Transcript Erektildisfonksiyon Medikal Tedavisi
PDE5İ'LERİNİN ED TEDAVİSİNDE KULLANIMI
3 ilaç mevcuttur: Sildenafil (Viagra ®) Vardenafil (Levitra ®) Tadalafil (Cialis ®)
PDE5 İnhibitörleri Aktif bağlanma bölgesinin yapısal temeli
O N H N H2 N N O N O O P O 0H cGMP 0H O O H N N N N O S N O N Sildenafil (Viagra ™) O O H N N N N O S N O N Vardenafil (Levitra ™) N O N O N O O Tadalafil (Cialis ™) Haning H, Niewohner U, Bischoff E, Prog. Med. Chem. 2003; 41:249-306
Benzer Etki Mekanizması
Nitrikoksit Nitrikoksit Guanilat siklaz
Kavernozal düz kas hücresi
PDE5 GTP cGMP (aktif) cGMP (inaktif)
Erkekler ED tedavisinden ne beklemektedir?
Her zaman etkin olması G ü v e n l i o l m a s ı A z y a n e t k i o l m a s ı D i ğ e r i l a ç l a r l a b i r l i k t e k u l l a n ı l a b i l m e s i U y g u n f i y a t İ h t i y a ç d u y u l d u ğ u a n d a e t k i 2 4 s a a t b o y u n c a e t k i n l i k Eardley I, et al. J Sex Med 2004;1:146-156.
8 9 40 42 47 29 35 40 13 16 24 29 19 24 2001 (n = 2,912) 2004 (n = 808)
Erkekler ve partnerleri ED tedavisinden ne beklemektedir?
Her zaman etkin olması G ü v e n l i o l m a s ı A z y a n e t k i o l m a s ı D i ğ e r i l a ç l a r l a b i r l i k t e k u l l a n ı l a b i l m e s i U y g u n f i y a t İ h t i y a ç d u y u l d u ğ u a n d a e t k i 2 4 s a a t b o y u n c a e t k i n l i k 7 8 9 10 15 24 29 34 35 37 24 30 24 42 ED’li erkekler (n = 808) Partnerler (n=289) M.A.L.E.S. 2004 Data on file.
İn-vitro etkinlik
•IC50 oranı enzimi %50 inhibe etmek için gerekli ilaç miktarıdır. •Bu oran ne kadar düşük ise ilacın laboratuar ortamında etkinliği o derece fazladır.
İlaç IC50(nM) Sildenafil 3.5-6.6
Vardenafil 0.14-0.7
Tadalafil 0.94-9
100
PDE5 Inhibisyon oranları
Vardenafil 80 60 40 20 Sildenafil 0 0 3 6 9 PDE5 Inhibitor (nM) Blount MA et al. Mol. Pharmacol. 2004; 66:144-152 Tadalafil IC 50 (nM) SILD TAD VARD 3.7
1.8
0.09
12 15
Etki Zamanı
Vardenafil ve sildenafil daha kısa etki süreleri ile tadalafilden ayrılır.
Yine her 3 ilaç da Tmax sürelerinin altında etki gösterir. Bu durum da bazı hastalarda etkinin 30 dakika içinde görülmesini sağlar.
İlaç Sildenafil Tmax (saat) 1.16
T1/2 (saat) 3.82
Vardenafil 0.66
3.94
Tadalafil 2.0
17.5
Cialis ile zaman cinsel ilişki başarı oranı
Başarılı Cinsel ilişki oranı 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 59% 73% 80% 80% 79%
30 Dk >30 Dk
4 Saat – >4Saat
12 Saat >12 Saat –
24 Saat >24 Saat –
36 Saat
Brock G et al.
J Urol
2002; 168: 1332-1336
PDE5 İnhibitörleri kinetiği
İlacın etkin olduğu dönem Tmax
T1/2: Plazma düzeyinin, pik düzeyin %50 sine düşünceye kadar geçen zaman Plazma konsantrasyonu Zaman
Selektivite Oranı
IC 50 - PDE izoenzim IC 50 PDE 5 Düşük oran ilacın izoforma karşı yüksek aktivitesini gösterir
İzoenzim Ailesi PDE 1 PDE 2 PDE 3 PDE 4 PDE 5 PDE 6 PDE 7 PDE 8 PDE 9 PDE 10 PDE 11 İlgili Substrat
Fosfodiesterazlar
İlgili dokular İnhibitor cAMP cAMP/cGMP cAMP cAMP cGMP cGMP cAMP cAMP cGMP cAMP/cGMP cAMP/cGMP Beyin, AC, Kalp Beyin, KC, Adrenal korteks, olfaktor nöronlar Düz kas, trombosit, kalp kası, KC Çoğu dokuda PDE A1/A2: Beyin, AC, Kalp, böbrek, mesane, prostat, uretra, penis, uterus, iskelet kası PDE A3: kalp, mesane, prostat, uretra, penis, uterus, Retina İskelet kası, T-lenfositler Testis, Over, GİS Dalak, GİS, Beyin Beyin, Testis, Tiroid Düz kas: kalp kası, prostat, pitutier ve salgı bezleri, testis, KC, Böbrek, iskelet kası Vinposetin Milrinon Rolipram Papaverin, Sildenafil, vardenafil, tadalafil zaprinast
Carson CC and Lue TF, BJU 2005: 96; 257- 280
Yan Etki Sıklığı
Bu durum da doza bağlı artmaktadır.
Başağrısı, yüzde kızarma, dispepsi ve burunda tıkanıklık en sık rastlanan yan etkilerdir.
Yüzde kızarma en az tadalafil ile gerçekleşir. Ancak sırt ağrısı ve myaljide sadece tadalafil ile gözlenir.
PDE5 İnhibitörlerinin rölatif selektivitesi
Sele ktivite Oranı vs PDE5 Aile & Gen Tadalafil Sildenafil
PDE1 a b c PDE2 a 20,000 21,000 11,000 49,000 290 1100 110 19,000 PDE3 a b PDE4 a b c d 38,000 18,000 30,000 22,000 23,000 13,000 12,000 17,000 6000 5800 5200 3600
Kuan J. Brock G.
Expert Opin. Investig. Drugs
2002; 11 (11): 1605-1613 Vardenafil
630 5000 460 72,000 7700 15,000 46,000 33,000 34,000 16,000
PDE5 İnhibitörlerinin rölatif selektivitesi
(devam)
Sele ktivite Oranı vs PDE5 Aile & Gen Tadalafil Sildenafil
PDE5 PDE6 PDE7 PDE8 PDE9 PDE10 a PDE11 a a a a 1 780 47,000 30,000 19,000 9000 14
Kuan J. Brock G.
Expert Opin. Investig. Drugs
2002; 11 (11): 1605-1613
1 6,8 22,000 19,000 540 100 1500
Vardenafil
1 2,9 200,000 310,000 3600 12,000 640
Tadalafil PDE 6 üzerine hiçbir anlamlı etkiye sahip değildir Yine sildenafil ve vardenafilin PDE 11 üzerine hiçbir anlamlı etkisi yoktur
Yan Etki Farklılığı
Sildenafil özellikle PDE 6 farklılığı nedeniyle elektroretinogarmda geçici de olsa bazı değişikliklere neden olur. Bu nedenle retinitis pigmentosada kontrendikedir.
Vardenafilin etkisi klinik açıdan önemsizdir.
Yan Etki Farklılığı-2
PDE 11 testis, kardiyak miyosit ve pituiter dokularda saptanmıştır. Ancak tadalafilin testis ve kardiyak fonksiyon üzerine tanımlanmış yan etkiler yoktur.
Cialis ile tedavi sonrası sperm parametreleri
P değeri* Sperm parametreleri %50’den fazla değişen olgular Sperm konsantrasyonu (10 6 /ml) Placebo 3.4% Cialis 20 mg 5.7% NA 78.6
-4.2
76.8
-4.0
0.913
Sperm sayısı/ejakülat (10 6 ) 210.1
-25.8
189.0
-10.0
0.231
Normal sperm morfolojisi (%) 63.2
-2.3
62.4
-1.1
0.138
Normal sperm motilitesi (%) 61.4
4.4
59.7
-1.7
0.040
Cialis ve Hormonal Denge
Total testosterone
(nmol/L)
Placebo 14.7
-0.1
Cialis 20 mg 14.7
-0.3
P value 0.954
LH
(U/L)
4.3
0.3
4.5
0.2
0.948
FSH
(U/L)
5.2
0.1
5.2
0.3
0.090
Sitokrom p 450 enzimi
Sildenafil oral alım sonrası %90 oranında hızlıca emilir ancak yoğun ilk-geçiş metabolizmasına bağlı bioyararlılık %40 oranına düşer.
Primer metabolit olan N-desmetil sildenafil de sitokrom p 450 tarafından (CYP3A4) etkilenir (%80 oranında, %20 de CYP2C9).
Greyfurt suyu intestinal CYP3A4 inhibitörüdür. Bu şekilde sildenafil bioyararlılığını arttırarak emilimi geciktirir.
Ritonavir, indonavir, eritromisin, ketokanozol, simetidin bu açıdan dikkatli kullanılmalıdır.
250 ml. Greyfurt suyu sildenafilen 1 saat önce ve eş zamanlı olmak üzere 2 kez verildiğinde sildenafil bioyararlılığı %23 artmaktadır.
Jetter et al. 2002 Clin Pharmacol Ther Ritonavir, indonavir, eritromisin, ketokanozol, simetidin bu açıdan dikkatli kullanılmalıdır.
Sitokrom p 450- Tadalafil
Sitokrom p 450- CYP3 enzimini etkileyen midazolam ve lovastatin tadalafil (10-20 mg) eşleşmelerinde belirgin etkilenme saptanmamıştır.
Ring et al. 2005 Clin Pharmacol Ther
Yaş
Vardenafil ile yapılan çalışmalarda ereksiyonda düzelme (GAQ) şeklindeki soruya <45, 45-64, >65 gruplarda sırasıyla %85, 76 ve 71’lik artışlar şeklinde yanıt alınmıştır.
Yüzde kızarma dışında tüm yan etkiler gençlerde daha sık gözlenmiştir.
Giuliano et al. BJU 2005
Yemek ile İlişki
Sildenafilin yağlı diyet ile emilimi azalırken Vardenafilden bu durum çok yağlı diyet için geçerlidir.
Tadalafil emilimi daha uzun Tmax süresi nedeniyle diyetten daha az etkilenir.
PDE5i: Etki başlangıcı
Sildenafil Tadalafil Vardenafil 20 dk da erekte olan hastalar %51 %36 %40 Yemeklerle etkileşim Yağlı yemekler Çok az Çok yağlı yemekler
PDE5 İnhibitörlerinin kardiyovasküler güvenilirliği
3 review: benzer demogra fik özellikler, yaş ve ko-morbiditeler ve KV güvenilirlik Sildenafil Vardenafil Tadalafil
Mittleman Porst
Montorsi n=5,148 n=1,812 n=1,173 MI .80 % .05 % 1.2 % Kardiyak ölüm .23 % 0 % .3 % Mittleman et al., Int J Clin Pract 57, 597-600, 2003.
Porst et al., IJIR 14 Suppl 4, S59, 2002.
Montorsi et al., Eu Urol, 45, 339-345, 2004.
Kardiyak kontrendikasyonlar
Her 3 ilaç için de benzerdir.
Kısa ve uzun etkili nitratlarla kullanım kontendikedir Her tür antihipertansif ajanla birlikte uygundur α- blokerlerle hipotansif etki söz konusu
Sağlıklı Kişilerde Tek doz Cialis sonrası Kan Basıncında değişiklikler
140
Sistolik
130 120 110 100 90 80 70 60 50
Diastolik
40 0 2 4 Saat Emmick JT et al.
Eur Heart J Supplements
2002; 4 (SupplH): H32-H47 6 8 10 Plasebo Cialis 10 mg Cialis 20 mg 12
α- bloker - 5PDEİ birlikteliği
Tadalafilin alfuzosin ve tamsulosin ile birlikte kullanımı sonrası klinik olarak anlamlı yan etki gözlenmemiştir. Ancak doksazosin ile hipotansif etki sözkonusu.
Kloner et al. J Urol 2004 Yapılan çalışmalarda Sildenafil-Doksazosin ve Vardenafil-Terazosin birlikte kullanımı ile hipotansif yan etki sıklığı artmaktadır.
Vardenafil (10-20 mg) ve Tamsulosin (0.4-0.8 mg) ile ortostatik hipotansiyon açısından yapılan çalışmada SKB ve DKB ve nabız açısından sırasıyla -4.5 mmHg, -2.3 mmHg ve 0.9/dk olark bulunmuştur. Hiçbir hastada semptomatik hipotansiyon (SKB <85 mmHg ve baş dönmesi) gözlenmemiştir.
Auerbach et al. Urology 2004
Öneriler
Sildenafil ile kullanılacak α- blokerler ajanlar mutlaka 4 saat ara ile hastaya sunulmal ı d ı r.
Vardenafil ve Tadalafil ile birlikte önerilecek α blokerler ajanlar tamsulosin ve alfuzosindir.
Stabil anginada kullanım
Thadani ve ark. 10 mg. Vardenafil ile stabil anginalı kişilerde kullanım sonrası semptomla sonlanan egzersiz ve angina ile fark edilme bulgularının plasebodan farksız olduğunu (TA, nb açısından da fark yok) ; 41 hastalık bu çalışma sonrası stabil koroner arter hastalığı olanlarda güvenle kullanılabileceği belirtilmektedir.
*Nitrat kullanımı 24 saat önce kesilmiştir .
J Am Coll Cardiol 2002
Koroner arter hastalığı ile ED birlikteliği olanlarda uzun süreli nitrat kullanımı yerine trimetazidine (20 mg x 3/gün) ve sildenafil kullanımının cinsel aktiviteye bağlı gelişecek iskemik atakların kontrolünde daha başarılı olduğu gösterilmiştir.
Rosano et al. Am J Cardiol 2005
Partner memnuniyeti Normal EF Domain skoruna dönüş
60 Placebo Vardenafil 56 54 42 40 20 0
n=
3
112 110 4. hafta
Fisher et al., EAU 2005 6
103 96 12. hafta
5
112 110 LOCF
Diyabetik erkeklerde PDE5 inhibitörleri : GAQ
100 80 60 56 56 64 57 72 40 25 20 10 13 0 Sildenafil 100 mg Tadalafil 10 ve 20 mg Vardenafil 10 ve 20 mg Not: Ayrı çalışmalar kombine edilmiştir, karşılaştırmalı çalışma bulunmamaktadır; plasebo yanıtlarındaki farklılıklar hasta seçimi ve/veya diabetin ciddiyetindeki farklılıklardan kaynaklanıyor olabilir.
1 Rendell MS et al. JAMA. 1999;281:421-426; 2 Saenz de Tejada I. Diabetes Care 2002;25:2159-2164 3 Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:777-783.
30 25 20 15 10 5
Depresyonda IIEF skoruna göre artış
Placebo Vardenafil 22,9 14,9
RRP sonrası etkinlik
1.
Sildenafil (100 mg) ile bilateral sinir koruyucu cerrahi sonrası %76, tek taraflı ise %50, sinir korunmayan olgularda %14.2 ereksiyonda geri dönüşü tanımlamaktadır.
Burada temel etkenler Hastanın yaşı < 65 2.
3.
4.
Preop. dönemde SHIM skor > 15 En az bir sinirin korunması RRP’den 6 ay sonrası ilaç kullanımına başlanması Raina et al. Urology 2004
RRP sonrası etkinlik
Vardenafilin (10-20 mg) 12 haftalık kullanımı sonrası bilateral sinir korunana olgularda ereksiyonda düzelmenin (GAQ) 10 mg ile %59.7, 20 mg. doz ile %71.1 olduğu bildirilmektedir (plasebo %11).
Ortalama başarılı cinsel ilişki oranı da hafif-orta ED için %74, ağır ED için %28 olarak belirlenmiştir.
Brock et al. J Urol 2003
Sildenafil sonrası tadalafil başlanan olgularda tadalafile ait 9/1 tercih belirtilmektedir.Ancak çalışma randomize değildir ve doz ayarlamaları uygunsuzdur.
Stroberg et al.
Her 3 ilacın kullanıldığı çalışmada sildenafil %13, tadalafil %45 ve vardenafil %30 tercih edilmiştir. Yine randomizasyon yapılmamıştır ve kör çalışma değildir.
Sidenafil Penil Oksijenizasyonda İyileşme Sağlar
Vehicle Sildenafil 90 80 70 60 50 -5 0 5 10 15 20 25 30 Sildenafil uygulamasından sonra geçen zaman, dk 1.0
Vehicle (n=5) Sildenafil (n=11) Penil arter Penil Ven
• • •
Penil venöz P O 2 kavernozal oksijenizasyonu gösterir Sildenafil kavernöz cisimlere gelen oksijen miktarını arttırır Kavernozal PO 2 ‘ı arttırarak nitrerjik cevabı tetikler
•
Sildenafilin hemoglobindeki O 2 saturasyonu üzerine etkisi yoktur 0.8
0.6
0.4
-5 0 5 10 15 20 25 30 Sildenafil uygulamasından sonra geçen zaman, dk Wayman C et al. ESSM 2005. Abstract 7724.
5PDEİ Penis Dışındaki Dokularında Oksijenizasyonunda da Etkilidir
Her üç PDE5 inhibitörü de anlamlı pulmoner vazorelaksasyon sağlamış Sildenafil ve tadalafil pulmoner-sistemik rezistansda anlamlı düşüş gerçekleşmiş Sildenafil pulmoner arteryel oksijenizasyonda iyileşme sağlar
*Ghofrani HA et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1488-1496.
Sürekli ve Doğru Kullanım
Tadalafil ve vardenafil yanıtsız hastalarda sadece kullanımı tadalafil için ilişkiden 2 saat önce ve vardenafil için aç karnına kullanım şeklinde değiştirince sırasıyla %37.2 ve %25 etkinlik artışı sağlanmıştır.
Tedavinin 2 hafta boyunca sürekli kullanımı ile de ek olarak tadalafil için toplamda %44.2, vardenafil için %48.5’lik yanıt pozitife dönüşmüştür.
(Hatzimouratidis-EAU:536)
Kronik 5PDEİ kullanımı
Yaşlı ratlarda yapılan çalışmalarda uzun süreli (3 hafta) sildenafil kullanımı (20 mg/kg) ile Akt-dependent- eNOS fosforilizasyonunu arttırarak kavernöz sinirin elektriksel stimülasyonuna yanıtı belirgin şekilde arttırmaktadır Bu kullanım şekli ile apopotozis azalarak kavernozal düz kas/konnektif doku oranı artacaktır Genç ratlarda aynı etkinin görülmemesi NO salınımının dizginlenmesi ve Rho-kinaz aktivasyonuna bağlı düşünülmektedir.
Musicki et al. Mol Pharmacology 2005
Altın Standart
Randomize Çift kör Plasebo kontrollü çalışmalar
İlaçlar arası değerlendirmde
Hasta popülasyonu Çalışmanın şekli Veriler çok iyi değerlendirilmelidir
Her 3 ilaç için
EF domain 7-10 puan artmaktadır SEP3 %70 artmaktadır GAQ %80 düzelmektedir
Klinik Etkinlik
3 ilacı da birbiriyle kafa kafaya karşılaştıran randomize çalışmalara ait çalışmaların sonuçları henüz yeterli değildir.
Değerlendirme genellikle IIEF, SEP3 (cinsel ilişki için ejakülasyonla berbar yeterli ereksiyon), GEQ (ilaç ile ereksiyonda iyileşme sağlanması) ile yapılmaktadır.
PDE5 İNHİBİTÖRLERİ İLE BAŞARISIZLIK
Optimal doza ve yeterli seksüel stimülasyona rağmen en az 4 kere ereksiyonu sağlama ve sürdürmede başarısızlık
Başarısızlıkta rol oynayan nednler
Yetersiz hasta eğitimi Yanlış ilaç kullanımı (optimal doz ayarlaması) Yetersiz takip süresi Psikososyal faktörler Şiddetli ED Taşiflaksi Endoteliyal disfonksiyonda ilerleme Penil arteriosklerozda progresyon Tanımlanmamış hipogonadizm
DİĞER BİR PDE5 İNHİBİTÖRÜNÜN KULLANIMI
Etkinlik ve tolerans benzer
3 ilacın etkisini direkt olarak karşılaştıran bir çalışma yok
Böyle bir değişimden fayda görme şansı
%5
Lau DH, Curr Vasc Pharmacol, 2007
Bu durumda neler yapabilmekteyiz?
Kombinasyon tedavileri (İntrakavernöz ajanlar, alfa blokerler, apomorfin, cabergolin ile 5PDEİ) İntrakavernöz enjeksiyon (2. basamak) Penil protez implantasyonu (3. basamak)
Yeni PDE5 inhibitörleri
Klinik çalışma yapılanlar:
Avanafil DA-8159
(Vivus, Inc): Faz 2 tamamlandı (Dong-A PharmTech Co): Faz 2 de
“New Drug” SLX-2101
(Pfizer): Faz 2 de (Surface Logix Inc): Faz 1 tamamlandı
Preklinik değerlendirmede olanlar
FR226807 T-0156
(Astellas Pharma) (Tenabe Seiyaku Co)
JNJ-10258859
(RW Jhonson and Jhonson)
PDE5 İNHİBİTÖRLERİ CEVAPSIZLIĞINDA YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ-1
Immunophilin ligandlar:
Bilateral NSRP: FK506 bağlanan protein rseptörlere etki?
GPI-1485 FK506
(MGI Pharma): Faz 2 tamamlandı (Astellas Pharma): Faz 4 de
Melanocortin reseptör agonistleri:
farklı santral proerektil
PT-141
(Palatin Technologies Inc) D ve Ox etkisinden
D4 Agonistleri:
Oral biyoyaralanımı yüksek ve y.e. düşük
ABT-670
(Abott Labarotories)
PDE5 İNHİBİTÖRLERİ CEVAPSIZLIĞINDA YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ-2
Guanilat Siklaz Aktivatörleri:
NO stimülasyonundan bağımsız
Preklinik değerlendirmede
YC-1
(Abbott Laboratories)
BAY41-2272
(Bayer)
A-350619
(Abbott Laboratories)
PDE5 İNHİBİTÖRLERİ CEVAPSIZLIĞINDA YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ-3
İntrakavernoz kemik iliği hücrlerinin nakli kavernozal sinir hasarına bağlı apopitozisi inhibe ediyor Yiou R, MP-788, AUA, 2007
DM da periferal kandan elde edilen endotelial progenitor hücrelerin ICI: endoteliyal disfonksiyonu engelliyor Atala A, MP-790, AUA,2007 VEGF gene tedavisi + günlük sildenafil kullanımı: sildenafile cevap
, ereksiyon fonksiyonu hemen hemen normale döner Dall’Era J, MP-793, AUA, 2007