Transcript Bortezomib - Nefroloji Bilim Dalı

BORTEZOMİB
Dr.Şule Şengül
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nefroloji Bilim Dalı
BORTEZOMİB
C19H25BN4O4 :Dipeptidil Boronik Asit Analogu
• 26S proteasomun selektif ve reversibl inhibitörüdür


Proteasom sitoplazma ve nukleusta bulunan büyük bir proteolitik ve
enzimatik bir kopleksdir
Proteasomlar mitozda proteinlerin işlenmesi ve parçalanmasından
sorumludur
• Plasma hücreleri üzerine olan etkileri:




NF-kB yolağının inhibisyonu
Caspase 8/9-aracılı apoptosis indüksiyonu
DNA tamir enzimlerinin parçalanması
IL-6 üretiminin inhibisyonu
NF-κB aktivasyonunun inhibisyonu
Antijen –sunan hücrelerde peptid sentezini bloke
ederek T hücre adezyonunu ve aktivasyonunu
düzenleyen kostimulatuar moleküllerin inhibisyonu
Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:3480-3489
B ve T Hücrelerde Apoptozisi İndükler
Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:3480-3489
BORTEZOMİB: C19H25BN4O4
• Dendritik Hücrelerde

maturasyonu

fagositik fonksiyonları

sitokin üretimini inhibe eder
• Angiogenezi inhibe eder
(Lenfangiogenez
kronik allogreft hasarı / kronik rejeksiyon)
Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:3480-3489
BORTEZOMİB: C19H25BN4O4
• İlk sentezi 1995
• 7 yıl sonra FDA tarafından MM’de (plasma hücre
hastalıkları) onaylandı
• 2005’den bu yana transplantasyon alanında kullanılmaya
başlandı

DSA varlığında desensitizasyon amaçlı

AMR tedavisinde
BORTEZOMİB: C19H25BN4O4
• http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=bortezomib
>500 çalışma
(MM / kanserler / KLL / NHL / Waldenstrom MG /Otoimmun hastalıklar)
• http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=bortezomib
+kidney+transplantation
“The Impact of Velcade (TM) on Antibody Secreting Cells in Sensitized Renal
Allograft Candidates” (Verified on January 2011 by Mayo Clinic)
BORTEZOMİB: C19H25BN4O4
•
•
•
•
•
•
•
•
1.3 mg/m2 IV bolus (3-5 sn)
Nüks/refrakter MM’de 1, 4, 8 ve 11. günler /21 günde 1/ 8 kür
Dokularda hızla dağılır ve plasma proteinlerine bağlanır
Sitokrom p450 enzimleri (CYP3A4, CYP2C19 ve CYP1A2) ile
metabolize edilir
Kanserli hastalarda HZV-naive olanlara bortezomib tedavisi öncesinde
HZV’ye karşı aşılama önerilmektedir
Seropozitif hastalarda CMV monitorizasyonu önerilmektedir
Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmemektedir
Diyaliz hastalarında HD seansından sonra uygulanmalıdır
BORTEZOMİB:YAN ETKİLERİ
•
•
•
•
•
•
•
•
Sıklık >%30
Halsizlik
Bulantı, kusma, ishal ve kabızlık
Periferik nöropati
Pireksi
Trombositopeni, nötropeni
Psikiatrik bozukluklar
İştahsızlık
Drugs 2009;69:859
BORTEZOMİB: C19H25BN4O4
• İlk sentezi 1995
• 7 yıl sonra FDA tarafından MM’de (plasma hücre
hastalıkları) onaylandı
• 2005’den bu yana transplantasyon alanında
kullanılmaya başlandı

DSA varlığında desensitizasyon amaçlı

AMR tedavisinde
Raghavan R ve ark, Journal of Transplantation, 2010
Akut Rejeksiyonda Bortezomib Kullanımı
Çalışma
N
Hastalar
Tedavi
Sonuç
Everly (2008)
Transplantation
6
Böbrek/Böbrek+Pankreas
transplantasyonu.
Geç ve Dirençli AMR+ACR
DSA yüksek
PF+IVIG+Rituximab
Bortezomib
1.3mg/m2, 4doz
• 14 günde DSA
• Rejeksiyonun düzelmesi
• 5 aya uzayan etkinlik
• GI toksisitesi,
trombositopeni, parastezi
Perry (2009)
Am J Transplant
2
XM + böbrek transplant.
Erken AMR
Everly (2009)
Transplant Proc
5
• Kİ de plasma hücrelerinde
ve HLA Ab titresi ve
allospesifitesinde azalma
• Rejeksiyonun düzelmesi
• DSA titresi
Sberro-Soussan
(2010)
Am J Transplant
4
Böbrek transplantasyonu
Dirençli AMR+ASR
Antihumoral tedavi+
Subakut AMR
DSA titresi sürekli yüksek hastalar
Bortezomib
1.3mg/m2, 4doz
PF + IVIG
Bortezomib
1.3mg/m2, 4doz
• DSA titrelerinde düşme
gözlenmemiş
• Halsizlik, konjonktivit
Walsh (2010)
Transplantation
2
Böbrek transplantasyonu
Erken AMR
Flechner (2010)
Transplantation
20
Böbrek/Böbrek+Pank/Böbrek+KC
AMR (20.hafta)
Standart 3lü İS
Bortezomib
(TEK AJAN)
1.3mg/m2, 4doz
PF+Ritux+KS
Bortezomib
1 hastada rejim
tekrarlanmış
PF+IVIG+KS+
Bortezomib
DSA titreleri düşmüş
Kreatinin basal ve basale
yakın düşmüş
DSA titreleri düşmüş
Rebound+
• İnvitro ayağı: Kemik iliğinden izole edilmiş antikor üreten plasma
hücreleri üzerine ve bu hücrelerin antikor üretme kapasiteleri üzerine

Rituximab

rATG

IVIG

Bortezomib’in etkisi araştırılmış
• İnvivo ayağı: XM pozitifken böbrek nakli yapıldıktan sonra AMR
gelişmiş 2 böbrek alıcısı, bortezomib (1.3 mg/m2, 1, 4, 8 ve 11.günler),
PF ve IVIG ile tedavi edilmiş, kemik iliği aspirasyonlarında plasma
hücreleri ve antikor yanıtları test edilmiş
Perry ve ark
Am J Transplant
2009; 9:201.
Perry ve ark
Am J Transplant
2009; 9:201.
Bortezomib alloantikor üretimini inhibe eder (invitro)
Perry ve ark
Am J Transplant
2009; 9:201.
HASTA 1
HASTA 2
Perry ve ark
Am J Transplant
2009; 9:201.
Perry ve ark
Am J Transplant
2009; 9:201.
500 mg/gün, KS, 3gün

2/hf, 4 kez PF

1.3 mg/m2 BZ, 2/hf, 4 doz

0.5g/kg IVIG, 4 doz

Stuart M. Flechner ve ark, CCF
Stuart M. Flechner ve ark, CCF
Pik DSA düzeyinde ortalama %55±%22 azalma saptanmış
En belirgin düşüş 2.- 4. haftalar arasında gözlenmiş
2.ayda hastaların %60’ında DSA düzeylerinde rebound bir artış gözlenmiş
Stuart M. Flechner ve ark, CCF
Anti-HLA Ab Düzeylerinin Düşürülmesi ve
Desensitizasyon Amaçlı Bortezomib Kullanımı
• Idica ve ark
Clin Transpl.
• Trivedi ve ark
Transplantation 2009; 87:1555.
• Wharmann ve ark
Transplantation 2010; 89:1385.
• Diwan ve ark
Transplantation 2011; 91:536.
2008:229-39.
Desensitizasyon Amaçlı Bortezomib Kullanımı
Çalışma
n
Hastalar
Tedavi
Idica (2008)
Clin Transpl
13
• Bortezomib, Rituximab, • 10 hastada 14-144
Siklofosfamid, ATG,
gün içinde
IVIG ve KS
MFI<1000
• 5 hastada bu etki 6
aya kadar uzamış
Trivedi (2009)
Transplantation
11
Wharmann (2010)
Transplantation
2
Posttx 2.ayda DSA
saptanmış böbrek
transplantlı hastalar
DSA:1000-14000 MFI
Klonal stimülasyondelesyon protokolü ile
böbrek transplantı
yapılmış MFI >1000 olan
hastalar
Sensitize HD hastası
Diwan (2011)
Transplantation
16
Canlı vericine karşı
BFXM Channel Shift
>450
Tedaviden önce ve sonra
serum DSA düzeyleri ve
kemik iliğinde DSA
üreten plasma hücre
sayıları karşılaştırılmış
Sonuç
• 1 kür Bortezomib 1.4.8.
11.günler + KS + PF
• 6 hasta +Rituximab
• 9 hastada 24 günde
MFI <1000
• 4 hastada yüksek
kalmış ya da yeniden
yükselmiş
• 2 kür, 4 doz Bortezomib
2.Kür sırasında
Dexametazon
• 4 alıcı adayı 1 kür
Bortezomib
• 4 alıcı adayı 4 kür
Bortezomib
Bortezomib alanların
5’ine PE de uygulanmış
• 8 alıcı adayına sadece
PE uygulanmış
• Anti-HLA, ABO
antikorları ve total
Ig’lerde minimal
düşüş
• DSA-Plasma hücre
sayısı bortezomib
tedavisiyle düşüyor.
• Tek başına
bortezomib DSA
titresini düşürmüyor
• Bortezomib+PE
uygulanan grupta
DSA titresi en çok
düşüyor
Diwan ve ark
Transplantation 2011;91: 536–541
Diwan ve ark
Transplantation 2011;91: 536–541
Bortezomib kullanımıyla farklı etkinliklerin nedenleri????
Bortezomib uygulamasıyla:
• DSA’ların titresi non-DSA’lara göre daha hızlı düşüyor
• De-novo DSA’lar önceden oluşmuş DSA’lara göre daha etkin azalıyor
• Bu farklılıklar, değişik plasma hücre grupları ( long living plasma hücreleri) üzerine
bortezomibin farklı etkinliğinde kaynaklanıyor olabilir
Woodle ve ark. ATC 2010, Abstract
Erken AMR (<6 ay) ile geç AMR’ler üzerine bortezomib etkinliğinin
karşılaştırıldığı küçük bir çalışmada erken AMR’li hastalarda:
• Greft fonksiyonu
• Histolojisi
• DSA düzeyleri üzerine daha etkin bulunmuş
Walsh ve ark. ATC 2010
SONUÇ OLARAK:
• Klinik çalışmaların sonuçları umut verici olmakla
birlikte






Tek başına kullanımının ve özellikle desensitizasyon amaçlı
uygulanmasının etkinliği yeterli görünmemektedir
Çalışmaların kontrollü olmaması, ilacın karşılaştırılmalı
etkinliğinin değerlendirilememiş olması en önemli eksikliktir
Transplantasyon adayı ya da transplantasyon yapılmış hastalarda
etkin olabilecek doz ve ilaç kombinasyonları bilgisi eksiktir
Antikor aracılı rejeksiyon tedavisindeki etkinliğine rağmen
transplant glomerülopatisi sıklığı, tedavi yanında rejeksiyon
profilaksisinde kullanımı daha önemli olabilir
Maliyeti önemli dezavantajlarında biridir
Yeni proteasom inhibitörlerinin rolü bilinmemektedir