Transcript Gelişim Biyolojisi

GELİŞİM BİYOLOJİSİ
Yard. Doç. Dr. Bedia PALABIYIK
Bir hayvan veya bitki yaşamına tek bir hücre (döllenmiş yumurta)
olarak başlar
Çok sayıda farklı hücre içeren karmaşık ve doğru bir örüntüye sahip
olmak için tekrar tekrar bölünür
Örüntüyü genomu belirler
Gelişim Biyolojisi bu bilmecenin nasıl olduğunu çözmeye çalışır
Çok Hücreli bir Organizmanın Sahip Olduğu
Hücrelerin Farklılığı
• Hücreler aynı genetik bilgiyi taşır.
• Her hücrede farklı gen kümelerinin anlatımı
yapılır (hücre farklılaşması).
Bu süreç embriyoda dört temel işlemi denetler:
Hücre Çoğalması
Hücre Özelleşmesi
Hücre Etkileşimi
Hücre Hareketi
HAYVAN GELİŞİMİNİN EVRENSEL
DÜZENEKLERİ
• Yaklaşık on milyon hayvan türünde gelişimin temel
mekanizmaların pek çoğu aynıdır.
• Özelleşmiş hücre türlerini ve vücut bölgeleri arasındaki
farklılıkları belirleyen moleküllerle vücudun biçimsel
düzeninin oluşmasını sağlayanlar evrimsel açıdan fark
edilir düzeyde birbiriyle ilişkili, benzerdirler.
Hayvanlarda Temel Anatomik Özellikler
Ortaktır
• Gelişimi denetleyen genler hayvan türleri arasında
benzerdir (ortak bir atadan)
• Bir hayvan vücudu, koruyucu bir dış katman oluşturan
epiderm hücreleri, sindirilmiş yiyeceklerden besin
emilimini gerçekleştiren sindirim kanalı hücreleri,
hareketi sağlayan kas hücreleri, hareketleri denetleyen
sinir ve duyu hücrelerinden oluşmaktadır.
• Devasa yumurta hücresi bölünür daha küçük boyutta
çok sayıda hücre oluşturur. Bu hücreler birbirine yapışır
ektodermi oluşturur. Bir yerinden içeri kıvrılır ve
endodermi oluşturur. Bir grup hücre ektoderm ile
endoderm arasına göç ederek mezodermi oluşturur.
Deniz kestanesinde gastrulasyon
Çok Hücreli Hayvanlar Hücre Etkileşimlerine ve
Gen Düzenlenmesine Aracılık Eden Proteinler
Yönünden Zengindir
• Moleküler örgütlenme için iki farklı protein
sınıfı önemlidir.
– Özellikle hücre yapışması ve hücre sinyal iletisinde
önemli olan zar geçen moleküller (C.elegans’da
2000, mayada yok)
– Gen düzenleyici proteinleri kodlayan genler. Bu
proteinler DNA’ya bağlanır. C. elegans’da 41,
Drosophila’da 84, insanda 131 ve mayada yalnızca
7 üyesi vardır.
Düzenleyici DNA Gelişim Programını Tanımlar
• Farklı hayvan grupları benzer gen topluluğuna sahipse, nasıl bu
kadar farklı hayvan grupları ortaya çıkıyor?
• DNA’da gen dışında bulunan düzenleyici bölgeler ilgili genlerin
anlatım yapmasını sağlar ya da engeller.
• Hücreler embriyo içindeki konumlarını çevrelerini referans alarak
çoğalırken, o an içerdikleri proteinlerin etkinliklerine bağlı olarak,
yeni gen gruplarını çalıştırıp bir durumdan bir sonrakine geçerler.
Embriyo Çalışmaları Hücreler Arasındaki
Etkileşimleri Ortaya Çıkarır
• Erişkin bir hayvanın oluşum süreci nasıl incelenir?
– Tanımlayıcı embriyoloji
• Gelişimi hücrenin davranışı bakımından açıklamak için her hücrenin
embriyodaki kendi bölünme, dönüşüm ve göçü izlenebilir
• Temeli 19. yy da atılmış. Günümüzde hücre soyu iz sürümü teknikleriyle
yapılmakta
Xenopus embriyosunda
hücre soyu izlenmesi.
Erken evredeki (32 hücre)
üç hücreye enjeksiyonla
farklı floresan boyalar
verilmiş ve 10 saat
bekletildikten sonra kesit
alınmış.
• Gelişimi,
– Deneysel embriyologlar, hücre ve dokuların çok hücreli
yapıları oluşturmak için izledikleri etkileşim yollarını,
– Gelişim genetikçileri ise, genlerin etkileri
• bakımından analiz ederler. İki yaklaşım birbirini
tamamlar.
Bir Hücrede Gelişimsel Karar Gözle İzlenebilen
Değişikliklerin Çok Öncesinde Verilir
• Normal gelişmeye bırakılmış bir embriyodaki belirli
bir hücrenin kaderinin ne olacağı, yalnızca yakın
gözlem yaparak, iz sürücü boyalar ya da diğer hücre
işaretleme teknikleri kullanılarak keşfedilebilir.
Hücre kararlılığının standart testi
Normal Yazgı
Kararsız
Kararlı
Hücreler Vücut Yerleşimlerini Yansıtan
Konumsal Değerlerini Belleklerinde Tutar
• Hücreler, özgül bir hücreye
farklılaşmaya adanmalarından
çok öncesinde, bölgesel olarak
kararlı hale gelir.
• Bir hücrenin konumuna özgü
karakteri, hücrenin konumsal
değeri olarak adlandırılır ve
etkisini daha sonra gelen örüntü
oluşum basamaklarında
hücrenin davranış şekliyle
gösterir.
• Tavukta kanat ve bacak gelişimi.
Benzer dokulardan oluşuyorlar.
Ne oluyor da farklılık meydana
geliyor?
Hücre farklılaşması
• Gelişimin her evresinde
embriyodaki bir hücreye,
sınırlı seçenekler sunulur.
Gelişimi anlamak için seçenekler
arasındaki seçimin nasıl
denetlendiğini ve bir önceki
seçime nasıl bağlı olduğunu
bilmek gerekir.
1) Önemli molekül takımlarının
hücre bölünmesi sırasında
kardeş hücrelere dengesiz
olarak paylaştırıldığı
asimetrik hücre
bölünmesinin bir sonucu
olarak, iki kardeş hücre
birbirinden farklı özelliklerle
doğar.
2) Komşu hücrelerden gelen sinyaller
– Yanal engelleme
(Notch yolağı)
3) Aynı gelişim
potansiyeline sahip bir
grup hücrede, grubun
dışındaki hücrelerden
gelen bir sinyalin,
grubun bir ya da daha
çok üyesini farklı bir
gelişim yolağına
itmesidir.
-uyarıcı etkileşim
Morfogenler Dereceli Etkiye Sahip
Uzun Mesafeli Uyaranlardır
• Sinyallerin varlığı ve yokluğunun yanında, ne
kadar olduğu da önemlidir.
– Örneğin, molekül derişiminin yüksek olması
durumunda hedef hücreler belirli bir gelişim
yolağına yönelirken, orta düzeydeki gelişim bir
başka, daha az düzeydeki derişim de daha başka
yolağa yönlendirir.
• Hücrenin bulunduğu alanın tamamında belirli
bir örüntü oluşturan sinyal molekülleri
morfogen olarak adlandırılır.
Hücre Dışındaki Sinyal Molekül
Engelleyicileri Uyarıcı Yanıtı Şekillendirir
• Özellikle uzak noktalarda etkin olabilen moleküller için, sinyal
oluşumunu ve etkisini sınırlamak önemlidir. Gelişimsel sinyal
proteinlerinin pek çoğunun, işlevlerini engelleyen hücre dışı
antagonistleri vardır.
• Aslında, şaşırtıcı sayıda gelişim kararı birincil sinyal
molekülünün kendisinden ziyade engelleyenler tarafından
düzenlenir.
Hücrenin İçsel Programı Çoğu Kez
Gelişiminin Zaman Sürecini Belirler
• Her gelişimsel değişiklik için bir uyarıcı sinyalin
gerekli olduğunu düşünmek yanlış olur.
• Hücrenin
karakterini
değiştiren
mekanizmaların çoğu, çevresel bir uyaran
gerektirmeksizin,
hücrenin
kendi
iç
donanımındadır.
• Yani hücre sabit bir ortamda tutulsa bile
gelişimsel program basamaklarına devam
edecektir.
İlk Örüntüler Küçük Hücre Alanlarında Oluşur
ve Ayrıntılar Embriyo Büyüdükçe Ardışık
Uyarılarla Oluşturulur
• Embriyodaki uzaysal örüntüyü düzenleyen sinyallerin etkinliği genellikle
kısa mesafelidir ve basit seçenekleri yönetir.
• İlk komutları izleyen hücre çoğalması boyut artışından sorumludur. İki
farklı türden hücre oluşur oluşmaz, bunlardan biri, komşu hücrelerin bir
alt kümesini üçüncü bir şekilde özelleşmeleri için uyaran bir etmen
üretebilir. Buna karşılık üçüncü hücre ise yakındaki diğer iki hücre tipine
sinyal vererek dördüncü ve beşinci hücre türünün oluşumuna yol açar.
• Gittikçe daha karışık bir
örüntü meydana getiren
strateji: ardışık uyarım
Caenorhaptidis elegans: HER HÜCRENİN
KENDİ BAKIŞ AÇISINDAN GELİŞİMİ
• Küçük, nispeten basit ve özenle yapılandırılmış
• Gelişim anatomisi tanımlanmış ve vücudundaki her
hücrenin soyu kesin olarak haritalanabilmiştir
• Tüm genom dizisi bilinmektedir ve mutant fenotipler
gen işlevlerini saptamak için analiz edilmiştir
• Anatomik açıdan basit olmasına karşın, bilgisayar
desteği olmadan izlenemeyecek kadar çok sayıda geni
(18.000) ve hücresi (1000) vardır.
• Göz ve uzuv gibi organları izlemek için uygun değildir.
• Bu kurtçuk başlangıç düzeyi için mükemmel bir
örnektir.
Caenorhabditis elegans Anatomik Açıdan
Basit Bir Organizmadır
•
•
•
•
•
•
•
1000 somatik hücre ve 1000-2000 germ hücresi
Anterior uçta ağız ve beyin, posterior uçta anus (bilateral simetri )
Vücut yapısı, sinir, kas, bağırsak ve deriden oluşmuştur.
Dış vücut duvarı: koruyucu epidermis ve kas katmanı
Endodermal hücrelerden oluşan tüp bağırsağı oluşturur.
Gonadları meydana getiren ikinci tüp, bağırsakla vücut duvarı arasındadır.
C. elegans iki eşeylidir: Hermafrodit ve erkek. Hermafrodit sınırlı sayıda sperm
üreten dişidir. Kendileşerek ya da çapraz döllenmeyle üreyebilir. Genetik
çalışmalar için önemli
Gelişmekte Olan Nematoddaki Hücre Yazgıları
Neredeyse Mükemmel bir Şekilde Öngörülebilir
• Yaşama döllenmiş bir yumurta halinde başlar ve tekrarlı hücre
bölünmeleriyle, yumurta kabuğunun içinde 558 hücreli küçük
kurtçuk oluşturur.
• Deri değiştirerek dört larva evresi geçirir.
• Devam eden bölünmelerle büyür ve cinsel olgunluğa erişir ve
kendi yumurtalarını üretmeye başlar.
• Yumurtadan yumurtaya gelişimsel süreci üç gün
• Tek hücreli yumurtadan çok hücreli erişkin oluşana kadar
tüm hücre soyları, gelişen hayvan doğrudan izlenerek
haritalanmıştır.
• Bu durumdan dolayı uygun model olmadığı ileri sürülmüş
• Aksine, gelişim her hücrenin iç işleyişine bağlı olduğu kadar,
hücre hücre etkileşimlerine de bağlıdır.
• Burada, hücre hücre etkileşim örüntüsü son derece
tekrarlanabilir özelliktedir
Anasal Etkili Gen Ürünleri Yumurtanın
Asimetrik Bölünmesini Düzenler
• Gelişimin erken dönemindeki farklar nasıl ortaya çıkar?
• Germ hattı, döllenmiş yumurtanın asimetrik bölünme dizisi
ile oluşur.
• Spermin giriş noktası, uzayan yumurtanın ileri dönemdeki
posterior kutbunu tanımlar.
• Hücre içinde yumurtadaki proteinler birbirleriyle etkileşir
ve kendilerini spermin giriş noktasına göre düzenlerler. Bu
işlemde yer alan proteinler genellikle, annenin genlerinden
sentezlenmiş mRNA ürünlerinin anlatımı sonucunda
üretilmiştir. Bu RNA yumurtlama işleminden önce
yapıldığından, bu şekilde etki eden genlere anasal etkili
genler denir
• Nematodlarda “partitioning defective” par genleri,
hücre asimetrisini yapılandırır
• Par proteinleri, P tanecikleri olarak adlandırılan bir grup
ribonükleoproteini yumurtanın posterior kutbuna
getirir. Posterior yavruya P tanecikleri aktarılırken,
anterior yavruya aktarılmaz. Birkaç hücre
bölünmesinde de bu şekilde çalışır. 16 hücreli evrede P
tanecikli sadece bir hücre bulunur.
Heterokronik Genler Gelişimin
Zamanlamasını Denetler
• Hücre içinde yer alan düzenleyici molekül
kümesi(leri) de düzenlemeye yol açabilir.
• Nematod embriyosunda bile hücre bölünme
aşamalarının nasıl denetlendiği hakkında bilinenler
azdır.
• Ancak, larvaların beslenip büyüdüğü ve erişkin olmak
için deri değiştirdiği daha geç evreler için hücresel
olayların zamanlamasını denetleyen genlerden
bazıları tanımlanmıştır. Bu genlerdeki kusurlar
heterokronik fenotiplere yol açar.
DROSOPHILA
• C. elegans’dan yüz kat daha fazla hücre; 14.000 gen
• Sineğin vücut yapısı ve gelişimini denetleyen genlerin
bir seti oluşturulmuştur.
• Drosopila’da vücut örüntüsünü belirleyen genlerin
insan dahil yüksek organizasyonlu canlılarda
homologları vardır. Hatta, vücut planını, organ ve
dokuların örüntüsünü tanımlayan temel yapılar çok
benzerdir.
• Çoğaltılması ucuz, mutasyon oluşturulması kolay ve
üreme döngüleri hızlı olduğundan genetik çalışmalar
için idealdir. Ayrıca, bir karakter- bir gen olduğu için
buradaki bir mutasyon doğrudan fenotipte izlenebilir.
Sineğin Vücudu Bir Dizi Bölütlenmiş
(segmentlenmiş) Birimden Oluşmaktadır
Drosopila Gelişimine Ortak Sitoplazmalı
Olarak Başlar
• Yumurta boyutu 0,5x0,15 mm.
• (Dokuz bölünme) ortak sitoplazmalı blastoderm tabakası
• (Dört tur çekirdek bölünmesi) yumurta yüzeyinden içeriye doğru
çekirdekleri çevreleyecek plazma zarı gelişir ve (6000 hücreli) hücresel
blastoderm
• Yumurtanın posterior ucuna yerleşen yaklaşık 15 çekirdek birkaç döngü
önceden hücrelere ayrışır. Bu kutup hücreleri sperm ve yumurtalara
dönüşecek germ hattı öncülleridir.
• Hücresel blastoderm evresine kadar, yumurtada biriken anasal mRNA ve
protein stokları gelişimi yönetir.
• Hücreleşmenin tamamlanmasından kısa bir süre önce hücre katmanının
bir kısmı içeriye sokulmaya başlar (gastrulasyon) başlar.
• Gastrulasyon tamamlanmaya başladıkça embrio yüzeyinde vücudun alt
bölmelerini anteroposterior eksen boyunca bölütler (segmentler) halinde
işaretleyen girinti ve çıkıntılar görünmeye başlar. Yeme ve büyümeye
başlamak için hazır larva meydana gelir.
Erken Örüntüleme İçin Gerekli Gen
Grupları
Gap genleri
Çift-kural “pairrule” genleri
“segment-polarity”
bölüt-kutup genleri
• En az altı üyeli
• Embriyoyu kabaca bölümlere ayırır ve sınırlarını
çizer
• Kruppel mutantı
• Sekiz üyeli
• Birbirini izleyen bir dizi segment kaybolur ve
mevcut segmentin yarısı kalır.
• Even skipped (eve) ve fushi tarazu (frz) mutantları
• On üyeli
• Delesyona uğrayan her parçanın yerini, geriye kalan
parçanın ayna kopyası alır.
• Gooseberry mutantı
“Homeotic
•
Komşu
segmentler
(bölütler)
selector”
arasındaki farkı tanımlama
homeotik
ve korumayı sağlar
seçici genler
Oositin Çevresiyle Etkileşimi Embriyo Eksenini
tanımlar: Yumurta kutuplaşma Genlerinin Rolü
• Embriyonun gelecekteki anterior ucunda Bicoid mRNA’sı bulunur. Bicoid
protein gradyanı oluştururlar. anterior
• Embriyonun gelecekteki posterior ucunda Nanos’a ait mRNA’lar posterior
gradyanı oluşturur. posterior
• Torso’nun yerel olarak etkinleşmesiyle, gelecekte larvanın baş ve kuyruk
uçlarını oluşturacak özelleşmiş uç yapılarının yerleri ile sindirim kanalının
temel yapılarını belirler. Etki alanı kısadır. terminal
• Dorsoventral ekseni tanımlar. Embriyonun hemen altındaki folikül
hücrelerinin ürettiği bir protein, oosit zarında bullunan, Toll reseptörünün
yerel etkinliğine yol açar. Burada görevli genler dorsoventral yumurta
kutuplaşma genleri
• Bicoid, Nanos, Torso ve Toll tarafından sağlanan her kutuplaşma sinyali,
etkisini doğrudan veya dolaylı olarak blastoderm çekirdeklerindeki
genlerin anlatımını düzenleyerek gösterir.
Böcek Dorsaventral Ekseni Omurgalı
Ventrodorsal Eksenine Karşılık Gelir
• Omurgalılarda, Drosophila’da bulunan Dpp ve sog
proteinlerine benzer şekilde çalışan BMP4 ve
kordin proteinleri vardır.
Üç Sınıf Segmentasyon Geni Anterior Posterior
Anasal Örüntüyü Ayrıntılandırır ve Embriyoyu
Alt Bölümlere Ayırır
• Bu genler embriyonun kendi genomunun ürettiği ilk
genlerdir. Zigotik etkili genler.
Segmentasyon genlerinin Lokal Anlatımı
Sinyal Hiyerarşisiyle Düzenlenir
• Her aşamada sırasıyla yeni ayrıntıları
tanımlamak için yeterli düzeyde derişim
farkları sağlayan yeni sinyaller ortaya çıkar.
• Böylece, biyolojik denetim sistemindeki
düzensizliklere ve sineğin gelişimi sırasında
değişen çevresel koşullara karşın, tümüyle aynı
örüntüye sahip sinek embriyoları
oluşturulabilir.
HOMEOTİK SEÇİCİ GENLER VE
ANTEROPOSTERİOR EKSENİN ÖRÜNTÜLENMESİ
• Gelişim ilerledikçe vücut daha karmaşık hale gelir.
• Her türde ve yapılanmanın her düzeyinde, karmaşık
yapıların her zaman az sayıdaki temel olgunun küçük
değişikliklerle tekrarlanmasından oluştuğunu görüyoruz.
– Kas, fibroblast
– Çeşitli dokuların bir araya gelmesinden, diş veya parmak gibi
organlar ortaya çıkar.
• Bu modüler tekrarlamanın olduğu yerde iki soru: Belli bir
grup nesnenin tamamında ortak olan temel yapım
mekanizması nedir? Ve bu mekanizma gözlemlenen
farklılıkları oluşturmak için nasıl değişkenlik
göstermektedir?
• Segmentlerin temelinin ortak ve ayrı özellikleri
ORGANOGENEZ VE UZUV
ÖRÜNTÜLENMESİ
• Böcek vücudundaki başlıca uzantılar ve diğer
pek çok vücut parçası, evrimsel olarak
korunmuş, az sayıdaki temel temanın değişik
biçimleri olan alt yapılardan oluşmaktadır.
Erişkin Sineğin Vücut Bölümleri İmge
Disklerinden Gelişir
• Erişkin sinekteki dış yapılar, larvanın her
segmentinde bulunan, görünürde farklılaşmamış
hücre gruplarının oluşturduğu, imge diskleri
“imaginal discs”den gelişmiş yapılardan köken
alır.
• Diskler sinmiş, buruşuk balon görünümündeki
epitel torbacıklardan oluşur ve larvanın epidermis
yüzey katmanıyla devamlılık gösterir. Bunlardan
her yanda dokuzar çift ve ortada bir adet olmak
üzere 19 adet vardır.
Uzuvları Oluşturacak Hücreleri Özgül
Düzenleyici Genler Tanımlar
• İşlem erken dönem örüntülenme mekanizmaları ile başlar.
• Moleküler anlamda imge diski-tanıyıcı düzenleyici genlerin
açılmasına karşılık gelmektedir. Disklerin çoğunda Distal-less geni
açılır. Bu gen anten veya bacak gibi proksimodistal eksenli uzantıları
oluşturmak üzere devamlı büyüme için gerekli olan düzenleyici
protein genini kodlar. Genin yokluğunda bu tür uzantılar oluşmaz,
gen olağan dışı bölgelerde ifade edilirse yanlış yerleşimli uzantılar
oluşur. Göz diski için de eye-less geni benzer işlev yapar.
Deniz kestanesi
Güve larvası
Böcek Kanat Diski Bölmelere Ayrılmıştır
• İmge diskini oluşturan
hücre kümeleri
başlangıçtan itibaren,
henüz tam gelişmemiş iç
örüntüleri taşırlar. Kanat
diskinin posterior yarısında
bulunan hücreler engrailed
segment kutuplaşma
genini ifade ederken,
anterior yarıda bulunan
hücrelerde bu gen ifade
edilmez.
Kanat Örüntüsünü İyi Bilinen Dört Sinyal
Yolağının Bileşimi Oluşturur: Wingless,
Hedgehog, Dpp ve Notch
• Her bölmenin sınırları boyunca uzanan farklı durumdaki
hücreler birbirleriyle karşılaşır ve özelleşmiş hücrelerden
oluşan dar bantları oluşturmak için etkileşir. Bu sınır hücreleri
daha sonraki büyümeyi sağlamak ve uzantıların ayrıntılı
örüntüsünü sağlamak için yeni sinyaller üretir.
– Posterior kanat bölmesindeki hücreler Hedgehog sinyal proteinini
ifade eder ancak buna yanıt veremez.
– Anterior bölmedeki hücreler buna yanıt verebilir. Hedgehog etki
alanı kısa olduğundan sınırdaki hücre bantı etkin olur.
– Bu sınır hücreleri Dpp sinyalini de başlatır. Sınır hücrelerinden
dışarıya doğru difüzyonla yayılarak bir morfogen gradyanı oluşturur.
Bu şekilde sonraki örüntüyü denetleyebilir.
• Benzer olaylar dorsoventral sınırda da gerçekleşir. Notch
yolağının aracılığıyla diğer bir morfogen olan Wingless
proteinini üreten bir sınır hücre bandı yaratır.
Her Bölmenin Boyutu Hücreleri Arasındaki
Etkileşimlerle Düzenlenir
• Neden vücudun her bölümü kesin olarak belirlenmiş bir boyuta kadar
büyümektedir?
• Bölme içindeki hücreler birbirleriyle etkileşerek bölmenin sonlandırılacağı
zamanı belirlemekte
• Hücre bölünmesini yavaşlatan yada hızlandıran mutasyonlarda, hücre boyutu ve
sayısı değişerek organ boyutunun sabit
• İnsülin gibi büyüme etmenlerinin aracılık ettiği sinyal yolaklarındaki genetik
kusur: az sayıda hücre içeren küçük sinekler, aşırı etkinlik: dev sinekler
Erişkin kanatta işaretlenmiş kolonilerin şekli
engriled geninin kanattaki
anlatımı
• Büyüme hızındaki veya başlangıç koşullarındaki yerel bozukluklara
karşın bir bölmenin içindeki her küçük örüntünün uygun boyutlara
büyümesini sağlayan mekanizma nedir?
– Morfogen gradyantları farklı konumdaki hücrelere farklı özyapılar
yüklemektedir.
• Gelişmekte olan hamam böceğinde farklı ayak parçaları birbirine
nakledildiğinde meydana gelen ara doldurucu yeniden oluşumla
bacağı olağan yapı ve boyutuna uygun olarak onarır.
Omurgalılarda Uzuv Örüntülenmesini de
Benzer Mekanizmalar Sağlar
• Omurgalılardaki kol ve bacak uzantıları böceklerinkinden çok farklıdır. Ancak,
moleküler mekanizmalar oldukça benzerdir.
• Tavuğun bacak ve kanatlarından her biri uzuv tomurcuğundan kökenlenir.
Drosophila kanat disklerindeki Distal-less, wigless, Notch, engrailed, dpp ve
hedgehog genlerinin benzeşikleri bu yapının içinde anlatılır edilir.
• Hox genleri de omurgalı uzantılarında rol oynar. Tüm vücudun anterioposterior
ekseni boyunca Hox karmaşım genlerine ait farklı genler ardışık anlatımları yapılır.
Özgül Gen Düzenleyici Protein Sınıflarının Yerel
Anlatımı Hücre Farklılaşmasının Habercisidir
• Mekanik duyu kılı dört çeşit
hücreden oluşur: mil
“shaft”hücresi, yuva “socket”
hücresi, nöral kılıf “sheat”
hücresi ve nöron.
• Erişkin sinekteki kıl hücreleri
imge diski epitelinden
kökenlenmiştir. Tek bir ana
duyu hücresinin ikinci ve
üçüncü kuşak torunlarıdır.
• İmge diski epitelinde kıl
oluşumunu başlatmada
achaete ve scute genleri rol
oynar. Bu genlerin anlatımı
geçicidir ve başlangıçta
anlatımı yapılan hücrelerden
çok azı ana duyu hücrelerine
dönüşür. Diğerleri sıradan
epidermis olur. achaete ve
scute genleri pronöral genler
Yanal Baskılama Ana Duyu Hücresinin Pronöral
Hücre Kümelerinden Seçilerek Ayrılmasını Sağlar
• Pronöral genlerin
anlatım yapıldığı
hücreler imge diski
epitelinde gruplar
halinde bulunur.
• Ana duyu hücresi,
pronöral genlerin
anlatımını kapatmış
ana duyu yerine
epidermise
farklılaşmaya
mahkum edilmiş
hücrelerle çevrilir.
(Notch sinyal ileti
yolağı arcılığı)
Yanal Baskılama Ana Duyu Hücresi
Soylarını Farklı Son Yazgılara İter
• Notch yolağına dayanan aynı yanal engelleme mekanizması, duyu kıllarının
oluşumunda tekrar tekrar çalışarak yalnızca ana duyu hücresinin komşularını
epidermal hücre olmaları için farklı bir yolağa zorlamakla kalmaz; aynı zamanda,
ana duyu hücresinin yavrularının, torunlarının ve büyük torunlarının duyu kılına
ait farklı bileşenleri oluşturabilmeleri için, farklı genleri anlatmalarını da sağlar.
• Numb proteini bölünen hücrenin bir tarafında yerleşim göstermeye başlar ve
böylece Numb proteini hücrelerden birine aktarılırken diğerine aktarılmaz.
Numb Notch ile etkileşime girerek onun etkinliğini durdurur. Numb bulunduran
hücre komşudan gelen sinyale sağır kalırken, kardeş hücreler varlıklarını korur.
Asimetrik Bölünmenin Düzlemsel Kutuplaşması
Frizzled Reseptörü Yoluyla Sağlanan Sinyal İletimi
İle denetlenir
• Ana duyu hücresinin
geçirdiği ilk bölünmede,
Numb anterior hücreye
aktarılırken, posterior
hücreye aktarılmaz
(düzlemsel kutuplaşma).
Bu durum sineğe, duyu
kıllarının hep birlikte
arkaya doğru yatık
durmasıyla kendini
gösterir.
• Ana duyu hücresini
başlangıç bölünmesindeki
düzlemsel kutuplaşma,
Frizzled reseptörüne bağlı
olarak denetlenmektedir.
Burada hücre içi nakil
düzeneği, etkilerini gen
anlatımı yerine, aktin hücre
iskeleti düzeneğinde
göstermesine yol açar.
Frizzled’ın aşağı tarafında
bulunan Dishevelled
proteini, sinyal yolağının
gen düzenleyici ve aktin
kodlarında ortaktır.
Yanal Baskılama ve Asimetrik Bölünme
Vücutta Boydan Boya Nöron Oluşumunu
Birlikte Düzenler
• Hem sineklerin hem de omurgalıların embriyonik
merkezi sinir sisteminde nöronlar, achaete ve scute
benzeri pronöral genlerin anlatıldığı bölgelerde oluşur.
Yeni oluşan nöron öncülleri Delta’yı anlatır ve Notch
anlatan yakın komşularının nöral farklılaşmaya
adanmasını engeller.
• Nörogenez işlemlerinin pek çoğunda asimetrik hücre
bölünmesi önemli rol oynar. Apikal yerleşimli bir
protein (Bazooka)nin omurgalı merkezi sinir sisteminin
gelişiminde etkisi vardır. Nematod embriyosundaki Par
proteininin Par 3 genine benzerdir.
Notch Siyal İletimi Pek Çok Farklı
Dokudaki Farklılaşmış Hücre Tiplerinin
İnce Örüntüsünü Düzenler
• Notch sinyal iletimi, kasta, sindirim kanalı astarında,
salgı sisteminde, trakede, göz ve diğer duyu
organlarında da denetleme yapar.
• Bu dokuların hepsinde farklı hücre tiplerinin dengeli bir
karışımına gereksinim vardır. Notch sinyal iletimi, bunu
sağlamada bir araçtır.
Bazı Anahtar Düzenleyici Genler Hücre Tipini
Tanımlar; Diğerleri Bütün Olarak Bir Organın
Oluşumu İçin Gerekli Programı Etkinleştirebilir
• Belli bir farklılaşma, Notch aracılığıyla oluşan
etkileşimlerden sonra, özgül hücre farklılaşması
genlerinin anlatılmasıyla belirlenir. Çok daha az sayıdaki
yüksek düzey düzenleyiciler tarafından sağlanır. Bunlar,
MyoD ailesinden MyoD, myogenin, Myf5, MRF4 ve
omurgalılardaki benzeşikleridir.
• Çok karmaşık gibi görülen gelişim genetiğinin en
önemli mesajı, beklenmedik düzeyde basittir. Bütün bu
hayvan gelişiminin temel özelliklerini, farklı koşul ve
bileşimlerle tekrar tekrar kullanılan sınırlı sayıda gen
ve mekanizma denetlemekten sorumludur.
HÜCRE HAREKETLERİ VE OMURGALI
VÜCUDUNUN ŞEKİLLENMESİ
• Hayvan vücudundaki hücrelerin çoğu
hareketlidir.
• Gen anlatımındaki denetimli değişiklikler,
farklı hallerde bulunan düzenli hücre
sıraları yaratır.
• Bu da hücresel yapıtaşlarını yeniden
düzenler ve olması gereken yerlerine koyar.
Amfibi Embriyosunun Kutuplaşması
Yumurta Kutuplaşmasına Bağlıdır
• Xenopus yumurtası, büyük bir hücredir.
• Açık renkli alt ucu bitkisel (vejetal) kutup, koyu renkli üst ucu hayvansal
(animal) kutup.
• Vejetal kutupta VegT ve TGF üst ailesinin sinyal iletim proteinlerini kodlayan
mRNAların yanı sıra, Wnt sinyal ileti yolağının hazır proteinleri bulunmaktadır.
• Vegetal sitoplazmayı alan hücreler, vücudun en iç dokusu olan sindirim
kanalını oluşturmaya adanırken, animal sitoplazmayı alan hücreler dış dokuları
oluşturur.
• Döllenme bir dizi karışık hareketi başlatır. Üç temel eksen oluşur: baştan
kuyruğa anterioposterior, sırttan karına dorsoventral, orta hattın sağından veya
solundan dışarıya doğru mediolateral.
• Yumurtanın animal-vejetal asimetrisi anterşoposterior ekseni
• Döllenme hücre içi bir hareketi tetikleyerek dorsoventral asimetri kazandırır.
Sperm girişini takiben , yumurta sitoplazmasının aktince zengin dış kabuğu,
yumurta merkezine göre döner ve böylece kabuğun animal kutbu hafifçe
gelecekteki ventral tarafa kayar. Kabuk dönüş yönü, sperm giriş noktasına göre
yönlenir ve hareket, yumurta sitoplazmasındaki mikrotübüllerde meydana
gelen yeni bir yapılanmayla bağlantılıdır. Bu Wnt sinyal yolağının aşağı yönde
bir bileşeni olan Dishevelled proteininin mikrotübüller aracılığıyla gelecekteki
dorsal tarafa doğru taşınmasına yol açar.
Yarılma Bir Hücreden Pek Çok Hücre Üretir
• Kabuk dönüşü döllenmeden 1 saat sonra tamamlanır. Bunu hızlı ve
tekrarlı mitozlar izler. Böylece blastomerler denilen çok sayıda küçük
hücreye yarılır.
• Bu yolla, yumurtada asimetrik olarak dağılmış belirleyiciler, farklı
yazgıları olan farklı hücrelere dağıtılmış olur.
• Xenopus’ta İlk hücre bölünmesi yaklaşık 30
dakikadır.
• S ve M evreleri doğrudan birbirini izler.
• Yarılma geçiren embriyo yumurtanın annede
oosit olarak gelişimi sırasında depolanan RNA,
protein, zar ve diğer birikmiş içeriğe bağımlıdır.
• Yaklaşık 12 yarılma döngüsünden (7 saat) sonra
hücrelerin bölünme hızı yavaşlar.
• Hücre döngüleri S ve M evrelerinin arasındaki G1
ve G2 evreleriyle olağan hale gelir.
• Bundan sonra embriyo genomunun yazılımı
başlar. (ara blastula geçişi )
Gastrulasyon İçi Boş Bir Hücre Topunu Bir
Sindirim Kanalı İle Üç Katmanlı Bir Yapıya
Dönüştürür
• Kurbağa embriyosu, sıvıyla
dolu iç boşluğu olan ve
birbirine sıkıca bağlı
hücrelerden oluşan epitel
örüntüyle çevrilmiş topa
benzer bir yapıya dönüşür.
(blastula)
• Gastrulasyon, blastulayı
merkezinde sindirim
kanalının tüpü bulunan,
bilateral simetrili ve çok
katmanlı bir yapıya
dönüştürür.
• İçteki endoderm ilkel sindirim kanalını oluşturmak için içeri hareket
eden hücrelerden; dıştaki ektoderm dış kısımda kalan hücrelerden ve
her ikinin arasında kalan mezoderm, daha gevşek yapıya sahip bağ
dokusunu oluşturmak için epitelden ayrılan hücrelerden oluşur. Erişkin
omurgalı vücudunun dokuları, bu üç germ katmanından oluşacaktır.
Gastrulasyon Hareketleri Tam Olarak
Öngörülebilir
• Gelecekteki endoderm hücreleri ardışık olarak yuvarlanıp içe doğru kıvrılır,
dürülür. Vejetal kutbun yakınındaki hücreler önce içe doğru katlanarak
dürülür ve daha sonra, sindirim kanalının en anterior ucunu oluşturacak
biçimde yukarı doğru hareket eder. Hayvansal kutba yaklaşan bu öncü
endoderm hücreleri, dışta uzanan ektoderme sinyal ileterek, başın anterior
ucunu tanımlayacaktır. Sonuçta, endoderm ve ektodermin doğrudan
temas ettiği anterior kısımda , bir boşluk (ağız) gelişir. Bu arada, geleceğin
mezoderm hücreleri, ekdoderm ve endodermin arasını doldurmak için
epitel örüntüden ayrılır, endoderm hücreleriyle birlikte içeriye sokularak,
hayvansal kutup yönünde hareket eder. İçeriye ilk kıvrılan hücreler başın
bölmelerini, en son kıvrılanlar kuyruğun bölümlerini meydana getirir.
• Vücudun dorsoventral eksenini örüntüleyen hareketlerle, anterioposterior
hareket birlikte ilerler. Gastrulasyon, kabuk dönüşü ile blastulanın dorsal
tarafı olarak işaretlenen bölgede başlar. Burada, hücrelerin içe doğru
kıvrılması, blastopor (bitkisel kutbu çevreleyen bir girinti hattı) oluşturmak
için hızla uzayan küçük bir girintiyle başlar. Girintileşmenin başladığı yer
dorsal blastopor dudağını tanımlar.
Mekanik İşlemleri Kimyasal Sinyaller
Tetikler
• Gastrulasyon herektleri vejetal blastomerlerden yayılan sinyaller
atrafından tetiklenir. TGF üst ailesinin birkaç proteini bu hücreler
tarafından salgılanır ve bunların yukarısındaki blastomerlere etki
eder. Wnt sinyal yolağına ait bileşenlerin, embriyonun dorsal
bölgesinde yerel olarak etkinleştirilmesi, diğer sinyallerin
etkinliğinde değişikliğe yol açar ve böylece, dorsal blastopor
dudağını oluşturan özel hücrelerin gelişimi uyarılır.
• Dorsal blastopor dudağı gastrulasyonda yalnızca geometrik açıdan
merkezi bir rol oynamakla kalmaz, aynı zamanda güçlü bir denetim
kaynağı olarak da rol oynar. Blastoporun dorsal dudağı gastrulasyonun
başında kesilip başka bir embriyonun farklı bir yerine aşılanırsa, embriyo
hem kendi dorsal dudak alanında hem de aşılanan bölgede
gastrulasyonu başlatır. F.6B Siyam ikizi.
• Vücudun bu çok
önemli ana ekseni
düzenleme rolü
nedeniyle, dorsal
blastopor dudağı
Örgütleyici (Speman)
olarak bilinir.
Etkin Hücre Paketleme Değişimleri
Gastrulasyona İtici Güç Sağlar
• Gastrulasyon, blastopor bölgesindeki hücrelerin biçim değiştirmesiyle
başlar. Bu hücreler amfibilerde şişe hücreleri olarak adlandırılır: Geniş
vücutları ve kendilerini epitel yüzeyine tutunduran ince boyunları vardır.
Bunlar içeri bükülmede itici bir kuvvet uyguluyor olabilirler. Örgütleyici
civarında yakınsayan genleşmeler geçekleşir.
• Bu olağan üstü dönüşümü meydana getirmek için birbiri
üzerine sürünerek hareket etmeleri gerekmektedir.
Hareketlerin aynı hizada gerçekleşmesi,
Frizzled/Dishevelled kutuplaşma sinyal ileti yolağına
dayanıyor.
Hücre Yapışma Molekülleri Örüntüsünün
Değişimi Hücreleri Yeni Düzenlemelere Zorlar
• Erken dönem amfibi embriyolarında gelişi güzel
karıştırılan hücreler, seçici hücre yüzey etkisiyle,
aslına uygun olarak kendiliğinden bir araya gelir.
• Kaderinler evrimsel olarak birbiriyle ilintili çeşitli
Ca2+ bağımlı hücre yapışma proteinlerinden oluşan,
büyük bir ailenin üyeleri.
• Gastrulasyon, norulasyon ve somit oluşumu
sırasında hücrelerin bağlantı örüntülerinde
meydana gelen değişikliklerle, çeşitli kaderin
moleküllerinin ifade edilmesindeki örüntüler
ilişkilidir. Kaderinler yalnızca bir hücreyi diğerine
yapıştırmakla kalmaz, aynı zamanda hücre hücre
yapışma yerlerinde hücre içi aktin iplikçikleri için
bağlanama noktaları sağlar. Gelişmekte olan
dokudaki gerilim ve hareket örüntüleri, yapışma
örüntülerine göre düzenlenmektedir.
Nöral Plaka Nöral Tüpü Oluşturmak Üzere
Kıvrılırken, Notokord Uzar
• Yeni gastrulasyon geçirmiş bir embriyoda, mezoderm tabakası
vücudun sağ ve solunda iki dilime ayrılır. Mezodermin notokord
olarak adlandırılan en erken evre özelleşmesidir. Merkezi vücut
eksenini tanımlar ve bu ayrımı gerçekleştirir. Notokord
hücreleri, gen düzenleyici bir protein olan Brachyury
proteininin ifade edilmesiyle tanımlanır.
• Notokord hücreleri dorsal blastopor dudağının etrafından geçip
embriyonun içine hareket ederken, yakınsayan genleşme yoluyla çarpıcı
derecede uzayan bir doku sütunu oluşur. Notokord hücrelerinin vakuolle
şişirilmesi, kolonun daha da uzamasını ve embriyonun gerilmesini sağlar.
• Bu arada, sinir sistemini oluşturmak için, ektoderm örüntüsünde başka
hareketler meydana gelmektedir. Nörülasyon olarak bilinene bu işlemle,
ektodermin nöral plaka olarak adlandırılan geniş merkez bölgesi
kalınlaşıp, tüp yapısı oluşturacak şekilde kıvrılır ve kendisini kaplayan
hücre örüntüsünden kopar. Ektodermden oluşan bu yapı nöral tüp
olarak adlandırılır. Nöral tüp gelişimin sonraki evrelerinde, beyin ve
omuriliği oluşturur.
Gen Anlatımı Salınım Düzeneği Mezodermin
Somitlere Bölünmesini Denetler
• Yeni oluşan nöral tüpün her
iki yanında birer mezoderm
dilimi bulunur. Bu dilimler
ardışık omurga dizisini,
kaburgaları ve kas
bölütlerini oluşturmak
üzere, somit denilen,
yarıklarla birbirinden
ayrılmış hücre gruplarına
ayrılır. Tavuk embriyosunda
somitler kafadan başlayıp
kuyrukta sonlanacak
şekilde, birbiri ardına oluşur.
Somitlerin toplam sayısı
50’den az (kurbağa, kuş)
veya 300’den fazla (yılan)
olabilmektedir.
• Yeni bir somitin posterior bölümünü oluşturmak üzere
hücreler bir grup genin anlatımını başlatırken, bir
sonraki somitin anterior bölümünü oluşturacak olan
hücreler diğer bir gen grubunu anlatmaya başlar.
Kaderinleri ifade eden ve etmeyen hücrelerin
karşılaştığı yerlerde somitler arasında yarıklar oluşur.
• Her yeni oluşan somitteki hücrelerin çoğu, hızla
farklılaşarak, ana vücut ekseninin kas bölütlerine
karşılık gelen kas bloklarını oluşturur. Artık bu aşamada
embriyo kıpırdayabilir. Somit hücrelerinin farklı alt
grupları, omurlar ve dermis gibi bağ dokularını
oluşturacaktır. Başka bir alt grup somitten ayrılır ve
diğer hücrelerin arasından sürünerek geçip, bölütlere
ayrılmamış mezoderme göç eder. Bu hücreler,
uzuvlarda dahil olmak üzere, vücutta hemen tüm
iskelet kası hücrelerini oluşturacaktır.
Göç Eden Hücreler Embriyonik dokulara
Sıkı Denetim Altında Yayılır
• Somitlerden göç eden kas hücresi
öncülleri (miyoblastlar) kararlı
olmalarına karşın açık bir biçimde
farklılaşmamışlardır. Koloniler
kurdukları dokularda, görünüşte
kendilerinden hemen ayırt
edilemeyen hücre sınıflarıyla
karışık halde bulunurlar. Ancak,
miyoblasta özgü gen düzenleyici
proteinleri (MyoD) anlatımını
sürdürürler. Farklılaşmada
yalnızca miyoblastlar kas
hücresine dönüşecektir.
• Embriyonik bağ dokusu,
miyoblastların içinde göç ettiği
bir çatı oluşturur ve dağılımlarına
rehberlik eden sinyalleri üretir.
• Bu arada, diğer göç eden hücre sınıfları göç için farklı yollar
seçer. Nöral tüpün gelecekte epidermisten kopacağı hat
boyunca, bir dizi ektodermal hücre epitelden kopar ve bu
hücreler tek tek mezodermin içinden göç eder. Bunlar nöral
tepecik hücrelerdir ve periferik sinir sisteminin neredeyse
tüm nöronlarını ve glial hücrelerini, derinin pigment
hücrelerini. Kafatası ve çene kemikleri de dahil başta
bulunan çok sayıda bağ dokusunu meydana getirir.
• Diğer önemli göç eden hücreler; kan hücrelerinin ve germ
hücrelerinin öncüllerini, merkezi sinir sisteminde bulunan
çok sayıda nöron gruplarını ve kan damarlarını oluşturan
endotel hücreleridir. Bu göç gruplarından her biri farklı
yerlerde koloniler oluştururlar. Böyle bir ayırımın sonunda,
omurgalı vücudunun pek çok dokusu, embriyonun geniş
alana yayılan farklı bölgelerinden oluşmuş farklı
karakterdeki hücre karışımlarından oluşur.
• Göç eden hücre embriyonik dokular boyunca yol
alırken yüzeyinden dışarı uzantılar çıkartır. Bu
almaç proteinler, hücrenin hareket etmesini
sağlayan iç kısımdaki hücre iskeletine
bağlanmıştır.
– Fibronektin proteini gibi bazı hücre dışı matris öğeleri,
hücrenin ilerlemesine yardımcı olan tutunma bölgeleri
sağlar.
– Kondroitin sülfat proteoglikan gibi diğer bazı
moleküller de hareketi sınırlayarak, göçü engeller.
• Yol boyunca yer alan sabit hücrelerin de benzer
şekilde, itici veya çekici yüzeyleri olabileceği ve
hatta filopod uzantılarıyla göç eden hücrelere
dokunarak bu hücrelerin davranışlarını etkilediği
düşünülmektedir.
Göç Eden Hücrelerin Dağılımı Yönlendirici İzlere
Olduğu Kadar Sağkalım Etmenlerine de Bağlıdır
• Göç eden hücrelerin nihai dağılımı yalnızca seçtikleri yollara değil, aynı
zamanda yolculuk boyunca hayatta kalmalarına ve yolculuk sonunda
varılan noktadaki çevre koşullarında gelişebilmelerine bağlıdır.
• Germ hücreleri, kan hücresi öncülleri ve nöral tepecikten köken alan
pigment hücrelerinin hepsi, sağkalım için en az bir ortak koşulu paylaşır.
Göç eden hücrelerin zarında bulunan Kit proteini. Bu proteinleri
kodlayan genlerden birinde mutasyon taşıyan bireylerde, pigmentasyon,
kan hücresi ve germ hücresi üretimi yetersizdir.
FARE
• Uterusta geliştiği için çok küçük ve ulaşılmaz
olmasına rağmen
– Memeli olması
– Küçük boyutları ve hızlı üremesi
Üzerinde çok çalışılan uygun bir modeldir.
İnsandan evrimsel süreçte yalnızca 100 milyon yıl
önce ayrılmıştır.
Memeli Gelişimi Özelleşmiş Bir Ön
Hazırlıkla Başlar
•
•
•
•
•
Anne karnında besin ihtiyacını plasentadan karşıladığı için yumurta, yolk depolamak
zorunda değildir.
Yumurtanın çapı 80 µm dir (amfibininkinden 2000 kat küçük)
Yarılma bölünmeleri somatik hücrelerin bölünmelerinden hızlı değildir ve gen yazılımı iki
hücre evresinde başlar.
Memeliler amniyotik kese ve plasenta gibi gerçek embriyoyu çevreleyen, koruyan anne
ile arasında karşılıklı metabolit alışverişi sağlayan bir dizi karmaşık yapıyı oluşturarak farklı
bir embriyotik gelişim başlatırlar.
Döllenmenin 3. gününde 16 hücre oluşur.
• Hücreler önce gevşek sonra sıkıdır: Morula. Morula içi boş bir küre olan
blastosite “blastocyst” dönüşür. Dış hücre katmanları (trofektoderm,
“trophectoderm”) embriyo dışı dokuları meydana getirecektir. İç hücre
kitlesi boşluğun bir tarafında yerleşir. Gerçek embriyonun tamamını
meydana getirir.
• Trofektoderm hücreleri uterus duvarıyla temas kurar ve plasenta
oluşumunu başlatır. Bu arada iç hücre kitlesi büyür ve farklılaşmaya
başlar. Bunun bir bölümü yolk kesesi gibi başka embriyo dışı dokuları
oluştururken, geri kalan kısmı diğer omurgalılardakine benzer şekilde,
gastrulasyon, nörülasyon ve diğer işlemleri geçirerek gerçek embriyoyu
oluşturur.
Erken Memeli Embriyosu Kurallara Son
Derece Uyar
• İlk birkaç hücre bölünmesiyle oluşan blastomerler uyum
yeteneğine sahiptir.
– Başlangıç koşulları bozulsa da erken evrede gelişimsel sistem kendini
düzenleyebilir ve normal yapılar geliştirir. Böyle embriyo yada
embriyo parçalarına düzenleyici “regulative” denir.
– İç hücre kitlesindeki her bir hücre totipotent özelliktedir ve germ
hücreleri de dahil olmak üzere erişkin vücudunun herhangi bir
bölümünü meydana getirebilirler.
• Eğer erken embriyo ikiye ayrılırsa bir çift embriyo gelişebilir. İki
hücreli embriyoda hücrelerden biri iğne ile öldürülürse
diğerinden normal fare gelişebilir.
• Tersine iki adet sekiz hücreli fare embriyosu tek bir morula
oluşturmak üzere bir araya getirildiğinde tek normal bir birey
gelişebilmektedir.
Epitel ve Mezenşim Arasındaki Etkileşimler
Dallanan Tübüler Yapıları Oluşturur
• Omurgalılar nispeten büyük hayvanlardır ve hacimlerinin büyük
bölümünü bağ dokuları oluşturmaktadır.
• Diğer yandan, boşaltım, besin emilimi ve gaz alışverişi için çeşitli
tipte geniş epitel yüzeylere gereksinimi vardır. Bunların çoğu,
bileşik organları oluşturmak üzere epitelin embriyonik bağ
dokusuna yayıldığı, dallanma morfogeneziyle oluşan tübüler
yapılardır.
• Akciğeri oluşturmak üzere önsindirim kanalının tabanındaki
endoderm, tomurcuklanarak uzadıkça tekrar tekrar dallanan bir
tüp sistemi halindeki bronş ağacını oluşturmak için, komşu
mezenşimin içine doğru gelişir.
• Aynı mezenşimde, endotel hücreler de (kan damarlarını
kaplayan hücreler) yayılım gösterir ve böylece akciğerde gaz
alışverişi için gerekli olan yakın ilişkili hava yolları ve kan
damarları sistemi oluşur.
• İşlemin tamamı, mezenşim ve içine doğru yayılım gösteren
epitel tomurcukları arasındaki karşılıklı sinyal alışverişine
bağlıdır. Bu sinyaller farelerde fibroblast büyüme etmeni
(FGF) ailesine üye proteinler ve etki ettikleri reseptör
tirozin kizazlar dır.
• FGF10 molekülü, gelişen epitel tüplerin uç kısımlarına
yakın mezenşim hücre kümelerinde ifade edilirken,
reseptörü epitel hücrelerin kendisinde ifade edilir. Epitelin
mezenşime yayılımı bir davetle ( FGF10’a yanıt olarak)
gerçekleşmektedir.
• Büyüyen epitel tüplerinin yayıldıkça dallanmasını sağlayan
nedir? Zıt yönde (tomurcukların ucundaki hücrelerden
mezenşime) gönderilen Sonic hedgehog sinyaline bağlı
olduğu düşünülür. Sonic hedgehog sinyali tomurcuğun
uzayan ucuna en yakın mezenşim hücrelerindeki FGF10
anlatımını durdurarak FGF salgılayan kümeyi iki ayrı
kümeye böler ve böylece, tomurcuğun iki dala ayrılmasına
neden olur.
NÖRAL GELİŞİM
• Sinir hücreleri (nöronlar) özelleşmiş hücreler arasında
en eski olanıdır. Diğer hücrelere sinapslarla bağlanan
uzun aksonları ve dentritleri bulunan bir nöron, her
şeyden önce uzamış biçimiyle sıra dışıdır.
• Nöral gelişimi anlama
yolundaki temel mücadele,
akson ve dentrit uzamasının,
doğru eşlerini bulmasını ve
işlevsel bir ağ oluşturmak
için birbirleriyle seçici olarak
sinaps yapmalarının nasıl
gerçekleştiğini açıklamak
içindir.
• Çeşitli nöron sınıfları, glia hücreler, duyu hücreleri ve kaslardan oluşan
tipik bir sinir sisteminin bileşenleri, embriyonun birbirinden uzak bir çok
noktasından kaynaklanır ve başlangıçta bağlantıları yoktur. Sonraki
evrede, gen düzenleyici mekanizmaların denetiminde akson ve dentritler
özgül yolları izleyerek uzar ve sistemin ayrı bölümleri arasında, geçici
fakat düzenli bir bağlantı ağı kurar. Erişkin yaşamına kadar süren son
evrede, birbirinden uzak noktalara dağılmış bileşenler arasındaki elektrik
sinyallerinin akışına bağlı olarak, bağlantı ayarları ve ince oluşumlar
gerçekleşir.
Doğdukları Yer ve Zamana Bağlı Olarak
Nöronlara Farklı Özellikler Yüklenir
• Nöronlar hemen hemen her
zaman glial hücrelerle birlikte
oluşur. Glial hücreler nöronlara
bir destek çevre oluşturur. Her
iki hücre tipi de ektodermden
gelişir. Omurgalılarda merkezi
sinir sistemine (omurilik, beyin
ve gözün retinası) ait nöronlar
ve glial hücreler, nöral tüpü
oluşturmak için kıvrılan
ektodermin bir bölümünden
köken alırken, periferik sinir
sistemine ait olanlar temelde
nöral tepeciklerden türer.
• Nöral tüp
başlangıçta tek
tabaka epitelden
oluşur. Zamanla
kalınlaşır ve karmaşık
bir yapıya dönüşür.
• Epitelin yapışkan
özelliğini gila hücreleri
sürdürür ve kalınlığı
boyunca uzanan bir yapı
iskelesi oluşturur.
• Yeni doğan nöronlar bu
glia hücreleri arasında
göç eder, varış yerinde
olgunlaşır ve akson ve
dendritlerini uzatır.
• Nöral tüpün ventral ve dorsal tarafından salgılanan sinyal
ileti proteinleri, birbirine zıt morfogenler gibi davranarak,
farklı dorsoventral düzeylerde oluşan nöronların farklı gen
düzenleyici proteinleri antamasına yol açar. Baş kuyruk
ekseni boyunca da Hox genlerinin anterioposterior anlatım
örüntüsünü ve diğer morfogenlerin etkinliğini yansıtan
farklılıklar bulunmaktadır.
• Nöronların oluşumu merkezi sinir sisteminin her
bölgesinde günler, haftalar, hatta aylar sürer ve bu,
hücreler farklı karakterleri doğum tarihlerine göre
edindikleri için, daha da büyük çeşitlilik yaratır.
Doğumda Bir Nörona Yüklenen Nitelik
Oluşturacağı Bağlantıyı Belirler
• Gen anlatımındaki farklılıklar nöronların niteliğini ayarlar ve
farklı eşlerle bağlantılar kurmalarını sağlarlar. Örn. Omurilikte
ventralde yerleşim gösteren hücre kümeleri, Islet/Lim
homeokutu ailesinden olan genleri anlatır ve aksonlarını özgül
kas alt kümeleri ile bağlantı kuracak şekilde uzatarak, motor
nöronlar şeklinde gelişir. Eğer gen anlatım örüntüsü yapay
olarak değiştirilirse, nöronlar farklı hedef kaslara uzantı yapar.
• Farklı varış noktaları, aksonların sinir hücresinin gövdesinden
dışarı doğru büyüyerek yaptığı farklı yolak seçimlerini ve
yolculuklarının sonunda farklı hedef hücrelerini seçici olarak
tanımalarını yansıtır.
– Omuriliğin dorsal bölümünde, vücut çevresinden gelen duyusal
bilgileri alan aktaran nöronlar bulunmaktadır. Bunların bazıları
aksonlarını dorsal tarafa gönderirken, diğerleri ventral tarafa
gönderir; bazıları baş tarafına gönderirken, kuyruk ve yine bazıları
nöral tüp tabanından geçip vücudun diğer tarafına gönderir.
Her Akson veya Dentrit Uçtaki Büyüme
Konisi Aracılığıyla Uzar
• Nöronun akson ve dentrit uzantıları büyüme konisiyle gerçekleşir.
• Büyüme konisi kendini çevreleyen dokular arasından geçerken, ince yapılı
dentrit ve aksonları arkasından sürükler.
• Nöronlar, başlangıçta hepsi birbirine benzeyen uzantılarını gövdelerinden
çıkarmaya başlar; büyüme konilerinden birinin hızını aniden arttırdığı gözlenir ve
aksona özgü proteinleriyle kendi kendini akson olarak belirler.
• Sinir hücresinden gelişen uzantıdaki büyüme konisi, önünde uzanan alanı filipod
ve lamellipodlarla sürekli inceleyerek günde 1 mm hızla ileriye doğru uzar.
Büyüme Konisi Tanımlanmış Bir Yol Boyunca in vivo
Gelişmekte Olan Nörite Klavuzluk Eder
• Hayvanlarda büyüme konisi yolunu bulabilmek
için çok sayıda uyarıyı kullanarak hedefine doğru
yolculuk eder.
– Daima üzerinde sürüklenebileceği bir hücre dışı matris
dokusuna veya hücre yüzeyine gereksinim duyar.
– Büyüme konileri genellikle diğer nöritlerin öncülük
ettiği rotaları temas yoluyla izler.
– Hücre hücre yapışma molekülleri aracılık eder.
[immünoglobulin üst ailesinin (N-CAM) ve Ca+2 bağımlı
kaderin ailesinin üyeleri]. Her iki ailenin de üyeleri
genellikle aksonların büyüme konileri ve konilerin
üzerinde sürüklendiği merkezi sinir sisteminin glia
hücreleri, vücut periferindeki kas hücreleri, diğer
çeşitli hücre tiplerinin yüzeyinde vardır.
• Ardışık farklı çevresel uyaranlar da büyüme konilerine
klavuzluk eder. Stratejik noktalardaki hücrelerden salgılanan
kemotaktik etmenler tarafından oluşturulurlar. Örn.
Komissura aksonu vücudun bir yanından diğerine geçer.
Büyüme konileri taban düzleminden geçer ve dik açıyla
dönüp taban düzleminin paralelinden beyin yönüne
boylamsal bir rota izler.
• İlk evre taban düzleminde salgılanan netrin proteininin derişimine
bağlıdır. İkinci evrede taban düzleminden geçerken, yine taban hücreleri
tarafından salgılanan itici Slit proteininin reseptörü Raundabout’un
anlatımı artar. Raundabout’a bağlanan Slit, hücrelerin taban düzlemine
girmesini engellyen bir itici olarak etkinlik göstermekle kalmaz, aynı
zamanda çekici netrin molekülüne yanıt verilmesini engeller. Aynı
zamanda büyüme konileri nöral tüpün yan duvarındaki hücrelerden
salgılanan diğer bir itici protein olan semaforin reseptörünü de
anlatmaya başlar. İki itici sınır arasında yakalanan büyüme konileri, orta
hattan geçip, sıkı lif izlerinin içinden beyne doğru yol alır.
commissuraless, büyüme konilerini
bu sinyale karşı sağırlaştırmak için,
başlangıçta Raundabout anlatımını
engeller. Komissura büyüme konileri,
comissuraless proteini bulunması
durumunda orta hatta ilerler; orta
hattın içinden geçerken comissuraless
proteininin sağırlaştırıcı etkisi
kaybolur ve koniler itilmeye başlar.
Diğer taraftan çıktıklarında
yüzeylerinde işlevsel Raundabout
bulunduğundan, tekrar girişleri
engellenir.
Hedef Dokular Sinir Hücresi Büyümesini ve
Sağkalımını Denetleyen Nörotrofik
Etmenler Salgılar
• Sonunda hedef bölgeye ulaşan akson büyüme konileri, burada durur ve
sinaps yapar. Sinapslar genellikle aksondan dentritlere ve veya kaslara, tek
yönde sinyal gönderir ancak, gelişimsel iletişim iki yönlüdür. Hedef
dokudan gelen sinyaller büyüme konilerinin nereye sinaps yapacağını
değil, aynı zamanda enervasyon yapan nöronlardan kaçının hayatta
kalacağını da belirler.
• Omurgalıların merkezi periferik sinir sistemindeki pek çok türden nöron
fazladan üretilir. Hedef hücreye ulaştıktan sonra %50 veya daha fazlası
ölür.
• Nöronların bu yüksek orandaki ölümü bir rekabetin sonucudur. Her hedef
hücre , o hedefe enervasyon yapan nöronların sağkalımını sağlayan özgül
nötrofik etmenleri sınırlı miktarda salgılar. Eğer, hedef hücre miktarı
arttırılırsa (uzuv ekleme) uzva enervasyon yapan nöronların büyük bir
kısmı hayatta kalır. Tersine, uzuv çıkarılırsa nöronların hepsi ölür..
Nöronal Özgüllük, Düzenli Nöral Haritaların
Oluşmasına Kılavuzluk Eder
• Aynı türden olup farklı yerde bulunan nöronlardan köken alan
aksonlar, yolculuk için bir araya gelir ve hedefe sıkı demetler halinde
ulaşırlar, orada tekrar dağılıp, hedef sınırları içindeki farklı
noktalarda sonlanırlar.
• Retinadaki görsel bilgiyi beyne taşıyan nöronlar retina gaglion
hücreleri olarak adlandırılırlar. Her biri görme alanının farklı bir
bölgesindeki bilgiyi aktaran, bir milyondan fazla retina gaglion
hücresi bulunmaktadır. Aksonları yakınlaşarak gözün optik sinir
başında toplanır ve optik sap boyunca beyne kadar uzanır.
Memeliler dışındaki çoğu omurgalıda ana sonlanma noktası ortak
beyinde geniş bir hücre alanı olan optik rektumdur. Retinal aksonlar
tekrar nöronlara bağlanırken, hücre gövdelerinin retinadaki
düzenine göre, öngörülebilir bir örüntüyle dağılırlar. Retinadaki
komşu gaglion hücreleri, tektumdaki komşu hedef hücrelere
bağlanır. Düzenli uzantılar tektumda bir görüş alanı haritası
oluşturur.
• Bu türden düzenli haritalar pek çok beyin bölgesinde
bulunmaktadır. Örneğin işitme sisteminde, nöronlar
kulaktan beyne tonotopik bir düzende uzanır ve
oluşan haritada farklı perdeden sesler hakkında bilgi
alan beyin hücreleri, piyanonun tuşlarına benzer
şekilde , bir hat üzerinde dizilir. Somato duyu
sisteminde, dokunma duyusuyla ilgili bilgi taşıyan
nöronlar beyin korteksinde bir “homunkulus(vücut
yüzeyinin küçük ve biçimi bozulmuş iki boyutlu
görüntüsü) haritası oluşur.
Sinaptik Bağlantıların dağınık Örüntüsü
Etkinlik Bağımlı Yeniden Modelleme ile
Keskinleştirilmektedir
• Normal bir hayvanda,
retinotektal harita başlangıçta
bulanık ve düzensizdir. Harita
daha sonra sinaps elenmesi
yoluyla netleştirilir.
• Retinanın ayrı bölgelerinden
aynı tektum hücresine sinaps
yapılan yerlerde, aksonlardan
birinin yaptığı bağlantıyı eleyen
bir rekabet gerçekleşir. Ancak,
retinada birbirine komşu
hücrelerden gelen aksonlar
işbirliği yaptığı için ortak
tektum hücresindeki
sinapslarını sürdürürler.
Deneyim Beyindeki Sinaptik Bağlantıların
Örüntüsünü Şekillendirir
• “Birlikte ateşleyen nöronlar, birlikte bağlantı yapar.” Olgusu,
benzer şekilde, gelişmekte olan insan beyninin deneyimlerin
ışığında organize olmasına da yardım eder.
• Bağlantı örüntülerinin korunması, yaşamın ilk yıllarındaki
deneyimlere bağlıdır. Eğer belli bir kritik dönem boyunca
(insanda yaklaşık beş yaşında sonlanır) bir göz, görsel
uyarılardan yoksun bırakılacak şekilde belli bir süre kapatılıp
diğer gözün olağan uyarıları almasına izin verilirse, uyarı
almayan göz kabukla olan bağlantısını yitirir ve tersinir
olmayan bir şekilde, neredeyse tamamen kör olur. Ateşleme
kuralı ile uyumlu olarak, bu durumda bir rekabet olduğunu ve
görsel kabuğa sinaps yapan etkin olmayan aksonlar elenirken,
etkin aksonların yaptığı sinapsların pekiştiğini varsayabiliriz. Bu
yolla kabuk bölgesi bilgi taşıyan aksonlara ayrılır ve durağan
olanlar için ziyan edilmemiş olur.
BİTKİ GELİŞİMİ
• Bitkiler ve hayvanlar yaklaşık 1,5 milyar yıllık evrimsel
geçmişle birbirlerinden ayrılırlar. Çok hücreli
organizasyonlarını bağımsız olarak, fakat aynı başlangıç
donanımını kullanarak evrimleştirdiler.
• 1) Enerjilerini diğer canlıları yiyerek değil, güneş ışığından
alırlar.
• 2) Hayvan hücreleri gibi hareket etmelerini engelleyecek
şekilde yarı sert bir hücre duvarı ile kaplanmış ve birbirlerine
yapıştırılmıştır.
• Çoğu bitkinin gelişimi çevreden ciddi şekilde etkilenir.
Hareket ederek uygun çevreyi bulamayacakları için, gelişim
yönlerini değiştirerek uyum gösterirler. Yaklaşımları
fırsatçıdır. Toprağa dikilen bir begonya yaprağı bir kök
sürebilir;kök bir filizi geliştirebilir; filiz güneş ışığında,
yaprakları ve çiçekleri oluşturabilir.
• Erişkin bir bitki, küçük bir
standart modül setinin
bir çok kopyasından
oluşmuştur.
• Her modül, bir sap, bir
yaprak ve meristem
içeren bir tomurcuktan
ibarettir.
• Tomurcuk yaprağın
saptan ayrıldığı dallanma
noktası olan, düğümde
oluşur.
Arabidopsis, Bitki Moleküler Genetiğinde
Model Organizma Olarak Kullanılır
• Çeşitliliklerine rağmen çiçekli bitkilerin
ortaya çıkışı nispeten yenidir. (125 milyon
yaşında; omurgalılar 350 milyon yaş).
– Bir hayvanda iki kafa gelişimine neden olan
mutasyon genellikle ölümcüldür, bitkide çiçek
yada dal sayısını iki katına çıkaran mutasyon
ölümcül değildir.
• Drosophila ve Caenor haptidis elegans gibi
küçüktür, çabuk üretilir ve genetik
çalışmalar için uygundur.
– Petri kaplarında ya da küçük saksılarda üretilir
– 8-10 haftada tohum alınabilir.
– Hermafrodittir.
Embriyonik Gelişim Bir Kök Sürgün Ekseninin
Oluşturulmasıyla Başlar ve Tohum İçinde Son Bulur
• Yüksek bir bitkinin döllenmiş yumurtası, asimetrik olarak bölünmeye başlar.
– Ürünlerinden biri, gerçek embriyoyu oluşturacak olan, yoğun sitoplazmalı küçük bir
hücredir.
– Diğeri, büyük kofullu bir hücredir ve daha da bölünerek askı denilen ve bir bakıma
memelilerdeki göbek bağıyla kıyaslanabilen bir yapı oluşturur.
– Askı, embriyoyu yanındaki besleyici dokuya bağlar ve besinlerin taşınmasını sağlar.
Bitkinin Bölümleri Meristem Tarafından
Ardışık Olarak Oluşturulur
• Erişkin bitkinin bölümleri, bitkinin yanlarına yeni yapılar
eklemek üzere çoğalan hücre grupları tarafından ardışık olarak
yapılır.
• Bu çok önemli hücre grupları tepe meristemi olarak
adlandırılır.
– Her meristem kendini yenileyen bir kök hücre topluluğundan
oluşturur.
– Bunlar bölündükçe arkalarında, meristem bölgesinden çıkıp gelişen
ve nihayet farklılaşan bir döl izi bırakır.
• Tepe mersitemleri dışındaki birçok hücre de, daha ileri çoğalma
ve meristem potansiyelini koruma kapasitesine sahiptir.
– Uzun ömürlü bitkiler kök ve gövde çevrelerini bu şekilde arttırırlar.
– Bir yaralanma olunca da sürgün verebilirler.
• Kök ve sürgün tepe meristemleri
embriyoda zaten rudimenter
olarak belirlidir.
• Filizlenme sırasında tohum kabuğu
parçalanır parçalanmaz meristem
dışı hücrelerde, önce toprağa
hemen tutunabilmek için bir
kökün, daha sonra bir sürgünün
belirmesini sağlamak üzere, çarpıcı
bir büyüme görülür.
• Tepe meristemlerindeki hızlı ve
sürekli hücre bölünmeleri de buna
eşlik eder.
Fidenin Gelişimi Çevresel Sinyallere Bağlıdır
• Filizlenmeyi takiben bitki gelişimi çevreden gelen
sinyallerden kuvvetle etkilenir.
• Sürgün toprak içinden hızla yolunu açarak yukarı çıkmalı
ve ışığa ulaşır ulaşmaz, çelenklerini açarak fatosenteze
başlamalıdır.
• Yer altındaki hızlı filizlenmeden ışıkta büyümeye geçişin
süresi genetik olarak programlanamaz, çünkü tohumun
gömüldüğü derinlik öngörülemez.
• Fideyi etkileyen ışıkla brassinoidler denilen bitki hormon
grubunun yapımını baskılatarak filizlenme olur.
– Brassinoid sinyalinin üretimi ya da algılanması için gerekli
genlerdeki mutasyonlar, henüz karanlıktayken fide sapının
yeşermesine, uzamasının yavaşlamasına ve çeneklerinin
zamansız açmasına neden olur.
Her Yeni Yapının Şekillenmesi,
Yönlendirilmiş Hücre Bölünmesine ve
Genleşmesine Dayanır
• Hücre duvarları içerisinde hapis olan bitki hücresi
şişebilir, gerilir ve bükülür. Gelişen bitkinin
morfogenezi, geniş yönelimli hücre genleşmelerinin
izlediği, düzenli hücre bölünmelerine bağlıdır.
• Genleşme bitki hücre duvarına dışa doğru baskı
yapan, ozmotik temelli bir turgor basıncı ile
sağlanır ve yönü, hücre duvarında bulunan ve
genleşmeyi tek eksene zorlayan selüloz liflerinin
yönelimleriyle belirlenir.
• Selülozun yönelimi de plazma zarının hemen
altında bulunan ve selüloz birikimini yönlendirdiği
düşünülen mikrotübül dizilerinin yönelimiyle
denetlenir.
• Bu yönelimler, etilen ve ciberelik asit gibi bitki
büyüme düzenleyicileri tarafından hızla
değiştirilebilir.
Her Bitki Modülü Meristemdeki
Mikroskobik İlkeller Takımından Gelişir
• Sürgün tepesinde bir mili merte veya daha küçük bir
alanda merkezi kısa bir kubbe görülür.
• Ortadaki kubbe tepe meristemi, çevreleyen şişliklerin her
biri ilkel bir yapraktır.
• Bu küçük bölgede, bir kaç tam modülün henüz belirmiş ,
gelişmemiş bir formu bulunmaktadır.
• Bitki modüllerini seri şeklinde düzenlenmesi sürgün
tepesindeki olaylarla denetilmektedir.
• Bu temel tema üzerindeki değişiklikler, saçaklar, dikenler,
dallar ve çiçekler gibi, çok daha karmaşık yapılanmalara
olanak verir.
• Bitki sürgün tepesinde farklı gen setlerini açık duruma
getirerek farklı uzaysal örüntüde farklı ilkel tipleri
oluşturabilir.
Hücre Sinyal İletimi Meristemin Sürekliliğini
Sağlar
• Tepe meristemi kendi devamlılığını nasıl sağlar?
• Meristem hücreleri, bir bitki büyürken haftalarca,
yıllarca ve hatta asırlarca kendilerini yenileyerek ve
farklılaşarak yavrular üreterek çoğalmayı sürdürmelidir.
• Bütün bu olaylar sırasında meristemi oluşturan hücre
kümesinin boyutu hemen hemen sabit kalır.
– (Arabidopsis’de 100 hücre)
• WUSCHEL genindeki mutasyon tepe meristeminin yok
olmasına, CLAVATA grubu genlerdeki mutasyonlar
meristemin anormal büyüklükte olmasına neden olur.
Bu genler meristem dokusundaki farklı hücre
katmanlarında anlatım yapar.
Uzun Erimli Hormon Sinyalleri Bitkinin Ayrı
Bölgelerindeki Gelişim olaylarını Eşgüdümler
• Bir eksen tomurcuğunun kaderi
– 1) genler
– 2) çevresel koşullarla belirlenir.
• Bir dal ucu kopartılarak yanlara doğru büyüme
uyarılabilir.
• Tepe meristeminin uzaklaştırılması, uyuyan eksen
meristemleri üzerindeki engellemeyi ve yeni ince
dalların oluşumuna olanak verir.
• Altı bitki büyüme düzenleyicisi (hormonu) oksin,
ciberelinler, sitokininler, absisik asit, etilen gazı ve
brassinoidlerdir.