her 3 ilaç da Tmax sürelerinin altında etki gösterir. Bu durum da bazı hastalarda etkinin 30 dakika içinde görülmesini sağlar.

İlaç Sildenafil Tmax (saat) 1.16

T1/2 (saat) 3.82

Vardenafil 0.66

3.94

Tadalafil 2.0

17.5

Cialis ile zaman cinsel ilişki başarı oranı

Başarılı Cinsel ilişki oranı 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 59% 73% 80% 80% 79%



30 Dk >30 Dk



4 Saat – >4Saat



12 Saat >12 Saat –



24 Saat >24 Saat –



36 Saat

Brock G et al.

J Urol

2002; 168: 1332-1336

PDE5 İnhibitörleri kinetiği

İlacın etkin olduğu dönem Tmax

T1/2: Plazma düzeyinin, pik düzeyin %50 sine düşünceye kadar geçen zaman Plazma konsantrasyonu Zaman

Selektivite Oranı

IC 50 - PDE izoenzim IC 50 PDE 5 Düşük oran ilacın izoforma karşı yüksek aktivitesini gösterir

İzoenzim Ailesi PDE 1 PDE 2 PDE 3 PDE 4 PDE 5 PDE 6 PDE 7 PDE 8 PDE 9 PDE 10 PDE 11 İlgili Substrat

Fosfodiesterazlar

İlgili dokular İnhibitor cAMP cAMP/cGMP cAMP cAMP cGMP cGMP cAMP cAMP cGMP cAMP/cGMP cAMP/cGMP Beyin, AC, Kalp Beyin, KC, Adrenal korteks, olfaktor nöronlar Düz kas, trombosit, kalp kası, KC Çoğu dokuda PDE A1/A2: Beyin, AC, Kalp, böbrek, mesane, prostat, uretra, penis, uterus, iskelet kası PDE A3: kalp, mesane, prostat, uretra, penis, uterus, Retina İskelet kası, T-lenfositler Testis, Over, GİS Dalak, GİS, Beyin Beyin, Testis, Tiroid Düz kas: kalp kası, prostat, pitutier ve salgı bezleri, testis, KC, Böbrek, iskelet kası Vinposetin Milrinon Rolipram Papaverin, Sildenafil, vardenafil, tadalafil zaprinast

Carson CC and Lue TF, BJU 2005: 96; 257- 280

Yan Etki Sıklığı

 Bu durum da doza bağlı artmaktadır.

 Başağrısı, yüzde kızarma, dispepsi ve burunda tıkanıklık en sık rastlanan yan etkilerdir.

 Yüzde kızarma en az tadalafil ile gerçekleşir. Ancak sırt ağrısı ve myaljide sadece tadalafil ile gözlenir.

PDE5 İnhibitörlerinin rölatif selektivitesi

Sele ktivite Oranı vs PDE5 Aile & Gen Tadalafil Sildenafil

PDE1 a b c PDE2 a 20,000 21,000 11,000 49,000 290 1100 110 19,000 PDE3 a b PDE4 a b c d 38,000 18,000 30,000 22,000 23,000 13,000 12,000 17,000 6000 5800 5200 3600

Kuan J. Brock G.

Expert Opin. Investig. Drugs

2002; 11 (11): 1605-1613 Vardenafil

630 5000 460 72,000 7700 15,000 46,000 33,000 34,000 16,000

PDE5 İnhibitörlerinin rölatif selektivitesi

(devam)

Sele ktivite Oranı vs PDE5 Aile & Gen Tadalafil Sildenafil

PDE5 PDE6 PDE7 PDE8 PDE9 PDE10 a PDE11 a a a a 1 780 47,000 30,000 19,000 9000 14

Kuan J. Brock G.

Expert Opin. Investig. Drugs

2002; 11 (11): 1605-1613

1 6,8 22,000 19,000 540 100 1500

Vardenafil

1 2,9 200,000 310,000 3600 12,000 640

 Tadalafil PDE 6 üzerine hiçbir anlamlı etkiye sahip değildir  Yine sildenafil ve vardenafilin PDE 11 üzerine hiçbir anlamlı etkisi yoktur

Yan Etki Farklılığı

 Sildenafil özellikle PDE 6 farklılığı nedeniyle elektroretinogarmda geçici de olsa bazı değişikliklere neden olur. Bu nedenle retinitis pigmentosada kontrendikedir.

 Vardenafilin etkisi klinik açıdan önemsizdir.

Yan Etki Farklılığı-2

 PDE 11 testis, kardiyak miyosit ve pituiter dokularda saptanmıştır. Ancak tadalafilin testis ve kardiyak fonksiyon üzerine tanımlanmış yan etkiler yoktur.

Cialis ile tedavi sonrası sperm parametreleri

P değeri* Sperm parametreleri %50’den fazla değişen olgular Sperm konsantrasyonu (10 6 /ml) Placebo 3.4% Cialis 20 mg 5.7% NA 78.6

-4.2

76.8

-4.0

0.913

Sperm sayısı/ejakülat (10 6 ) 210.1

-25.8

189.0

-10.0

0.231

Normal sperm morfolojisi (%) 63.2

-2.3

62.4

-1.1

0.138

Normal sperm motilitesi (%) 61.4

4.4

59.7

-1.7

0.040

Cialis ve Hormonal Denge

Total testosterone

(nmol/L)

Placebo 14.7

-0.1

Cialis 20 mg 14.7

-0.3

P value 0.954

LH

(U/L)

4.3

0.3

4.5

0.2

0.948

FSH

(U/L)

5.2

0.1

5.2

0.3

0.090

Sitokrom p 450 enzimi

    Sildenafil oral alım sonrası %90 oranında hızlıca emilir ancak yoğun ilk-geçiş metabolizmasına bağlı bioyararlılık %40 oranına düşer.

Primer metabolit olan N-desmetil sildenafil de sitokrom p 450 tarafından (CYP3A4) etkilenir (%80 oranında, %20 de CYP2C9).

Greyfurt suyu intestinal CYP3A4 inhibitörüdür. Bu şekilde sildenafil bioyararlılığını arttırarak emilimi geciktirir.

Ritonavir, indonavir, eritromisin, ketokanozol, simetidin bu açıdan dikkatli kullanılmalıdır.

 250 ml. Greyfurt suyu sildenafilen 1 saat önce ve eş zamanlı olmak üzere 2 kez verildiğinde sildenafil bioyararlılığı %23 artmaktadır.

Jetter et al. 2002 Clin Pharmacol Ther  Ritonavir, indonavir, eritromisin, ketokanozol, simetidin bu açıdan dikkatli kullanılmalıdır.

Sitokrom p 450- Tadalafil

 Sitokrom p 450- CYP3 enzimini etkileyen midazolam ve lovastatin tadalafil (10-20 mg) eşleşmelerinde belirgin etkilenme saptanmamıştır.

Ring et al. 2005 Clin Pharmacol Ther

Yaş

 Vardenafil ile yapılan çalışmalarda ereksiyonda düzelme (GAQ) şeklindeki soruya <45, 45-64, >65 gruplarda sırasıyla %85, 76 ve 71’lik artışlar şeklinde yanıt alınmıştır.

 Yüzde kızarma dışında tüm yan etkiler gençlerde daha sık gözlenmiştir.

Giuliano et al. BJU 2005

Yemek ile İlişki

 Sildenafilin yağlı diyet ile emilimi azalırken  Vardenafilden bu durum çok yağlı diyet için geçerlidir.

 Tadalafil emilimi daha uzun Tmax süresi nedeniyle diyetten daha az etkilenir.

PDE5i: Etki başlangıcı

Sildenafil Tadalafil Vardenafil 20 dk da erekte olan hastalar %51 %36 %40 Yemeklerle etkileşim Yağlı yemekler Çok az Çok yağlı yemekler

PDE5 İnhibitörlerinin kardiyovasküler güvenilirliği

3 review: benzer demogra fik özellikler, yaş ve ko-morbiditeler ve KV güvenilirlik Sildenafil Vardenafil Tadalafil

Mittleman Porst

Montorsi n=5,148 n=1,812 n=1,173 MI .80 % .05 % 1.2 % Kardiyak ölüm .23 % 0 % .3 % Mittleman et al., Int J Clin Pract 57, 597-600, 2003.

Porst et al., IJIR 14 Suppl 4, S59, 2002.

Montorsi et al., Eu Urol, 45, 339-345, 2004.

Kardiyak kontrendikasyonlar

 Her 3 ilaç için de benzerdir.

 Kısa ve uzun etkili nitratlarla kullanım kontendikedir  Her tür antihipertansif ajanla birlikte uygundur  α- blokerlerle hipotansif etki söz konusu

Sağlıklı Kişilerde Tek doz Cialis sonrası Kan Basıncında değişiklikler

140

Sistolik

130 120 110 100 90 80 70 60 50

Diastolik

40 0 2 4 Saat Emmick JT et al.

Eur Heart J Supplements

2002; 4 (SupplH): H32-H47 6 8 10 Plasebo Cialis 10 mg Cialis 20 mg 12

α- bloker - 5PDEİ birlikteliği

 Tadalafilin alfuzosin ve tamsulosin ile birlikte kullanımı sonrası klinik olarak anlamlı yan etki gözlenmemiştir. Ancak doksazosin ile hipotansif etki sözkonusu.

Kloner et al. J Urol 2004  Yapılan çalışmalarda Sildenafil-Doksazosin ve Vardenafil-Terazosin birlikte kullanımı ile hipotansif yan etki sıklığı artmaktadır.

 Vardenafil (10-20 mg) ve Tamsulosin (0.4-0.8 mg) ile ortostatik hipotansiyon açısından yapılan çalışmada SKB ve DKB ve nabız açısından sırasıyla -4.5 mmHg, -2.3 mmHg ve 0.9/dk olark bulunmuştur.  Hiçbir hastada semptomatik hipotansiyon (SKB <85 mmHg ve baş dönmesi) gözlenmemiştir.

Auerbach et al. Urology 2004

Öneriler

 Sildenafil ile kullanılacak α- blokerler ajanlar mutlaka 4 saat ara ile hastaya sunulmal ı d ı r.

 Vardenafil ve Tadalafil ile birlikte önerilecek α blokerler ajanlar tamsulosin ve alfuzosindir.

Stabil anginada kullanım

 Thadani ve ark. 10 mg. Vardenafil ile stabil anginalı kişilerde kullanım sonrası semptomla sonlanan egzersiz ve angina ile fark edilme bulgularının plasebodan farksız olduğunu (TA, nb açısından da fark yok) ; 41 hastalık bu çalışma sonrası stabil koroner arter hastalığı olanlarda güvenle kullanılabileceği belirtilmektedir.

*Nitrat kullanımı 24 saat önce kesilmiştir .

J Am Coll Cardiol 2002

 Koroner arter hastalığı ile ED birlikteliği olanlarda uzun süreli nitrat kullanımı yerine trimetazidine (20 mg x 3/gün) ve sildenafil kullanımının cinsel aktiviteye bağlı gelişecek iskemik atakların kontrolünde daha başarılı olduğu gösterilmiştir.

Rosano et al. Am J Cardiol 2005

Partner memnuniyeti Normal EF Domain skoruna dönüş

60 Placebo Vardenafil 56 54 42 40 20 0

n=

3

112 110 4. hafta

Fisher et al., EAU 2005 6

103 96 12. hafta

5

112 110 LOCF

Diyabetik erkeklerde PDE5 inhibitörleri : GAQ

100 80 60 56 56 64 57 72 40 25 20 10 13 0 Sildenafil 100 mg Tadalafil 10 ve 20 mg Vardenafil 10 ve 20 mg Not: Ayrı çalışmalar kombine edilmiştir, karşılaştırmalı çalışma bulunmamaktadır; plasebo yanıtlarındaki farklılıklar hasta seçimi ve/veya diabetin ciddiyetindeki farklılıklardan kaynaklanıyor olabilir.

1 Rendell MS et al. JAMA. 1999;281:421-426; 2 Saenz de Tejada I. Diabetes Care 2002;25:2159-2164 3 Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:777-783.

30 25 20 15 10 5

Depresyonda IIEF skoruna göre artış

Placebo Vardenafil 22,9 14,9

RRP sonrası etkinlik

 1.

Sildenafil (100 mg) ile bilateral sinir koruyucu cerrahi sonrası %76, tek taraflı ise %50, sinir korunmayan olgularda %14.2 ereksiyonda geri dönüşü tanımlamaktadır.

Burada temel etkenler Hastanın yaşı < 65 2.

3.

4.

Preop. dönemde SHIM skor > 15 En az bir sinirin korunması RRP’den 6 ay sonrası ilaç kullanımına başlanması Raina et al. Urology 2004

RRP sonrası etkinlik

  Vardenafilin (10-20 mg) 12 haftalık kullanımı sonrası bilateral sinir korunana olgularda ereksiyonda düzelmenin (GAQ) 10 mg ile %59.7, 20 mg. doz ile %71.1 olduğu bildirilmektedir (plasebo %11).

Ortalama başarılı cinsel ilişki oranı da hafif-orta ED için %74, ağır ED için %28 olarak belirlenmiştir.

Brock et al. J Urol 2003

 Sildenafil sonrası tadalafil başlanan olgularda tadalafile ait 9/1 tercih belirtilmektedir.Ancak çalışma randomize değildir ve doz ayarlamaları uygunsuzdur.

Stroberg et al.

 Her 3 ilacın kullanıldığı çalışmada sildenafil %13, tadalafil %45 ve vardenafil %30 tercih edilmiştir. Yine randomizasyon yapılmamıştır ve kör çalışma değildir.

Sidenafil Penil Oksijenizasyonda İyileşme Sağlar

Vehicle Sildenafil 90 80 70 60 50 -5 0 5 10 15 20 25 30 Sildenafil uygulamasından sonra geçen zaman, dk 1.0

Vehicle (n=5) Sildenafil (n=11) Penil arter Penil Ven

• • •

Penil venöz P O 2 kavernozal oksijenizasyonu gösterir Sildenafil kavernöz cisimlere gelen oksijen miktarını arttırır Kavernozal PO 2 ‘ı arttırarak nitrerjik cevabı tetikler

•

Sildenafilin hemoglobindeki O 2 saturasyonu üzerine etkisi yoktur 0.8

0.6

0.4

-5 0 5 10 15 20 25 30 Sildenafil uygulamasından sonra geçen zaman, dk Wayman C et al. ESSM 2005. Abstract 7724.

5PDEİ Penis Dışındaki Dokularında Oksijenizasyonunda da Etkilidir

 Her üç PDE5 inhibitörü de anlamlı pulmoner vazorelaksasyon sağlamış  Sildenafil ve tadalafil pulmoner-sistemik rezistansda anlamlı düşüş gerçekleşmiş  Sildenafil pulmoner arteryel oksijenizasyonda iyileşme sağlar

*Ghofrani HA et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1488-1496.

Sürekli ve Doğru Kullanım

 Tadalafil ve vardenafil yanıtsız hastalarda sadece kullanımı tadalafil için ilişkiden 2 saat önce ve vardenafil için aç karnına kullanım şeklinde değiştirince sırasıyla %37.2 ve %25 etkinlik artışı sağlanmıştır.

 Tedavinin 2 hafta boyunca sürekli kullanımı ile de ek olarak tadalafil için toplamda %44.2, vardenafil için %48.5’lik yanıt pozitife dönüşmüştür.

(Hatzimouratidis-EAU:536)

Kronik 5PDEİ kullanımı

 Yaşlı ratlarda yapılan çalışmalarda uzun süreli (3 hafta) sildenafil kullanımı (20 mg/kg) ile Akt-dependent- eNOS fosforilizasyonunu arttırarak kavernöz sinirin elektriksel stimülasyonuna yanıtı belirgin şekilde arttırmaktadır  Bu kullanım şekli ile apopotozis azalarak kavernozal düz kas/konnektif doku oranı artacaktır  Genç ratlarda aynı etkinin görülmemesi NO salınımının dizginlenmesi ve Rho-kinaz aktivasyonuna bağlı düşünülmektedir.

Musicki et al. Mol Pharmacology 2005

Altın Standart

 Randomize  Çift kör  Plasebo kontrollü çalışmalar

İlaçlar arası değerlendirmde

 Hasta popülasyonu  Çalışmanın şekli  Veriler çok iyi değerlendirilmelidir

Her 3 ilaç için

 EF domain 7-10 puan artmaktadır  SEP3 %70 artmaktadır  GAQ %80 düzelmektedir

Klinik Etkinlik

 3 ilacı da birbiriyle kafa kafaya karşılaştıran randomize çalışmalara ait çalışmaların sonuçları henüz yeterli değildir.

 Değerlendirme genellikle IIEF, SEP3 (cinsel ilişki için ejakülasyonla berbar yeterli ereksiyon), GEQ (ilaç ile ereksiyonda iyileşme sağlanması) ile yapılmaktadır.

PDE5 İNHİBİTÖRLERİ İLE BAŞARISIZLIK



Optimal doza ve yeterli seksüel stimülasyona rağmen en az 4 kere ereksiyonu sağlama ve sürdürmede başarısızlık

Başarısızlıkta rol oynayan nednler

         Yetersiz hasta eğitimi Yanlış ilaç kullanımı (optimal doz ayarlaması) Yetersiz takip süresi Psikososyal faktörler Şiddetli ED Taşiflaksi Endoteliyal disfonksiyonda ilerleme Penil arteriosklerozda progresyon Tanımlanmamış hipogonadizm

DİĞER BİR PDE5 İNHİBİTÖRÜNÜN KULLANIMI



Etkinlik ve tolerans benzer



3 ilacın etkisini direkt olarak karşılaştıran bir çalışma yok



Böyle bir değişimden fayda görme şansı

%5

Lau DH, Curr Vasc Pharmacol, 2007

Bu durumda neler yapabilmekteyiz?

 Kombinasyon tedavileri (İntrakavernöz ajanlar, alfa blokerler, apomorfin, cabergolin ile 5PDEİ)  İntrakavernöz enjeksiyon (2. basamak)  Penil protez implantasyonu (3. basamak)

Yeni PDE5 inhibitörleri



Klinik çalışma yapılanlar:

    Avanafil DA-8159

(Vivus, Inc): Faz 2 tamamlandı (Dong-A PharmTech Co): Faz 2 de

“New Drug” SLX-2101

(Pfizer): Faz 2 de (Surface Logix Inc): Faz 1 tamamlandı



Preklinik değerlendirmede olanlar

   FR226807 T-0156

(Astellas Pharma) (Tenabe Seiyaku Co)

JNJ-10258859

(RW Jhonson and Jhonson)

PDE5 İNHİBİTÖRLERİ CEVAPSIZLIĞINDA YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ-1

 Immunophilin ligandlar:

Bilateral NSRP: FK506 bağlanan protein rseptörlere etki?

  GPI-1485 FK506

(MGI Pharma): Faz 2 tamamlandı (Astellas Pharma): Faz 4 de

 Melanocortin reseptör agonistleri:

farklı santral proerektil

 PT-141

(Palatin Technologies Inc) D ve Ox etkisinden

 D4 Agonistleri: 

Oral biyoyaralanımı yüksek ve y.e. düşük

ABT-670

(Abott Labarotories)

PDE5 İNHİBİTÖRLERİ CEVAPSIZLIĞINDA YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ-2

 Guanilat Siklaz Aktivatörleri:

NO stimülasyonundan bağımsız



Preklinik değerlendirmede

 YC-1

(Abbott Laboratories)

 BAY41-2272

(Bayer)

 A-350619

(Abbott Laboratories)

PDE5 İNHİBİTÖRLERİ CEVAPSIZLIĞINDA YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ-3



İntrakavernoz kemik iliği hücrlerinin nakli kavernozal sinir hasarına bağlı apopitozisi inhibe ediyor Yiou R, MP-788, AUA, 2007

 

DM da periferal kandan elde edilen endotelial progenitor hücrelerin ICI: endoteliyal disfonksiyonu engelliyor Atala A, MP-790, AUA,2007 VEGF gene tedavisi + günlük sildenafil kullanımı: sildenafile cevap



, ereksiyon fonksiyonu hemen hemen normale döner Dall’Era J, MP-793, AUA, 2007