Transcript Kolorektal Kanser`e Histopatolojik Yaklaşım İle İlgili Ders Notunu

Kolorektal kanser’e
Histopatolojik yaklaşım
Arzu Ensari
Patoloji ABD
Kolorektal kanser
Sporadik (%94)
Adenoma-karsinoma
APC
İBH-assosiye
APC %10-80
MSI % 2-14
“Serrated” neoplazi
MMR
CIM
MAP
MYH
FAP
(%85)
APC
Wnt arayolu
Herediter (%5)
HNPCC
(%15)
MMR
MSI
Hiperplastik Hamartomatöz
polipozis
polipozis
MMR
CIM
PTEN-SMAD4
LKB1/STK
Kolorektal kanser
Sporadik (%94)
İBH-assosiye
Herediter (%5)
İEN
Adenoma-karsinoma
Adenoma
“Serrated” neoplazi
Serrated
polip
MAP
Adenoma
FAP
(%85)
Adenoma
HNPCC
(%15)
Adenoma
Hiperplastik Hamartomatöz
polipozis
polipozis
Serrated
polip
İEN
Kolorektal Karsinogenez
İki farklı patogenetik arayoldan gelişir
1. APC/-catenin arayolu:
• kromozomal instabilite sonucu onkogen ve tümör
süpressör genlerdeki mutasyonların akümülasyonu
• Kolon kanserinin moleküler gelişimi morfolojik olarak
gözlenebilir
APC inaktivasyonu
K-ras mutasyonu
SMAD inaktivasyonu
p53 mutasyonu/LOH
telomeraz aktivasyonu
1-APC/-Catenin Arayolu
APC geni:
• 5q21’de lokalize
• APC proteini Wnt
(Wingless) sinyal iletim
arayolunda yer alır
• WNT Arayolu
– Embryolojik gelişim,
– hücre proliferasyonun
düzenlenmesi
• APC’de izlenen
mutasyon sonucunda
APC ile degrade
edilmeyen serbest catenin nükleusa
geçerek TCF4/Lef4 ile
kompleks oluşturur ve
karsinogenezde rolü
olabilecek hedef
genlerin ( c-myc, cyclin
D1, MMP-7, Gastrin,
PPAR g, COX2)
transkripsiyonuna neden
olur
Kolorektal Karsinogenez
2. Mikrosatellit instabilite arayolu:
• DNA MMR genlerindeki mutasyonların akümülasyonu
• Moleküler temele eşlik eden morfolojik değişiklik yok:
sağ kolonda hiperplastik/serrated polip-müsinöz ca?
MSH2
Mutasyonların % 90’ı
MLH1
MSH6
PMS1
PMS2
2- MSI Arayolu
•
•
•
•
DNA “mismatch repair” genler (MMR):
Mikrosatellit: Tekrarlayan baz sekanslarıdır. DNA
replikasyonunda bu sekanslarda kayma (mismatch)
olur.
MMR genler spontan mutasyonlar sonucu DNA’da
oluşan uyumsuz baz çifti eşleşmelerini belirler ve
hatanın ortadan kaldırılması ve düzeltilmiş nükleotidin
yerleştirilmesinden sorumludur
Replikasyon boyunca doğru DNA sentezinin sağlanması
ve genomun stabilizasyonu sağlanır
Etkin MMR gen aktivitesinin yokluğunda mikrosatellit
instabilite (“replication error”) gözlenir.
2- MSI Arayolu
• MSI gösteren tümörler;
*Proksimal kolonda lokalize
*Genellikle musinöz veya
andiferansiye özellikte
*Stromalarında belirgin
lenfositik infiltrasyon
*Mikrosatellit stabil tm.e
göre daha iyi prognoz
• Bu tm.lerde bazı gen
mutasyonlarının daha sık
bulunduğu belirlenmiştir.
–TGF-B res. II, IGF II res.,
– Bax protein ve
–E2F4 cell cycle regulator gen
• APC, k-ras ve p53 mutasyonları
ile MSI arasındaki ilişki henüz
tartışmalıdır. MSI a %21’de
APC mutasyonu gözlenmiştir
Adenoma-karsinoma sekansı
Normal
AKF
TA
TVA
VA
Vogelstein & Fearon, 1988
CA
Adenoma-Karsinoma Sekansı
• Aberran kript foküsü
Hiperplastik / Displastik
• Unikriptal adenom
• Adenom (TA/TVA/VA/SA...)
Hafif displazi / Orta şiddette displazi /
Ağır displazi / Kanserleşme
• Adenokarsinom
Aberan Kript Odağı
• Kromoendoskopide normal kriptten 2-3 kat büyük
kriptler
• Mikroskopik olarak hiperplastik ve displastik tipleri
var
• Adenoma, KRK ve FAP olgularında görülür
Minamoto et al., 1994; Takayama et al., 2001; Hardy et al., 2001
Unikriptal Adenom
• Tüm kolonik adenomaların prekürsör
lezyonudur
• FAP olgularında saptamak kolaydır
• Tek bir kript ya da birkaç kriptte adenomatöz
epitelyal döşenme vardır
Adenomatöz poliplerde malignite riski
•
•
•
•
•
•
Polip çapı
Polip sayısı
Saplı olup olmaması
Tip-Histolojik arkitektür
Epitelyal displazi derecesi
Polipozis sendromu varlığı
Adenomalarda kanserleşme
• İntramukozal Karsinom (= mm’nın üstü)
Glandüler epitel bazal membranının invazyonu
Lamina propria invazyonu (T0)
• İnvaziv Karsinom (= mm’nın altı)
Muskularis mukoza ve/veya submukoza
invazyonu (T1)
Serrated poliplerde malignite riski
•
•
•
•
Proksimal
Multipl (>20)
> 1cm
Ailede kolorektal kanser öyküsü
“serrated” polipler
Total eksizyon + izlem
Kolorektal CA
•
•
•
•
•
GİS kanserlerinin % 70’idir.
% 98’i adenokarsinomdur.
En sık 60-79 yaşlarında gelişir.
%20’den azı 50 yaş altında görülür.
E/K oranı=2/1 dir.
Lokalizasyon
•
•
•
•
•
% 22 - çekum/asendan kolon
% 11 - transvers kolon
% 6 - desendan kolon
% 55 – rektosigmoid bölge
% 6 - diğer
Makroskopik tipler
• Polipoid/ekzofitik
• Anüler/ülsere
• Ülserovejetan
Mikroskopik tipler
•Konvansiyonel
adenokarsinoma
•Müsinöz karsinoma
•Taşlı yüzük hücreli karsinoma
•Nöroendokrin diferansiasyon
gösteren adenokarsinoma
•Adenoskuamöz karsinoma
•Küçük hücreli andiferansiye
karsinoma
•Anaplastik karsinoma
• Proksimal kolon tümörleri polipoid olma
eğilimindedir.
• Distal kolonda ise anüler tümörler
görülür, konstriksiyon yaparlar.
• Bölgesel LAP, KC, AC, kemik, periton ve
beyin en sık metastazın olduğu
bölgelerdir.
• Tümörün yaygınlığı en önemli prognostik
belirleyicidir.