Transcript Etyoloji ve Patogenez

KKHA
Kırım Kongo Hemorajik
Ateşi
-Etiyoloji ve PatogenezDoç.Dr. Necla TÜLEK
S.B. Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi
İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Mikrobiyoloji
KKHA
Hemorajik Ateş Virusları
 Filoviridae :Marburg HA, Ebola HA
 Arenaviridae:Lassa ateşi, Arjantin HA, Bolivya HA,
Venezuela HA, Brezilya HA
 Bunyaviridae:
 Flaviviridae :Sarı humma, Dang HA, OMSK HA,
Kyasanur Ormanı hastalığı
Ortak özellikleri; tümü tek sarmal RNA virusu, lipid zarf içerir,
çoğalmaları ya da amplifikasyonu için revers transkriptaz enzimi gerekir
KKHA
Bunyaviridae Ailesi Virusları
Cins
Üyeleri
Bunyavirus
Bunyamwero virus
Kaliforniya ensefaliti v.
LaCrosse virusu
Hantaan virus
MuerttoCanyon virus
Rift Vadisi Ateşi virusu
Hantavirus
Phlebovirus
Nairovirus
Tospovirus
Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi
v.
İnsanlarda patojen değil
KKHA
Bunyavirusların Özellikleri
 Küresel yapıda, zarflı viruslardır,
 90-100 nm çapındadır,
 Nükleoproteinle birleşik tek sarmal RNA’ları
vardır,
 Yüzeylerinde iki glikoprotein bulunur
(nötralizasyon ve hemaglütinasyondan sorumlu),
 Sitoplazmada çoğalır,
 Viriyonunda transkriptazı vardır,
 Yakın akraba üyeler arasında RNA segment
alışverişi olabilir.
KKHA
Bunyaviruslarda Genetik
Alışveriş
KKHA
Nairoviruslar
 İki önemli serogrup:
 Kırım-Kongo Hemorajik Ateş (KKHA) virusu
grubu; KKHA virusu ve Hazara virus
 Nairobi Koyun Hastalığı Grubu; Nairobi
Koyun virusu ve Dugbe virus
 İnsanlara argasid veya ixodid
keneleriyle geçer,
 İnsanlarda infeksiyon tesadüfidir.
KKHA
Kırım- Kongo Hemorajik
Ateşi
 İlk kez 1944’de Kırım’da tanımlanmış
Kırım Hemorajik Ateşi
 1956’da Kongo’da tanımlanmışKongo
Hastalığı
 1969’da iki etkenin aynı olduğu
bulunmuş Kırım-Kongo Hemorajik
Ateşi
KKHA
Kırım-Kongo Hemorajik
Ateş Etkeni
 RNA virusudur
 Bunyaviridae ailesi içinde yer alır.
 Nairovirusların keneyle taşınan bir
üyesidir.
KKHA
Kırım Kongo Hemorajik
Ateş Virusu
 Virus genomu:
 L segmenti:Viral RNA
bağımlı RNA polimerazı
 M segmenti: İki yapısal
yüzey glikoprotein G1 ve
G2’yi ve NSm’i
 S segmenti; nükleokapsid
proteinlerini ve NSs’i
kodlar.
KKHA
Kırım Kongo Hemorajik Ateş Virusunun S
Segment Dizinlerinin Filogenetik Analizi
Rusya’da KKHA virus
genotiplerinin filogenetik
analizi
KKHA
Rusya ve Orta Asya KKHAKKHA
Viruslarının Filogenetik Analizi
KKHA
KKHA Virusunun Özellikleri
 Nisbeten dayanıksızdır,konakçı dışında
yaşayamaz.
 Ultraviyole ile hızla ölür.
 56°C’de 30 dak.da inaktive olur?
 Kanda 40°C’.de 10 gün yaşayabilir.
 %1 hipoklorit ve %2 glutaraldehite duyarlıdır.
 Hücre kültürlerinde üretilebilir.
 Ribavirine duyarlıdır.
 Mevcut sistemlerde yüksek konsantrasyonda
üretilememesi nedeniyle biyoterörizm ajanları
arasında ilk sıralarda yer almamaktadır.
KKHA
Virusun İnsanlara Geçişi
 İxodid kenelerin ısırması, ezilmesi,
 Viremik çiftlik hayvanlarının kan veya
dokularıyla temas,
 Akut infekte hastayla temas ile
olmaktadır.
KKHA
Viral Hemorajik
Ateş/Patogenez-1
 Hemorajik ateş virusları kan akımına çeşitli
yollarla girerler (sivrisinek veya kene ısırması, inhalasyon,
müköz membran teması, parenteral temas).
 Hantaviruslar haricinde viremi döneminde
hastalığa neden olurlar.
 Hemorajik ateşlerde infeksiyöz doz oldukça
düşüktür(1-10 virus).
 Viruslar hızla konakçı hücresini işgalr ve
tahrip ederler.
KKHA
Viral Hemorajik
Ateş/Patogenez-2
 İnfeksiyonlar farklı klinik seyir gösterirler.
 Ortak kardinal semptomları; ateş, kanama ve
şoktur.
 Genel olarak VHA’lar; yaygın damarsal hasar
ve düzensizliğiyle giden ,şiddetli ve çoğul
organ tutulumu gösteren hastalıklardır.
 VHA’ların vasküler hastalıklar olduğu
düşünülmektedir.
KKHA
Viral Hemorajik
Ateş/Patogenez-3
 Hedef hücreler mononükleer fagositik sistem
hücreleridir, bunların damar dışına çıkışlarıyla
fokal doku nekrozları oluşur.
 Vasküler sistem, özellikle de endotel hastalık
gelişiminde anahtar rol oynamaktadır.
 Endotel hücreleri virusların doğrudan ya da
dolaylı hedefleridir.
KKHA
Viral Hemorajik
Ateş/Patogenez-4
 Virus vasküler sistemi nasıl etkileyebilir?
 Doğrudan endotel hücrelerinde çoğalma ve
endotel hücrelerinde değişim,
 Dolaylı olarak mononükleer vb hücrelerden salınan
sitokin, kemokin ve diğer mediyatörlerin etkisiyle
endotel aktivasyonu ve bariyer fonksiyonun
bozulması (LPS ile indüklenen şok benzeri),
 Mononükleer hücrelerin virus replikasyonundan
bağımsız olarak aktive olması (virus membran
glikoproteinleri ya da çözünür GP’lerin hedef hücre
reseptörlerine bağlanması?)

SchnittlerHJ, Feldmann H. Thromb Haemost 2003;89:967-72
Viral Hemorajik
Ateş/Patogenez-5
KKHA
 Hemorajik bulgular, endoteliyal fonksiyon
bozukluğuyla birlikte trombositopeni veya ağır
trombosit disfonksiyonu sonucudur.
 Kanama bulguları ; hastalığın şiddeti ve
yaygın doku tulumuyla ilgilidir
 Trombositopeni sık görülmesine rağmen DIC,
trombosit ve endoteliyal fonksiyon bozukluğu
hakkındaki bilgiler yeterli değildir.
 Ebola, Marburg, Rift Vadisi Ateşi ve KKHA virusları
yaygın damar içi pıhtılaşmaya yol açar, diğerlerinde
gösterilmemiştir.
 Koagülasyon bozukluğu, endotel hasarından çok
infekte mononükleer fagositik hücrelerden doku
faktör ve sitokin salınımıyla ilgili olabilir.
Viral Hemorajik
Ateş/Patogenez-6
KKHA
 Vasküler geçirgenlikte artış periorbital ödem
veya hemokonsantrasyonla sonuçlanabilir.
 Organlarda hemoraji, seröz boşluklarda
efüzyon ve yaygın nekroz gelişebilir.
 Karaciğer ve lenfoid sistem daima etkilenir.
 Miyokart kontraktilitesi azalır ve doğrudan
viral invazyona bağlı değildir.
 Hastalarda kardiyak output düşüktür, sıvı
tedavisine yanıt zayıftır.
 Klinik bulgular sepsisten farklıdır.
 İntersitisyel pnömoni ve hemoraji olabilir.
 İnflamatuvar yanıt yok veya zayıftır.
Viral Hemorajik
Ateş/Patogenez-7
KKHA
 RNA virusları vücuda girince hücre membranı
boyunca kaçar
 Hücre normal görünür ve immün sistem alarm
vermez.
 Virus konakçı hücresi DNa’sını kullanarak
kendini kopyalar.
 İlk 5-7 günde spesifik IGM yükselmeye başlar
ama hızla 10 gün içinde azalır, IgG yerini alır.
 İnterferonlar ilk savunma mekanizmasıdır.
 Antikor oluşumu bazılarında hastalığın seyrini
değiştirmez
 Viral patogenezde antikor ve komplemanının
KKHA/Patogenez-1
KKHA
 Nairoviruslar içinde en patojen olan KKHA
virusudur.
 İnsanlarda infeksiyon sonrası hastalık
yaygındır ve ağır tablolara neden olabilir.
 Virus glikoproteini kene ,vertebralı konakçı
seçiminde,virusun hücre tropizminde ve
insanlardaki yüksek patojeniteden sorumlu
durmaktadır.
 Viral glikoproteinlerin önemli bir bölümü ,
hücre içi proteazlarla , küçük bir bölümü de
salınan proteazlarla yıkılır. Viral glikoprotein ve
hücresel proteazların etkileşiminin, konakçı
seçimi ve patojenitede rol aldığı
düşünülmektedir.
KKHA
KKHA/Patogenez-2
 Virusun primer replikasyon yeri
bilinmemektedir.
 İnsanlarda hastalığın erken safhalarında
viremi yüksektir.
 Viremiye ateş eşlik eder.
 Virus temel olarak mononukleer fagositleri,
endoteli, karaciğeri etkiler, ağır hemorajik ateş
tablosuna neden olur
KKHA
KKHA/Patogenez-3
 Masif kutaneoz ekimoz, koagülasyon
sistemi ve endotel bütünlüğünde
bozulmayı göstermektedir.
KKHA
KKHA/Patogenez-4
Histopatolojik incelemelerde :
 Karaciğerde hemoraji nekroz, hepatoselüler
nekroz, eosinofilik nekroz ,Kupffer hücre
hiperplazisi,mononükleer hücre infiltrasyonu,
 Dalakta lenfosit tüketimi,
 Akciğerde hemoraji, ödem
 Birçok organda hemoraji ve hücresel nekroz
olduğu gösterilmiştir.
 İnfekte ve hasarlı hücrelerde belirgin
inflamatuvar yanıt olmaması virusun sitopatik
etkisinin olabileceğini düşündürmektedir.
 Burt et al. Arch Pathol Lab Med 1997;121:839-46
KKHA
KKHA/Patogenez-5
 Ölümler genelde hastalığın 5.-14.gününde
oluyor.
 Klinik patolojik değişimler hastalığın erken
döneminde ortaya çıkar ve hastalığın fatal
seyri ile ilgili belirleyicidir.
 Nötralizan antikorların oluşmasıyla
çoğunlukla iyileşme görülür ve viremi
geriler.