Transcript BK-tedavi2 - Ankara Üniversitesi

BK Nefropatide Tedavi
Dr. Kenan Keven
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nefroloji B.D.
Polyoma Virus
• Çift sarmal DNA virusu
• 3 subgrup mevcut
– BK
– JC
– SV40
• JC daha çok multifokal lökoensefalopati nedeni
olarak dikkati çekse de hem JC hem de BK
üriner sistemde tutuluma neden olur
• SV40 ise maymunlarda dikkati çeken bir virus
Human Polyoma Virus
• BK virus pretransplant seroprevelansı
%80-88
• JC için bu oran %50-55
• BK ilk dekatta kazanılan daha çok üst
solunum yolu infeksiyon bulguları ile dikkati
çeker ilk dekattan sonra sıklığı belirgin
artmaz, post-transplant sıklığı daha fazla
• JC yaşla görülme sıklığı artmakta,
posttransplant renal tutulum sık değil
Human Polyoma Virus
• BK ve JC infeksiyon sonrası latent olarak
renal epitelium veya üroepitelyuma
yerleşerek sessiz kalmaktadır
• Post-transplant dönemde verici böbrekte
latent infeksiyon veya alıcıda mevcut latent
infeksiyon aktive olabilmekte ve %13 viremi
ve %8 oranında transplant alıcılarında BK
nefropati gelişimine neden olabilmektedir
• BK nefropati sıklığı %2-8 olarak verilmektedir
BK Nefropati-Klinik önemi
Ramos et al. Clin Transplant 2002
BK Nefropati-Tanı
•
•
•
•
İdrarda Decoy hücresi
İdrarda kantitatif BK-DNA (PCR, Virüri)
Plazmada kantitatif BK-DNA (Viremi)
Renal biyopsi
BK Nefropati - Tanı
Virüri %30-40
Decoy cell %20-30
Viremi %10-20
Nefropati
Greft kaybı
BK Nefropati-Histopatolojik Pattern
(Drachenberg)
• Pattern A: Viral sitopatik değişiklikler.
Tubular atrofi, inflamasyon yok veya çok
hafif
• Pattern B: Renal tubular atrofi, belirgin
interstisyel inflamasyon ile birlikte viral
sitopatik değişikliklerin varlığı
• Pattern C: Yaygın tubular atrofi ve tubular
fibrozis ile bu alanlarda nadir sitopatik
değişiklikler (End stage BK-Nefropati)
Renal Histopatoloji
• Renal tutulum genelde multifokaldir
• İki core biopsi alınmalı
• Biopsinin meduller bölge içermesi tanı
ihtimalini artırmakta
• Biopside değişik grade histopatolojik
görünümler dikkati çekebilmekte
BK Nefropatisinde Tanı
İdrar Sitoloji: 3-6-9-12. aylarda
Negatif
Pozitif
1 ay içinde tekrar sitoloji + plazma viral DNA
Rutin takip
Negatif
Pozitif
Pozitif >10.000
Biopsi
Negatif<10.000
1 ay içinde sitoloji ve viral yük kontrol
Ramos et al. Clin Transp, 2006
BK Nefropati – Risk Faktörleri
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Seropozitiflik D+R+ (%50), D+ R- (%43)
Üçlü immünsupresyon
Tacrolimus+MMF+Steroid>CsA+MMF+Steroid
AZA daha az riskli değil
ATG indüksiyon risk değil
Rejeksiyon+ATG risk
Soğuk iskemi
Double J kateter
DGF
Erkek cins
Alıcı yaşı
Kadavra donor
CMV infelsiyonu
HLA mismatch sayısı
Tedavi
• İmmünsupresyonun azaltılması
– Antimetabolitlerin kesilmesi veya azaltılması
(MMF, AZA)
– Kalsinörin inhibitörlerinin doz azaltılması
- Tacrolimus (6-8 ng/ml)
- CsA (75-100 mg/ml)
- Rapa (6-8 ng/ml)
Adjuvan Tedavi
-Cidofovir
-Leflunomide
-Ig tedavisi
BK-Nefropati Tedavi
• Genellikle tedavi başarısız
• Tekrarlayan virüri daha sonraki vireminin
habercisidir
• Virüri olmadan viremiye gidiş çok nadir
• Viremi BK-Nefropati gelişimi yönünden en
önemli bulgudur
• Bu dönemde renal hasar oluşmadan
preemptif olarak immünsupresyon azaltımı
en etkin tedavi yaklaşımıdır
Erken – Geç Tedavi Yaklaşımı
Histolojik Grade
Bulgular
ESRD
A
İntranüklear viral inklüzyon
Minimal interstisyel inflamasyon
%13
B
İntranüklear viral inklüzyon
Orta dereced interstisyel inflamasyon
Minimal tubular atrofi ve fibrozis
%55
C
İntranüklear viral inklüzyon
Orta ileri tubular atrofi ve fibrozis
%100
Bohl DL et al. JASN, 2007
BK-Nefropati Gelişen Olgularda Tedavi
• 1997-2001 tarihleri arasında BK-Nefropati tanısı
konulan 67 hasta
• Ortalama tanı Tx’den 12.8+9.9 ay sonra
• Tüm olgular 3’lü immünsupresyon altında
• 52 olguda immünsup. Azaltılmış
• 15 olguda değiştirilmemiş
• İmmunsup. azaltılan hastaların 8’inde (%15) akut
rejeksiyon gelişmiş
• 6 olguda (%11) BK biopsi ve kanda kaybolmuş
Ramos E et al, JASN, 2002
İmmünsupresyonun azaltıldığı gruptan 52’de 8 ve immünsupresyonun
değişmediği 15 olgunun 3’ünde greft kaybı gerçekleşti
Ramos E et al, JASN, 2002
Immunsup azaltılması ile %12 akut rejeksiyon
BK Nefropati-Adjuvan Cidofovir
• Cidofovir daha önce HIV associated progressive
multifokal ensefalopati ve BK sistit tedavisinde
kullanılmış olan bir geniş spektrumlu antiviral
ajan
• İlk defa 4 BK Nefropatili olguda denenmiş ve
1.25-1.0 mg/2-3 haftada bir doz uygulanmış
• Sonuçlar başarılı bulunmuş
• Viral DNA idrar ve plazmada düşmüş
• Renal fonksiyonlar stabil kalmış
Vats, Shapiro et al, Transplantation 2003
BK-Nefropati – Adjuvan cidofovir
BK Nefropati-Düşük Doz Cidofovir
• 1998-2004 arası 21 BK Nefropatili
hastanın 8’inde immünsupresyonun
azaltılmasına ek olarak haftalık düşük doz
Cidofovir uygulanmış
• Ocular, nefrotoksik etki gözlenmemiş
• Probenesid verilen grup ile verilmeyen
grup arasında ilaç plazma düzeyi arasında
anlamlı farklılık saptanmamış
Cidofovir
• Cidofovir verilmeyen 13 hastada immunsup.
azaltılması ile viral DNA düzeyinde anlamlı
olmayan düşme gözlenirken, viral DNA kaybolan
3 hastada ise greft kaybı gerçekleşmiştir
• Cidofovir alan hastaların hiç birisinde idrarda
viral DNA kaybolmamış ve viral DNA düzeyinde
cidofovir tedavisi ile anlamlı değişiklik olmamıştır
• Cidofovir kan düzeyi EC50 ‘un 1/10’ u
• IC50 nin 1/20 kadarıdır
Adjuvan Leflunomid
• Leflunomid 1998’de romatoid artrit
tedavisinde onaylanan bir immünsupresan
ilaçtır
• B ve T hücre tirozin kinaz inhibisyonu
• NF-KB inhibisyonu da bildirilmiştir
• İn vitro CMV, HSV üzerine inhibitör etki de
gösterilmiştir
BK Nefropati-Adjuvan Leflunomid
• 2001-2004 tarihleri arasında 26 BK-Nefropatili
hasta çalışmaya alınmış
• Post-transplant süre ortalama 15 ay
• Leflunomid tedavisi başlandığında tüm
hastalarda MMF kesildi
• Leflunomid dozu 5 gün 100 mg ve sonra 40
mg/gün
• Kan düzeyi 50-100 mikrogr/ml olarak doz
ayarlanmış
• 9 hastaya ek olarak cidofovir verilmiş
Josephson MA, et al. Transplantation 2006
Leflunomid in vitro BK virusa inhibitör etki göstermektedir
Josephson MA, et al. Transplantation 2006
Leflunomide
• Belirgin yan etkisi yok
• Hastalarda BK virus DNA düzeyinde
azalma ve kreatinin düzeyinde
stabilizasyon sağlanmış
• Ancak 3 hasta diyalize dönmüş
• Bu hastaların bazal histolojik grade’leri
yüksek
• Sonuç: Geç olgularda başarı sınırlı
• Leflunomide iyi bir adjuvan ajan olabilir
IVIG
• IVIG BK spesifik Ab içermektedir
• Ancak alıcı vericilerde de spesifik Ab vardır
• Sener et al, 8 BK-Nefropatili olguyu IVIG
2g/kg, 2-5 gün tedavi ile izliyor
• İmmünsupresyon %50 azaltılıyor
• 15 ay izlemde bir hasta diyalize dönerken
diğerleri stabil seyrediyor
• Wadei et al. IVIG ile greft survi üzerinde
olumlu etki saptayamıyor
Sener A, Transplantation,2006-Wadei HM, AJT, 2006
Quinolones
• Gatifloxacine ve ciprofloxacine in vitro ve
birkaç klinik çalışmada BK viral yükü
azalttığı gösterilmiştir
• Henüz net bir data yoktur
• Bu nedenle etkinliği halen ?
Preemptif Yaklaşım-Erken Tedavi
• 62 hasta post-transplant izleniyor.
• Gözlemsel çalışma değil.
• Hastalar 1-3-6-9-12-18-24. aylarda BK için
idrar ve plazmada viral yük araştırılıyor
• Persistan viral yük saptandığında
1.Calcineurin inhibitör dozu %15-20 azaltılıyor
2. MMF dozu yarıya düşürülüyor
3. MMF kesiliyor
• Virüri %63, viremi %21
• Toplam 13 hastada persistan viremi saptandı
• Bu hastaların tümünde protokolün öngördüğü
şekilde immunsupresyon azaltıldı
• Tüm hastalarda viremi düzeldi
• Akut rejeksiyon bir olguda viremi ile birlikte idi.
Bu olguda akut rejeksiyon tedavi edilerek
immunsupresyon azaltıldı
• Sonuç: Preemptif strateji BK Nefropati gelişimini
engellemede çok etkindir.
SONUÇ: İnterdisipliner Konsensus
SONUÇ: İnterdisipliner Yaklaşım
Sonuç
• Her transplant merkezi BK Nefropatisi için
bir izlem protokolü oluşturmalı
• Pre-emptif yaklaşım mutlaka planlanmalı
• Patoloji, sitoloji ve viroloji ile sıkı iş birliği
sağlanmalı
• IVIG, Cidofovir, Leflunomide gibi deneysel
ve pahalı tedavilerin sınırlı etkinliği göz
önüne alınmalı